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Aus der Dermatologischen Klinik des St. Josef-Hospitals Bochum – Universitätsklinik –
der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. P. Altmeyer
___________________________________________________
Histomorphologische Klassifikation der Rezidivvarikosis
im Bereich der saphenofemoralen Junktion
Inaugural-Dissertation zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer
Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von Katharina Breuckmann geb. Netz
aus Siegen 2005
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: Priv.-Doz. Dr. med. M. Stücker
Koreferent: Prof. Dr. med. A. Mumme
Tag der Mündlichen Prüfung: 16.06.2005
Meinem Verlobten Dr. Frank Breuckmann und meiner Familie
in Liebe und Dankbarkeit gewidmet
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1 1.1 Rezidivvarikosis an der saphenofemoralen Junktion 1
1.2 Anatomie der Vena saphena magna und der saphenofemoralen Junktion 2
1.3 Das histologische Bild der Vena saphena magna 3
1.4 Histomorphologische Veränderungen der Vena saphena magna bei
primärer Varikosis 4
1.5 Technischer Fehler als Ursache einer Rezidivvarikosis an der
saphenofemoralen Junktion 4
1.6 Neovaskularisation als Ursache einer Rezidivvarikosis an der
saphenofemoralen Junktion 5
1.6.1 Pathogenese einer Rezidivvarikosis durch Neovaskularisation 6
1.6.2 Basisforschungen zur Neoangiogenese am Tiermodell 7
1.6.3 Morphologie der Rezidivvarikosis verursacht durch eine
Neovaskularisation 8
1.6.3.1 Duplexsonographisches Bild 8
1.6.3.2 Makroskopisches Bild der durch Neovaskularisation bedingten Rezidive 8
1.6.3.3 Histologisches Bild der durch Neovaskularisation bedingten Rezidive 9
1.6.3.4 Bisherige Maßnahmen zur Prävention einer Neovaskularisation 9
1.7 Zielsetzung der Arbeit 10
2 Material und Methoden 12 2.1 Patienten 12
2.1.1 Einschlusskriterien 12
2.1.2 Patientenkollektiv 12
2.2 Operation 13
2.3 Histologische Präparation 13
2.3.1 Hämatoxylin-Eosin-Färbung (HE) 14
2.3.2 Elastica-van-Gieson-Färbung (EvG) 14
2.3.3 S100-Färbung 15
2.4 Auswertung 16
2.4.1 Allgemeiner Aufbau der Venenwand 16
2.4.2 Aufbau der Intima 16
2.4.3 Morphologie der Muskelschicht 17
2.4.4 Morphologie der Adventitia 17
2.4.5 Kapillaren 18
2.4.6 S100-Immunmarkierung 18
2.4.7 Flächenmessungen mittels Bildanalyse 18
2.4.8 Messung der Wanddicke 19
2.4.9 Messung der Muskelschicht insgesamt 19
2.4.10 Messungen der inneren Längsmuskelschicht und äußeren
Ringmuskelschicht 20
2.4.11 Statistik 20
3 Ergebnisse 22 3.1 Ein-Gefäß-Rezidive versus Mehr-Gefäß-Rezidive 22
3.2 Ein-Gefäß-Rezidive 23
3.2.1 Ein-Gefäß-Rezidive mit dreischichtigem Wandaufbau 23
3.2.2 Ein-Gefäß-Rezidiv ohne dreischichtigen Wandaufbau 25
3.3 Mehr-Gefäß-Rezidive 26
3.3.1 Mehr-Gefäß-Rezidive in Narbengewebe 26
3.3.2 Mehr-Gefäß-Rezidive in Fettgewebe 27
3.3.3 Mehr-Gefäß-Rezidiv in einem Lymphknoten 28
3.3.4 Mehr-Gefäß-Rezidive mit Gefäßen mit dreischichtigem Wandaufbau
neben solchen mit unstrukturierter Gefäßwand 28
3.4 Vergleich der verschiedenen Gruppen untereinander 29
4 Diskussion 44 4.1 Fragestellung 44
4.2 Histologische Merkmale zur Differenzierung der Rezidive 44
4.2.1 Nachweis von Venenklappen als Hinweis für ein präexistentes Gefäß 45
4.2.2 Komplexer Wandaufbau als Hinweis für ein vorbestehendes Gefäß 45
4.2.3 Umgebendes Narbengewebe als Hinweis auf eine Voroperation 45
4.2.4 Multiple Gefäße als Hinweis für Neovaskularisation 46
4.3 Pathogenese der Ein-Gefäß-Rezidive 46
4.3.1 Ein-Gefäß-Rezidive mit dreischichtigem Wandaufbau 46
4.3.2 Ein-Gefäß-Rezidiv mit atypischer Wandstruktur 47
4.4 Pathogenese der Mehr-Gefäß-Rezidive 48
4.4.1 Mehr-Gefäß-Rezidive in Narbengewebe 48
4.4.2 Mehr-Gefäß-Rezidive in Fettgewebe 49
4.4.3 Mehr-Gefäß-Rezidiv in einem Lymphknoten 50
4.4.4 Mehr-Gefäß-Rezidive mit Gefäßen mit dreischichtigem Wandaufbau neben
solchen mit unstrukturierter Gefäßwand 51
4.5 Bewertung der Ergebnisse 52
4.6 Mögliche Kritikpunkte 54
4.7 Schlussfolgerung 55
5 Zusammenfassung 57
Literaturverzeichnis 59 Danksagung 70 Lebenslauf 71
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Doppler-diagnostizierter Rezidivreflux nach Ligatur der saphenofemoralen
Junktion und Stripping der Vena saphena magna in spezialisierten
gefäßchirurgischen Zentren (modifiziert nach Fischer et al., 2002) 1
Abbildung 2: Graphische Darstellung unterschiedlicher morphologischer
Ausprägungsformen bei Ein-Gefäß-Rezidiven 22
Abbildung 3: Übersicht über die Verteilung der Mehr-Gefäß-Rezidive in Narben-,
Fett- beziehungsweise Lymphgewebe einschließlich eventuell
vorhandener Subgruppen 23
Abbildung 4: Ein-Gefäß-Rezidiv mit klassischem dreischichtigen Aufbau der
Venenwand und Venenklappen (EvG-Färbung,
Originalvergrößerung x 20) 33
Abbildung 5: S100-positive Nervenfasern in der Muskularis eines
Ein-Gefäß-Rezidives mit dreischichtiger Wand (S100-Färbung,
Originalvergrößerung x 100) 33
Abbildung 6: Ein-Gefäß-Rezidiv in Narbengewebe mit atypischer Wandstruktur
(EvG-Färbung, Originalvergrößerung x 20) 34
Abbildung 7: Mehr-Gefäß-Rezidiv in Narbengewebe mit irregulärer
Gefäßanordnung und Wandstruktur. (EvG-Färbung,
Originalvergrößerung x 25) 34
Abbildung 8: Mehr-Gefäß-Rezidiv in Fettgewebe (EvG-Färbung,
Originalvergrößerung x 20) 35
Abbildung 9: Mehr-Gefäß-Rezidiv in einem Lymphknoten (EvG-Färbung,
Originalvergrößerung x 20) 35
Abbildung 10: Prozentuales Verteilungsmuster der einzelnen
Rezidiv-Subtypen 56
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Übersicht der morphologischen Auswertungskriterien 21
Tabelle 2: Histomorphologische Analyse von spezifischen Eigenschaften
der Rezidive an der saphenofemoralen Junktion 36
Tabelle 3: Existenz von S100-positiven Nervenfasern in den einzelnen
Schichten der Rezidivgefäße 40
Tabelle 4: Messergebnisse der einzelnen Schichten der Gefäßwand 41
Tabelle 5: Histologische Merkmale und Interpretation der Ursache
für die Rezidivvarikosis 52
Tabelle 6: Histologische Klassifikation der Rezidivvarikosis.
Präexistente und neugebildete Gefäße treten sowohl in der Gruppe
der Ein-Gefäß-Rezidive als auch in der Gruppe der
Mehr-Gefäß-Rezidive auf 53
1 Einleitung
1.1 Rezidivvarikosis an der saphenofemoralen Junktion
Die Rezidivvarikosis an der saphenofemoralen Junktion nach Krossektomie und Stripping
der Vena saphena magna stellt ein großes Problem in der Phlebologie sowie in der
Gefäßchirurgie dar. Dennoch ist der genaue Mechanismus der Rezidiventstehung bis heute
nicht erforscht. Dies könnte ein Grund dafür sein, dass bis zu 60% der aufgrund einer
primären Varikosis operierten Patienten ein Leistenrezidiv erleiden (Fischer et al., 2001,
Fischer et al., 2002, Dwerryhouse et al., 1999, De Maesseneer et al., 1995, Royle, 1986,
Perrin et al., 2000, Elbaz, 1989; Sheppard, 1979, Glass, 1987 b, Lofgren, 1972, Neglén et
al.,1993).
0
10
20
30
40
50
60
% der Leisten mit
Rezidivreflux
3-11Monate
(95)
1Jahr(167)
2-3 Jahre(200)
5-6 Jahre(309)
34 Jahre(125)
Durchschnittlicher Beobachtungszeitraum nach der Primäroperation (Anzahl der Leisten)
Abbildung 1: Doppler-diagnostizierter Rezidivreflux nach Ligatur der saphenofemoralen
Junktion und Stripping der Vena saphena magna in spezialisierten
gefäßchirurgischen Zentren (modifiziert nach Fischer et al., 2002)
1
Als Rezidivvarikosis an der saphenofemoralen Junktion bezeichnet man einen erneuten
Reflux aus dem Gebiet der ehemaligen Mündung der Vena saphena magna in die Vena
femoralis nach durchgeführter Krossektomie bei einer vorhergehenden Venenoperation.
Bei einer Vielzahl von Rezidiven konnte mit Hilfe der Duplexsonographie sowie durch
intraoperative makroskopische Aspekte ein technischer Fehler bei der Erstoperation in
Form eines zu lang belassenen Stumpfes der Vena saphena magna oder übersehener
Seitenäste als Ursache für die Rezidivvarikosis identifiziert werden (Royle, 1986, Lofgren,
1971, Nabatoff, 1976).
Andererseits konnte auch nach einer technisch korrekt durchgeführten Krossektomie eine
Rezidivvarikosis im Bereich der Leiste nachgewiesen werden (Frings et al., 1999, Jones et
al., 1996). Als Ursache für einen Rezidivreflux trotz einwandfreier Erstoperation wurde
eine Neovaskularisation postuliert (Perrin et al., 2000, Frings et al., 1999, Jones et al.,
1996, Stonebridge et al., 1995, Nyamekye et al., 1998, Glass, 1989, Glass, 1995, van Rij et
al., 2004).
Neovaskularisation ist definiert als eine Formation neuer Blutgefäße (=Angiogenese),
welche in abnormalem Gewebe oder an einer abnormalen Lokalisation auftritt. Im
speziellen Kontext der Rezidivvarikosis nach Krossektomie beschreibt der Begriff
Neovaskularisation das Phänomen einer Formation von neugebildeten venösen Gefäßen,
die den Stumpf der Vena saphena magna an der Mündung in die Vena femoralis mit
verbliebenen Anteilen der Vena saphena magna oder deren Seitenästen verbindet (De
Maeseneer, 2004).
1.2 Anatomie der Vena saphena magna und der saphenofemoralen
Junktion
Die Vena saphena magna ist die längste Vene des Körpers. Sie geht aus dem medialen
Anteil des oberflächlichen Fußrückenbogens (Arcus venosus pedis) hervor. Vor dem
Malleolus tibialis und hinter dem Condylus femoralis zieht sie an der Innenseite des Beines
nach kranial und mündet in der Fossa ovalis etwa 2 cm unterhalb des Leistenbandes in die
Vena femoralis communis. Vor ihrer Einmündung in die Vena femoralis communis bildet
die Vena saphena magna einen kurzen Bogen, um die Faszia cribrosa zu durchkreuzen.
Dieser Abschnitt wird in der phlebologischen Nomenklatur als Krosse bezeichnet. Hier
münden die Vena epigastrica superficialis, die Vena pudenda externa und die Vena
2
circumflexa ilium superficialis und bilden den sogenannten Venenstern, den Confluens
venosus subinguinalis. Bei der Operation einer Stammvarikose müssen diese Gefäße genau
präpariert und distal ihres nächsten Abganges ligiert werden (Krossektomie). Im
Oberschenkelbereich münden die Seitenäste Vena saphena accessoria lateralis, Vena
saphena accessoria medialis, Vena circumflexa femoris medialis superficialis und Vena
circumflexa femoris lateralis superficialis in die Vena saphena magna (Hach, 2002, Rieger,
1998). Die Vena saphena magna und ihre Seitenäste bilden einen oberflächlichen venösen
Komplex, der durch zahlreiche anatomische Variationen, wie zum Beispiel Doppelungen
und Mündungsanomalien, gekennzeichnet ist, so dass die oben beschriebene „normale
Anatomie“ nur in etwas mehr als einem Drittel der Leisten zu finden ist (Glasser, 1943,
Daseler et al., 1946, Shah et al., 1986).
1.3 Das histologische Bild der Vena saphena magna
Die Wand der Vena saphena magna an der Krosse lässt sich in drei Schichten
differenzieren: Intima, Media und Adventitia. Die Intima besteht normalerweise nur aus
einer Endothellage und wenigen zarten kollagenen Fibrillen. In seltenen Fällen lassen sich
auch Muskelfasern in der Intima detektieren. Von der nachfolgenden Schicht, der Media,
wird die Intima durch eine Membrana elastica interna separiert. Die an die Membrana
elastica interna angrenzende Media lässt sich in eine innere Längsmuskelschicht mit nur in
Längsspiralen verlaufenden Muskelfasern, kollagenen Fasern und elastischen Fasern in
unterschiedlicher Ausprägung und eine äußere Ringmuskelschicht, gekennzeichnet durch
ringspiralig angeordnete Muskelfasern, elastische Züge und Netze in wechselnder
Ausprägung, differenzieren. Die äußere Schicht, die Adventitia, setzt sich aus elastischen
und kollagenen Fasern zusammen. Teilweise lassen sich auch längsverlaufende
Muskelbündel beobachten (Neumann, 1937, Poche, 1993 a, Thurner und May, 1967).
3
1.4 Histomorphologische Veränderungen der Vena saphena magna bei primärer Varikosis
Bei einer Varikosis der Vena saphena magna zeigen sich in der Architektur der
Venenwand teils deutliche histomorphologische Alterationen. Man findet ein
Nebeneinander von Atrophie und Hypertrophie/Hyperplasie der glatten Muskulatur und
einen dadurch bedingten Wechsel zwischen Verschmälerung und Verbreiterung der
Venenwand sowie partielle Ektasien bis hin zur venösen Aneurysmabildung (Benda,
1924). Es lassen sich sowohl Veränderungen bezüglich des Vorkommens von kollagenen
und elastischen Fasern als auch von Muskelfasern innerhalb der einzelnen Schichten sowie
ultrastrukturelle Alterationen der Kollagenstruktur nachweisen. Ebenso werden
Schwankungen in der Dicke der einzelnen Schichten bis hin zu Verlusten einzelner
Schichten registriert. Die Venenklappen insuffizienter Venen sind sklerosiert und
kontrahiert oder vollständig destruiert. Die glatte Muskulatur am Klappenansatz ist oft
durch fibröses Bindegewebe ersetzt. Der klassische dreischichtige Aufbau aus Intima,
Media und Adventitia ist teilweise zerstört und die Intima häufig verdickt (Langes und
Hort, 1992, May und Thurner, 1967, Neumann, 1937, Poche, 1993 a, Staubesand, 1981,
Stücker et al., 2000).
1.5 Technischer Fehler als Ursache einer Rezidivvarikosis an der saphenofemoralen Junktion
Einige Autoren sehen den technischen Fehler bei der Primäroperation der Varikosis als
Hauptursache für eine Rezidivvarikosis im Bereich der saphenofemoralen Junktion an.
Hier tritt eine erneute transfasziale Insuffizienz nach ungenügender Durchbrechung der
saphenofemoralen Verbindungen mit Reflux in das epifasziale Venensystem auf, welche
von dem ehemaligen Mündungsbereich der Stammvenen ausgeht. Häufigster Grund ist
eine technisch und anatomisch inadäquat durchgeführte Krossektomie bei der
Erstoperation. Verantwortlich für einen solchen technischen Fehler ist eine sogenannte
hohe Ligatur der Vena saphena magna beziehungsweise das Verfahren nach Moskowicz,
ein zu lang belassener Stumpf der Vena saphena magna oder übersehene Seitenäste im
Bereich der saphenofemoralen Junktion, wie zum Beispiel von der Vena femoralis medial
abgehende Seitenäste (zum Beispiel Vena pudenda externa/profunda) (Pourhassan et al.,
4
2001, Nabatoff, 1969, Lofgren, 1972, Nabatoff, 1976, Royle, 1986, Pouliadis und Brunner,
1978, Tschirkov und Hirsch, 1972). Die Operation der primären Varikose kann sich aus bis
zu vier Komponenten zusammensetzen: der Krossektomie, der Stammvenenresektion
(Stripping), der Exhairese von Seitenästen und der Ligatur oder Dissektion der Venae
perforantes. Die Krossektomie bezeichnet die Unterbrechung der saphenofemoralen
Verbindung. Sie beinhaltet die Entfernung des Mündungssegmentes unter Dissektion aller
Seitenäste sowie die bündige Ligatur der Vena saphena magna an der Einmündung in das
tiefe Venensystem nach ihrer eindeutigen Identifikation (Stritecky-Kähler, 1994, Haeger,
1962, Kluess et al., 2004). Zusätzlich wird eine Unterbindung von separat in Krossennähe
in die Vena femoralis mündenden Venenästen empfohlen. (Gillies und Ruckley, 1996,
Hobbs, 1983, Hobbs, 1986). Durch eine korrekt durchgeführte Krossektomie könnten
durch technischen Fehler bedingte Rezidive weitgehend vermieden werden. (Gasser et al.,
1998, Waldermann und Hartmann, 1989, Bradbury et al., 1994, Fischer et al., 1995).
1.6 Neovaskularisation als Ursache einer Rezidivvarikosis an der
saphenofemoralen Junktion
Auch nach korrekt durchgeführter Krossektomie treten Varizenrezidive im Bereich der
saphenofemoralen Junktion auf, die demzufolge nicht in einem technischen Fehler in der
Primäroperation begründet sein können. (Frings et al.,1999, Netzer und Schropp, 1989).
Einige Autoren sind sogar der Ansicht, dass ein Magnakrossenrezidiv selbst bei technisch
einwandfreier Durchführung der Erstoperation unvermeidbar ist (Darke, 1992, Gorny et
al., 1994, Jones et al., 1996, Kluess et al., 1993, Kluess et al., 1997).
Bereits 1861 beschrieb Langenbeck, dass sich ein neues Gefäß nach Ligatur und
Extirpation eines Venenstücks im Bereich der Vena saphena magna bilden und die
verbliebenen Gefäßenden wieder verbinden kann (Langenbeck, 1861). Eine derartige
Beobachtung wurde kurz darauf von Perthes bestätigt (Perthes, 1895) Auch Homans, der
Erstbeschreiber der Krossektomie, erfasste bereits einen neuerlichen Reflux nach dieser
Operation, den er entweder auf eine Wiederanbindung des Gefäßes durch einen
Kollateralkreislauf oder auf die Entstehung neuer Gefäße im Narbengewebe zwischen den
Gefäßenden des unterbundenen Gefäßes zurückführte (Homans, 1916). Dennoch wurde
dem Mechanismus der Neoangiogenese noch wenig Beachtung beigemessen. Erst später
rückte die Neovaskularisation wieder in das Interesse wissenschaftlicher Forschungen.
5
1.6.1 Pathogenese einer Rezidivvarikosis durch Neovaskularisation
Sheppard postulierte, dass der hohe femorale hydrostatische Druck zu einer
aneurysmatischen Dilatation der Vena femoralis an der Stelle der ehemaligen
saphenofemoralen Junktion in die ungeschützte Fossa ovalis führt (Sheppard, 1979). Das
Blut in dieser aneurysmatischen Aussackung gerinnt und wird zu Granulationsgewebe
organisiert, welches schließlich durch Phagozytose der ligierten nekrotischen Vene mit
dementsprechendem Gewebe in der Wunde kommuniziert. Unter dem Einfluss des hohen
Femoralvenendruckes entwickeln sich die Kapillaren und Venulen des
Granulationsgewebes zu dilatierten gewundenen Gefäßen in Narbengewebe, welche
wieder Anschluss an die Vena femoralis, die Vena saphena magna oder einen ihrer
Seitenäste finden können (Sheppard, 1979, Starnes et al., 1984). Andere Wissenschaftler
schreiben dem venösen Endothel eine Bedeutung bei der Entwicklung einer
Neovaskularisation zu. Laut Betz stellt das Endothel ein pluripotentes Zellsystem dar, in
welchem sich viele verschiedene Stoffwechselfunktionen abspielen, die für Angiogenese,
Thrombogenese und Atherogenese eine wichtige Rolle spielen (Betz, 1990). Anderen
Studien zufolge exprimieren Endothelzellen Adhäsionsfaktoren, die die Zell-zu-Zell- und
Zell-zu-Matrix-Interaktionen steuern (Braquet et al., 1994). Hierbei wird insbesondere der
Endothelhypoxie eine wichtige Schlüsselfunktion zugeschrieben. (Michiels et al., 1997,
Baumgartner und Isner, 1998, Okuda et al., 1998). Durch die Hypoxie wird die
Endothelzelle aktiviert, welche dann konsekutiv Entzündungsmediatoren sezerniert. Diese
Entzündungsmediatoren stimulieren unter anderem Wachstumsfaktoren für die Bildung
glatter Muskelzellen (vascular endothelial growth factor=VEGF) sowie die
Gefäßpermeabilität erhöhende (vascular permeability factor=VPF) und zur
Neovaskularisation führende Faktoren (Okuda et al., 1998). Diesen Mechanismus macht
Fischer für die sogenannte Stumpf-assoziierte Neoangiogenese („stump-related
neovascularity“) kraft einer Hypoxie-induzierten Aktivierung der Endothelzellen distal der
Stumpfligatur verantwortlich. Ebenso könnte eine durch die Ligatur, zum Beispiel durch
absorbierbare Materialien, oder durch die infolge der Dissektion in der unmittelbaren
Gefäßumgebung ausgelöste inflammatorische Reaktion, eine Stumpf-assoziierte
Neovaskularisation begünstigt werden. Laut Fischer et al. besteht neben der Stumpf-
assoziierten Neoangiogenese auch die Möglichkeit einer sogenannten Umgebungs-
assoziierten Neovaskularisation („field-related neovascularity“) (Fischer et al., 2002). In
einer Studie von Glass wurde zum Beispiel bereits zwei Wochen nach Ligatur und
6
Stripping der Vena saphena magna in dem Blutgerinnsel zwischen den durchtrennten
Gefäßenden eine Organisation mit Einsprossung neuer Gefäße aus dem umgebenden
Gewebe beobachtet, welche sich zu einer Vielzahl von wieder eine Gefäßkontinuität
herstellenden Venulen weiterentwickelten, die sich nach 64 Wochen ausreichend
vergrößert hatten, um die Flusskontinuität wiederherzustellen (Glass, 1987 b). Die Ursache
für eine derartige Neovaskularisation sieht eine andere Forschergruppe in angiogenetischen
Stimuli im Rahmen des Wundheilungsprozesses (Dwerryhouse et al., 1999, Jones et al.,
1996, Nyamekye et al., 1998). Eine andere Theorie macht eine lokalisierte venöse
Hypertension oder einen frustranen venösen Abfluss als Sekundäreffekt auf eine
Interferenz des normalen venösen Abflusses der oberflächlichen Gewebe des unteren
Abdominalbereiches und des Schambereiches durch die ligierten Seitenäste für eine
Neovaskularisation verantwortlich (Chandler, et al., 2000 a, Chandler et al., 2000 b).
Laut einer weiteren Theorie stellt die chronisch venöse Insuffizienz einen
Prädispositionsfaktor für eine Neovaskularisation dar. Bei der chronisch venösen
Insuffizienz lässt sich in Stanzbiobsien der Haut bei betroffenen Patienten ein erhöhter
Spiegel des neoangiogenesefördernden Wachstumsfaktors TGF-beta 1 nachweisen (Pappas
et al., 1999). Als weitere Alteration lässt sich eine zunehmende Dichte der
Endothelzellkerne und eine abnehmende Länge der Fragmente im elastischen Gewebe
beobachten (Jones et al., 1996, Jones et al., 1999). Es wird postuliert, dass durch diese
histologischen Veränderungen die Neigung zu einer Neoangiogenese zunimmt (Fischer et
al., 2003).
1.6.2 Basisforschungen zur Neoangiogenese am Tiermodell
Das Phänomen der Neovaskularisation wurde zuerst im Kaninchenohr-Kammermodell
beobachtet. Die Kontinuität der durchtrennten Venen und Arterien wurde im Kaninchenohr
durch neue feine Gefäßverbindungen wiederhergestellt (Sandison, 1928, Clark et al., 1931,
Lambert et al., 1963). Eine Rekanalisation der Vena cava nach deren Ligatur konnte auch
beim Hund registriert werden (Miles und Young, 1953, Moretz et al., 1954). Glass bewies
1987 mit einer experimentellen Forschungsarbeit an Ratten sowohl phlebographisch als
auch makroskopisch und histologisch eine Wiederherstellung der Gefäßkontinuität nach
Ligatur und/oder Transektion der Vena femoralis oder Vena iliaca durch ein Gefäß oder
einen Komplex von Gefäßen (Glass, 1987 a).
7
1.6.3 Morphologie der Rezidivvarikosis verursacht durch eine Neovaskularisation
1.6.3.1 Duplexsonographisches Bild
Die solitäre klinische Untersuchung dient der ersten Verdachtsdiagnose eines
Rezidivrefluxes. Sie kann jedoch nicht dazu beitragen, den Ursprung des Refluxes
auszumachen. Früher gelang dies mit der radiographischen Direktinjektionsvarikographie,
welche jedoch nicht mehr dem aktuellen diagnostischen Standard entspricht (Stonebridge
et al., 1995, Darke, 1992, Bergan, 1996, Corbett et al., 1984).
Heutzutage stellt die farbkodierte Duplexsonographie das adäquate venöse
Bildgebungsverfahren im Bereich der Extremitäten und bei der Diagnostik eines
Rezidivrefluxes im Bereich der saphenofemoralen Junktion dar (Bergan, 1996, Fischer et
al., 2001, Labropoulos et al., 1996, Khaira et al., 1996). Mit Hilfe der Duplexsonographie
lässt sich sogar ein asymptomatischer, noch nicht klinisch relevanter Rezidivreflux
nachweisen (Fischer et al., 2002). Die frühere saphenofemorale Junktion lässt sich durch
eine winzige Ausbuchtung oder Unregelmäßigkeit an der anteromedialen Wand der Vena
femoralis communis aufzeigen. Laut Fischer et al. lässt sich der Rezidivreflux an der
saphenofemoralen Junktion duplexsonographisch folgendermaßen klassifizieren: a) Strang-
oder knäuelförmiges echtes Mehr-Gefäß-Rezidiv aus der Stelle der alten Ligatur b)
Einläufiges echtes Rezidiv aus der Stelle der alten Ligatur c) Pseudorezidiv in 1-2 cm
Entfernung zur ehemaligen Krosse (Fischer et al., 2000). Echte einläufige saphenofemorale
Rezidive mit einem duplexsonographischen Durchmesser von mehr als 3 mm stellen den
am häufigsten mit diesem Medium diagnostizierten morphologischen Befund eines
klinisch relevanten Rezidives dar (Jones et al., 1996).
1.6.3.2 Makroskopisches Bild der durch Neovaskularisation bedingten Rezidive
Die Nachoperation bei Neovaskulaten gestaltet sich meist schwieriger als bei
Rezidivoperationen eines zurückgelassenen Stumpfes der Vena saphena magna
beziehungsweise eines belassenen Krossen-/Vena femoralis-Astes. Die Rezidive
entspringen von der Vorderwand der Vena femoralis im Bereich der ehemaligen
saphenofemoralen Junktion (Frings et al., 1999). Bei der makroskopischen Exploration von
8
Rezidivresektaten, die einer Neoangiogenese zugeschrieben wurden, fand man in
vorhergehenden Studien ein neugebildetes Gefäß oder einen Komplex von Gefäßen mit
einem ungewöhnlichen äußeren Erscheinungsbild und gewundenem Verlauf, eingebettet in
Narbengewebe und mit dem umgebenden Gewebe verwachsen (Glass, 1989, Glass, 1995,
Mumme et al., 2003).
1.6.3.3 Histologisches Bild der durch Neovaskularisation bedingten Rezidive
Das histomorphologische Bild der Rezidivvarikosis an der saphenofemoralen Junktion
wurde bislang noch nicht an größeren Kollektiven untersucht. In bisherigen
Forschungsarbeiten wurden die durch Neovaskularisation ausgelösten Rezidive als
gewundene dünnwandige und schlechter als normale venöse Gefäße strukturierte Gefäße
beschrieben. Man fand multiple dilatierte Gefäße, die nur eine sehr schmale Gefäßwand
oder sogar nur eine Endothelschicht aufwiesen (Nyamekye et al., 1998, Glass, 1989, Glass,
1995, Frings et al., 1999).
Besonders wurde eine Asymmetrie der Venenwand und das Fehlen von S100-positiven
Nervenfasern hervorgehoben (Nyamekye et al., 1998). Häufig wurde das Rezidiv inmitten
oder in enger Nachbarschaft zu einem Lymphknoten beobachtet. (Glass, 1989, Glass,
1995, Frings et al., 1999)
1.6.3.4 Bisherige Maßnahmen zur Prävention einer Neovaskularisation
Eine Angiogenese findet bei allen Wundheilungsprozessen statt (Pepper, 1996). Ob diese
anfänglich entstehenden Gefäße sich weiter entwickeln und einen Reflux verursachen, ist
deshalb von der Anwesenheit größerer Venen in erreichbarer Nähe der sich neu bildenden
Gefäße abhängig. Deshalb könnte eine sorgfältige Entfernung aller Venenäste an der
saphenofemoralen Junktion bei der Primäroperation das Risiko eines saphenofemoralen
Rezidives reduzieren, indem dadurch die Möglichkeit der Kommunikation von
neugebildeten Gefäßen mit benachbarten Venen reduziert wird (Nyamekye et al., 1998).
Dementsprechend könnte das additive Stripping der Vena saphena magna die Rezidivrate
senken. So traten in einer randomisierten prospektiven Studie neugebildete Ein-Gefäß-
Rezidive an der saphenofemoralen Junktion mit einem Durchmesser größer als 3 mm bei
9
Patienten ohne Stripping der Vena saphena magna dreimal häufiger auf, als bei Patienten,
bei denen zusätzlich zur Krossektomie noch ein Stripping erfolgte (Jones et al., 1996).
Dennoch treten auch bei Patienten, bei denen die Vena saphena magna gestrippt wurde,
Leistenrezidive durch neugebildete Gefäße auf (Jones et al., 1996, Dwerryhouse et al.,
1999). Daher wurden in einer Vielzahl von Studien zahlreiche Versuche unternommen,
einer Neoangiogenese vorzubeugen. Es wurden zum Beispiel verschiedene nicht-
resorbierbare sowie resorbierbare Ligaturmaterialien sowie Polytetrafluorethylene Patches
oder Silikon-Implantate als Barrieren zur Prävention einer Wiederanbindung an die Vena
femoralis über die Fossa ovalis oder den Ligaturbereich an der saphenofemoralen Junktion
eingesetzt, welche jedoch bisher keinen einheitlichen durchschlagenden Erfolg zeigten
(Bhatti et al., 2000, Earnshaw et al., 1998, Glass, 1998, De Maeseneer et al., 2002, De
Maeseneer et al., 2004, Frings et al., 2004).
1.7 Zielsetzung der Arbeit
Die Rezidivrate nach Krossektomie ist derzeit immer noch viel zu hoch, wie in einer
Vielzahl von Studien belegt wurde (Fischer et al., 2001, Fischer et al., 2002, Dwerryhouse
et al., 1999, De Maesseneer et al., 1995, Royle, 1986, Perrin et al., 2000, Elbaz, 1989,
Sheppard, 1979, Glass, 1987, Lofgren, 1972, Neglén et al., 1993).
Trotz exzellenter Bildgebungsverfahren und gut definierter chirurgischer Verfahren sind
17-25% aller Varikosis-Venenoperationen Rezidivoperationen (Darke, 1992, Rivlin, 1966,
Davies, 1991). Zirka 70% der Rezidive haben ihren Ursprung im Bereich der
saphenofemoralen Junktion, weshalb diese Region für die Rezidiventstehung von
besonderer Bedeutung ist (Fischer et al., 2002). Dennoch gibt es bisher keine klare
histologische Beschreibung oder Klassifikation dieser refluxführenden Gefäße im Bereich
der Krosse. Die vorliegende Arbeit ist die erste systematische Darstellung der
histologischen Merkmale an einem großen Kollektiv reoperierter Leisten bei klinisch
relevanter Rezidivvarikosis nach Ligatur der saphenofemoralen Junktion und Stripping der
Vena saphena magna. Ziel dieser Arbeit ist es, das histomorphologische Korrelat dieser
Rezidive zu eruieren und eine daraus resultierende Einteilung vorzunehmen. Es soll in der
vorliegenden Promotionsarbeit insbesondere eine klar definierte Klassifizierung
neugebildeter versus präexistenter Venen im Bereich der saphenofemoralen Junktion nach
erfolgter Krossektomie und Stripping der Vena saphena magna herausgearbeitet werden,
10
die eine weitere Entscheidungshilfe für zukünftige Studien in Hinblick auf eine
Quantifizierung der verschiedenen Ursachen einer Rezidivvarikosis bieten kann. Eine
Unterscheidung der verschiedenen pathogenetischen Gruppen erfolgt diesbezüglich anhand
spezifischer histologischer beziehungsweise immunhistochemischer Untersuchungen an
Resektaten aus dem Bereich der saphenofemoralen Junktion bei klinisch symptomatischer
Rezidivvarikosis. Zentrale Punkte dieser Untersuchung umfassen qualitative und
quantitative morphologische Aspekte des unterschiedlichen Aufbaus der Venenwand und
eine daraus resultierende ätiopathogenetische Einteilung.
Somit soll diese Dissertation weiterhin einen Beitrag zur Entwicklung von Strategien zur
Abwendung der Entstehung einer Rezidivvarikosis beitragen, indem eine Zuordnung zu
einem der beiden Hauptgenesefaktoren – technischer Fehler beziehungsweise
Neovaskularisation – ermöglicht und weitere empirische Studien initiiert werden können.
11
2 Material und Methoden
2.1 Patienten
Das zugrundeliegende Untersuchungsgut dieser Promotionsarbeit umfasst 91 Resektate
von Patienten mit symptomatischer Rezidivvarikosis, bei denen nach vorausgegangener
Krossektomie und Stripping der Vena saphena magna im Bereich der Absetzungsstelle ein
saphenofemorales Leistenrezidiv diagnostiziert und zur Beseitigung des Refluxes operativ
entfernt wurde.
2.1.1 Einschlusskriterien
Nur Patienten mit einem Rezidiv mit einem duplexsonographisch gemessenen
Durchmesser von insgesamt > 5 mm bestehend aus a) einem großen refluxführenden
Gefäß, b) einem größeren und multiplen kleinen refluxführenden Gefäßen oder c)
multiplen kleinen eng beieinander liegenden refluxführenden Gefäßen lokalisiert an der
saphenofemoralen Junktion wurden in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit
differenzierbarer Rezidivvarikosis mit einem Durchmesser von < 5 mm wurden mittels
duplexsonographisch kontrollierter Sklerotherapie behandelt und daher nicht in das
Patientenkollektiv eingeschlossen. Zur Vermeidung eines systematischen
Erfassungsfehlers und um alle insuffizienten Gefäße an der Krosse einer histologischen
Untersuchung zuführen zu können, wurden resezierte Gewebeblöcke aus dem Bereich der
saphenofemoralen Junktion mit einer Größe von mindestens 1 x 2 cm histologisch
untersucht. Sämtliche auszuwertende Präparate enthielten präoperativ
duplexsonographisch sowie intraoperativ makroskopisch diagnostizierte und verifizierte
Rezidive.
2.1.2 Patientenkollektiv Das Patientenkollektiv bestand aus insgesamt 71 konsekutiven Patienten, mit einem
durchschnittlichen Alter von 56±11 Jahren (Spannweite 31-81 Jahre), wovon 16 Patienten
dem männlichen und 55 dem weiblichen Geschlecht zugehörig waren. Bei 20 Patienten
12
bestand eine Rezidivvarikosis beider Beine, sodass insgesamt 91 Präparate histologisch
untersucht wurden.
Von den insgesamt 91 Präparaten wurden jeweils 42 (46%) Resektate aus der linken und
49 (54%) aus der rechten Leiste entnommen.
Bei 58 der 71 Patienten konnte der zeitliche Abstand zu der vorhergehenden Operation mit
durchschnittlich 12,1±8,1 Jahren angegeben werden, die Anzahl der Voroperationen betrug
im Mittel 1,4±0,7. Bei den übrigen Patienten ließen sich aufgrund der zum Teil sehr langen
Abstände diese Daten nicht mehr sicher nachvollziehbar eruieren, so dass auf deren
Angabe hier verzichtet wurde.
2.2 Operation
Nach dreimaliger Hautdesinfektion und steriler OP-Feldabdeckung erfolgte die Operation
in standardisierter Weise (Gasser et al., 1998). Nach Inzision in Spaltrichtung der Haut
proximal der alten Operationsnarbe in der Leistenfalte wurde die Fascia cribrosa lateral
vom Gefäßbündel inzidiert und die Vorderwand der Arteria femoralis communis
dargestellt. Anschließend wurde die Vorderseite der Vena femoralis communis auf einer
Länge von zirka 2,5 cm freipräpariert und das in diesem Bereich in anteriore Richtung
abgehende Rezidiv identifiziert und nach Absetzen des Venenastes mit einem
Propylenefaden im Niveau der tiefen Vene ligiert. Das Rezidiv wurde so weit wie möglich
in peripherer Richtung verfolgt und hiervon ein mindestens 2 cm langes Segment reseziert.
Eventuelle Seitenäste wurden ebenfalls gezielt unterbunden. Nach mehrschichtigem
Wundverschluss erfolgte die Anlage eines Kompressionsverbandes.
2.3 Histologische Präparation
Direkt im Anschluss an die Entnahme der Gefäße wurden diese in ein Gefäß mit 5%
Formaldehyd für die Dauer von mindestens zwei Stunden bei Raumtemperatur gebracht.
Die Einbettung der fixierten Präparate erfolgte mit Hilfe eines Vakuum-Infiltrations-
Prozessors (Bayer, Leverkusen, Deutschland). Zunächst wurden die Präparate erneut für
vier Stunden bei 40°C in 10% neutral gepuffertem Formalin fixiert. Anschließend wurde
bei 40°C eine aufsteigende Alkoholreihe durchlaufen, in denen die Präparate jeweils eine
13
Stunde verblieben. Nachfolgend wurden die Präparate viermalig für jeweils eine Stunde
bei 60°C in Paraffin eingebettet. Die in Paraffin gebetteten Präparate wurden in 5 µm dicke
Schnitte geschnitten und auf Objektträger gebracht. Die Färbung begann mit der
Entparaffinierung im Brutschrank bei 60°C für mindestens 60 min. Es folgte das
Durchlaufen einer absteigenden Alkoholreihe. Nach einem 5-minütigen Waschvorgang mit
destilliertem Wasser wurden die Schnitte entsprechend ihrer weiteren Färbevorschriften
vorbereitet.
2.3.1 Hämatoxylin-Eosin-Färbung (HE)
Dem Waschvorgang angeschlossen erfolgte die Inkubation in einer Hämatoxylin-Lösung
nach Harris über einen Zeitraum von 16 min. Zum Abstoppen der Reaktion wurden die
Schnitte zunächst 5 min fließend gewässert, nachfolgend dreimalig kurz in 1%igen HCl-
Alkohol getaucht und anschließend nochmals einem Waschvorgang zugeführt. Die
Gegenfärbung erfolgte über 10 min in einer Eosinlösung, gefolgt von einem weiteren
Waschvorgang. Abschließend durchliefen die Gewebsschnitte wiederholt die aufsteigende
Alkoholreihe und wurden schließlich mit Vitro-Clud (Langenbrinck, Emmendingen,
Deutschland) eingedeckt. Hierbei werden alle basophilen Zell- und Gewebsstrukturen blau
angefärbt, alle azidophilen Bestandteile rot. Demnach erscheinen Zellkerne blau und
Kollagenfasern rot.
2.3.2 Elastica-van-Gieson-Färbung (EvG)
Nach dem oben beschriebenen. Waschvorgang wurden die Objektträger zunächst über eine
Zeitspanne von 5 min in Resorcin-Fuchsin inkubiert. Nach kurzem Einwirken von
70%igem Alkohol erfolgte die Differenzierung in 96%igem Alkohol gefolgt von einem
erneuten Waschvorgang in destilliertem Wasser. Die Kernfärbung wurde mit Hämatoxylin
nach Weigert bei einer Einwirkzeit von 4 min durchgeführt und mittels eines
Waschvorgangs gestoppt. Die abschließende Inkubation in van-Gieson-Lösung über 1 min
stellte den letzten Schritt dieser Färbereihe dar. Schließlich durchliefen die Gewebsschnitte
destilliertes Wasser sowie die aufsteigende Alkoholreihe und wurden mit Vitro-Clud
eingedeckt.
14
Nach dieser Färbung erscheinen elastische Fasern blau-schwarz, kollagene Fasern
leuchtend rot, Zellkerne blau, Muskulatur gelb-braun und Blut gelb-grün.
2.3.3 S100-Färbung
Als Nachweismethode für die Immunhistochemie dient das ultraschnelle ABC-
Nachweissystem. Es basiert auf der hochempfindlichen Streptavidin-Biotin-Methode. Der
biotinylierte Sekundärantikörper ist multivalent und eignet sich zum Nachweis von
Primärantikörpern der Maus. Als Enzym steht die alkalische Phosphatase zur Verfügung,
als Substrat dient Fast Red. Das System besteht demnach grob aus drei
Inkubationsschritten, dem sekundären multivalenten Antikörper, dem Streptavidin-Enzym-
Komplex und dem Chromogen-Substrat. Im Falle der immunhistochemischen
Detektierung der S100-positiven Zellen musste der ABC-Technik ein Protease-Verdau
vorausgehen. Nach Erwärmung auf 41°C, Waschvorgang, Erwärmung auf 37°C und zwei
weiteren Waschvorgängen wurden die Gewebeschnitte enzymatisch mit Hilfe von
Protease I für 4 min vorbehandelt. Nachfolgend wurden die folgenden Einzelschritte
durchlaufen: die Schnitte wurden in einem auf 41°C erwärmten Waschpuffer gewaschen.
Nach zwei weiteren Wachvorgängen bei 37°C wurde der Primärantikörper (monoklonaler
antihumaner S100-Antikörper, Dako, Hamburg, Deutschland) hinzu gegeben und über
einen Zeitraum von 30 min bei einer Verdünnung von 1:4 inkubiert. Einem Waschvorgang
folgend wurde der biotinylierte Sekundärantikörper zugeführt, für 8 min inkubiert und
anschließend erneut gewaschen. Als nächster Inkubationsschritt wurde der Streptavidin-
Biotin-Komplex mit der alkalischen Phosphatase zugefügt und für weitere 12 min
inkubiert. Nach einem Waschvorgang, Zugabe und Inkubation eines Enhancers über 4 min
erfolgte die Applikation des Chromogen-Substrats Fast Red A sowie von Naphtol. Das
Reagenziengemisch wurde für einen Zeitraum von 8 min inkubiert. Danach wurde Fast
Red B zugesetzt und weitere 8 min inkubiert. Dem späteren Waschvorgang folgend wurde
die Gegenfärbung mit Hämatoxylin durchgeführt, 6 min inkubiert sowie Bluing Reagent
beigegeben und erneut für 6 min inkubiert. Abschließend durchliefen die Gewebsschnitte
wiederholt die aufsteigende Alkoholreihe und wurden schließlich mit Vitro-Clud
eingedeckt.
Im gesunden Gewebe markiert der S100-Antikörper Gliazellen des zentralen
Nervensystems, Schwann-Zellen des peripheren Nervensystems, Melanozyten und
15
Langerhanszellen der Haut sowie Chondrozyten. In der vorliegenden Studie diente diese
Immunmarkierung dem Nachweis von Nervenfasern in der Gefäßwand.
2.4 Auswertung
2.4.1 Allgemeiner Aufbau der Venenwand
Als klassischer Aufbau der Venenwand wurde die dreischichtige Wandschichtung in
Intima, Media mit innerer Längsmuskelschicht und äußerer Ringmuskelschicht sowie
Adventitia und die Existenz einer Membrana elastica interna zwischen Intima und Media
zugrunde gelegt. Sämtliche Gefäße wurden hinsichtlich dieser Wandstruktur untersucht.
Vermerkt wurde, ob dieser dreischichtige Aufbau im Querschnitt des Gefäßes komplett,
überwiegend, teilweise oder gar nicht erkennbar war.
Die Membrana elastica interna wurde als durchgehend vorhanden, aufgesplittert oder
fehlend vermerkt. Im Falle des Vorhandenseins wurde zusätzlich eine eventuelle partielle
oder im kompletten Querverlauf zu beobachtende Verbreiterung angeben. Als
Besonderheit wurde eine in die Membrana elastica interna eingelagerte
Längsmuskelschicht vermerkt.
Pro Präparat wurde die gefundene Anzahl an Gefäßlumina sowie deren Form als rund,
oval, sternförmig, asymmetrisch oder völlig irregulär aufgeführt.
Weiterhin wurden die Gefäße auf partielle oder vollständige aneurysmatische
Erweiterungen der Gefäßwand hin untersucht.
2.4.2 Aufbau der Intima
Die Intima wurde hinsichtlich Struktur und eventueller Verbreiterungen untersucht.
Verbreiterungen der Intima wurden ihrer Erscheinungsform entsprechend kategorisiert.
War die Intima in mehr als 90% des Gefäßes durchgehend verbreitert, wurde dies als
zirkuläre Verbreiterung beschrieben. War die Intima in zirka 50% des Gefäßumfanges
durchgehend verbreitert, entsprach dies einer semizirkulären Verbreiterung. Lokal
begrenzte Verbreiterungen wurden als herdförmig, hügelförmig oder sichelförmig
registriert. Die einzelnen Verbreiterungsformen konnten auch nebeneinander in einem
16
Gefäß beobachtet werden. Zusätzlich konnten zirkuläre oder semizirkuläre
Verbreiterungen stellenweise zusätzlich prominent herdförmig, hügelförmig oder
sichelförmig in Erscheinung treten, was zusätzlich vermerkt wurde.
Ferner wurde die strukturelle Beschaffenheit der Intimaverbreiterung ausgewertet. Es
wurde pro Präparat notiert, ob in den jeweiligen verbreiterten Bezirken muskuläre,
elastische oder fibröse Fasern vorhanden waren.
Eventuelle Verbreiterungen wurden – wie bei allen Größenbestimmungen – zweimal am
Ort der stärksten Verbreiterung in mm gemessen und der Mittelwert angegeben.
Eine Vaskularisation der Intima mit Kapillaren oder größeren Gefäßen wurde als
mögliches Zeichen eines organisierten Thrombus gewertet und gesondert vermerkt.
2.4.3 Morphologie der Muskelschicht
Die Morphologie der Muskularis wurde qualitativ nach Fasertypen exploriert. Bei
Gefäßen, die eine Differenzierung in innere Längsmuskelschicht und äußere
Ringmuskelschicht aufwiesen, wurde dies für jede Schicht einzeln ausgewertet. Bei den
Gefäßen mit einer undifferenzierten Muskelschicht wurde diese insgesamt beurteilt.
Der Anteil an Kollagenfasern wurde, gemessen am normalen venösen Gefäß, als normal,
vermehrt, stark vermehrt oder vermindert beschrieben. Nach ähnlichem Schema wurde der
Anteil an elastischen Fasern bewertet. Hier wurde zwischen keinen, vereinzelten, vielen
oder sehr vielen elastischen Fasern unterschieden.
2.4.4 Morphologie der Adventitia
Die Struktur der Adventitia wurde analog der Muskularis auf kollagene und elastische
Fasern hin untersucht und kategorisiert.
Zusätzlich wurde die Existenz einer Muskelschicht in der Adventitia gesondert vermerkt
und diese als regelmäßig oder unregelmäßig angeordnet und nach Längs- oder
Ringmuskulatur differenziert registriert.
17
2.4.5 Kapillaren
Bei allen Gefäßen wurde jede Schicht auf das Vorkommen von Kapillaren hin beurteilt.
Analog der morphologischen Beschreibungen der einzelnen Schichten wurde diese
Exploration für die innere Längsmuskelschicht und äußere Ringmuskelschicht unterteilt
oder als Muskelschicht insgesamt ausgewertet. Größere Gefäße als Kapillaren wurden
extra notiert.
2.4.6 S100-Immunmarkierung
Jede Schicht wurde auf die Existenz von S100-positiven Strukturen geprüft. Ziel war der
Nachweis intramuraler Nerven. Dementsprechend wurden nur solche markierte Zellen als
Nerv positiv gewertet, die im Längsschnitt im Verlauf verfolgt werden konnten.
2.4.7 Flächenmessungen mittels Bildanalyse
Die Wandfläche sowie die Lumenfläche wurde vermessen und die Ergebnisse in mm2
angegeben. Aus beiden Werten wurde das Verhältnis der Wandfläche zur Lumenfläche
aufgestellt und der daraus resultierende Quotient berechnet. Die Messungen erfolgten mit
dem Programm Lucia Macro 1.3 (Lucia Macro software 1.3, Laboratory Universal
Computer Image Analysis Lab-Imag, Prag, Tschechische Republik), welches eine jeweils
genaue Messung der Flächen erlaubte. Bei Gefäßen mit klassischer Differenzierung in
Intima, Media und Adventitia wurde die Fläche der Wand zusammengesetzt aus der Fläche
der Intima und der Media bestimmt, welche klar gegen die Adventitia abgrenzbar sein
musste. Konnte die Media nicht eindeutig von der Adventitia differenziert werden, wurde
die Wandfläche als nicht differenzierbar angegeben. Bei Gefäßen, die nicht den
klassischen Venenwandaufbau aufwiesen, wurde die Fläche vom Endothel bis zur der
Media entsprechenden Muskelschicht vermessen, die ihrerseits eindeutig vom umgebenden
Bindegewebe abgrenzbar sein musste. Die Lumenfläche beinhaltete die für den Blutfluss
durchgängige Öffnung. Wandständige, bereits organisierte und als Intimaverbreiterung
imponierende Thromben wurden der Intima und damit der Wandfläche zugerechnet.
18
Gefäße, die nur unvollständig erhalten waren, wurden von diesen Messungen
ausgeschlossen.
2.4.8 Messung der Wanddicke
Hierbei wurde die Gefäßwand jeweils zweimal sowohl an der breitesten als auch an der
schmalsten Stelle von der Intima bis einschließlich der Media gemessen und die
Mittelwerte in mm angegeben. Bei einer Abweichung der beiden Messwerte um mehr als
10% wurde die Messung wiederholt. Aus den Werten der breitesten und schmalsten
Regionen wurde die Differenz berechnet und als Spannweite notiert, um
Dickenschwankungen beurteilen zu können.
Die Messungen der Wanddicke wurden analog den Messungen der Wandfläche nur bei
solchen Gefäßen durchgeführt, bei denen die Media eindeutig von der Adventitia
beziehungsweise die Gefäßwand klar von der Umgebung zu trennen war. Ansonsten wurde
die Wanddicke als nicht differenzierbar eingestuft. Bei Gefäßen mit ansonsten deutlich
differenzierbaren Wandschichten, deren schmalste Bereiche nur aus Endothel bestanden
und dort keine weiteren Wandbestandteile differenzierbar waren, wurde die schmalste
Wanddicke mit null angegeben.
Bei Gefäßen, die insgesamt nur aus Endothel bestanden, wurde die Wanddicke nicht
gemessen, sondern diese Beobachtung dementsprechend notiert.
2.4.9 Messung der Muskelschicht insgesamt
Die Muskelschicht insgesamt wurde analog der Wanddicke jeweils zweimal an der
breitesten und der schmalsten Stelle gemessen und das Ergebnis der Mittelwerte in mm
angegeben. Die Messung beinhaltete bei Gefäßen mit klassischem Aufbau der Venenwand
sowohl die innere Längsmuskelschicht als auch die äußere Ringmuskelschicht der Media.
Bei Gefäßen ohne diese Differenzierung wurde eine deutlich abgrenzbare Muskelschicht
der Media entsprechend vermessen.
Fand sich bei Messung der schmalsten Stelle ein Bereich ganz ohne eine Muskelschicht,
wurde diese mit null aufgeführt. Bei Gefäßen ohne jegliche Muskelschicht und nur aus
Endothel bestehend wurde entsprechend der Wanddickenmessung verfahren.
19
2.4.10 Messungen der inneren Längsmuskelschicht und äußeren Ringmuskelschicht
Bei Gefäßen, die eine Unterteilung in innere Längsmuskelschicht und äußere
Ringmuskelschicht aufwiesen, wurden diese Schichten jeweils analog den anderen
Messungen zweifach an der breitesten und schmalsten Stelle gemessen und der Mittelwert
in mm notiert.
2.4.11 Statistik
Die Messwerte wurden als Mittelwert±Standardabweichung angegeben. Unterschiede
zwischen den Ein-Gefäß-Rezidiven mit dreischichtigem Aufbau und den Mehr-Gefäß-
Rezidiven in Narbengewebe wurden mit dem studentischen t-Test (Student-Test) für
unverbundene Stichproben untersucht. Als Signifikanzniveau wurde α=5% gewählt, somit
wurden p-Werte < 0,05 als signifikant bewertet. Auf Grund der Verwendung von
insgesamt neun Tests ergab sich unter Einbeziehung der Bonferoni-Adjustierung eine
Signifikanz bei p-Werten mit p < 0,006.
20
Tabelle 1: Übersicht der morphologischen Auswertungskriterien
Kriterium Auswertung
Aufbau der Gefäßwand
Anzahl der Lumina
Form der Lumina
Verbreiterungen der Intima
Existenz einer Membrana elastica
interna
spezielle Charakteristika der einzelnen
Schichten (Intima, Media, Adventitia)
mögliche Besonderheiten der
Gefäßwand
S100-positive Nervenstrukturen
dreischichtig – fusioniert –
kompletter/inkompletter Verlust der
einzelnen Schichten
Ein-Gefäß-Rezidiv – Mehr-Gefäß-Rezidiv
rund – oval – sternförmig –
asymmetrisch – völlig irregulär
zirkulär, semizirkulär, herdförmig,
sichelförmig, hügelförmig
vorhanden – unterbrochen – fehlend
Aufbau – Gehalt an kollagenen/elastischen
Fasern – Präsenz an longitudinal/zirkulär
angeordneten Muskelschichten sowie
deren Struktur – Präsenz von Kapillaren –
umgebendes Gewebe
Dilatationen– aneurysmatische
Erweiterungen der Gefäßwand mit
Rarefizierung der Wandstruktur –
organisiertes thrombotisches Material mit
Kapillareinsprossung
vorhanden – nicht vorhanden
21
3 Ergebnisse
3.1 Ein-Gefäß-Rezidive versus Mehr-Gefäß-Rezidive
63 der 91 Präparate (69%) zeigten Ein-Gefäß-Rezidive, wohingegen in 28 Proben (31%)
Mehr-Gefäß-Rezidive registriert wurden. Die Gruppe der Ein-Gefäß-Rezidive konnte in
Venen mit einem klassischen dreischichtigen Wandaufbau und Gefäße ohne typisch
strukturierte Wandschichtung differenziert werden. Die Mehr-Gefäß-Rezidive wurden
folgendermaßen in verschiedene Gruppen unterteilt: Mehr-Gefäß-Rezidive umgeben von
Narbengewebe, Mehr-Gefäß-Rezidive eingebettet in Fettgewebe, Mehr-Gefäß-Rezidive in
Lymphknoten und Rezidive mit typisch dreischichtigem Aufbau der Gefäßwand neben
unstrukturierten Gefäßen (Abbildung 2).
mit Klappenn=18
ohne Klappenn=44
mit dreischichtigem Wandaufbaun=62
mit atypischem Wandaufbaun=1
Ein-Gefäß-Rezidivn=63
Abbildung 2: Graphische Darstellung unterschiedlicher morphologischer
Ausprägungsformen bei Ein-Gefäß-Rezidiven
22
unstrukturierterWandaufbau
n=9
strukturierter nebenunstrukturiertem
Wandaufbaun=14
in Narbengeweben=23
in Fettgeweben=4
in Lymphknotenn=1
Mehr-Gefäß-Rezidivn=28
Abbildung 3: Übersicht über die Verteilung der Mehr-Gefäß-Rezidive in Narben-, Fett-
beziehungsweise Lymphgewebe einschließlich eventuell vorhandener
Subgruppen
3.2 Ein-Gefäß-Rezidive
3.2.1 Ein-Gefäß-Rezidive mit dreischichtigem Wandaufbau
62 der 91 Rezidive (68%) wiesen einen klassischen dreischichtigen Wandaufbau bestehend
aus Intima, Media und Adventitia auf (Abbildung 4; Tabelle 2-4). Bei 29% (n=18) dieser
62 Venen ließen sich zusätzlich zur typischen Struktur der Venenwand Venenklappen
nachweisen. Bei 23% (14 von 62) dieser Gefäße zeigte sich aufgrund einer
aneurysmatischen Erweiterung eine Rarefizierung der Wandstruktur im gesamten
Gefäßumfang, bei 10% (6 von 62) der Gefäße fanden sich nur partielle aneurysmatische
Aussackungen, doch war der dreischichtige Wandbau zumindest stellenweise deutlich
erkennbar. Die Form des Lumens wurde in 5% (3 von 57) der Fälle als rund, in 37% (21
von 57) als oval, in 5% (3 von 57) als sternförmig und in 53% (30 von 57) als
asymmetrisch beschrieben. Keines dieser Gefäße war von Narbengewebe umgeben.
82% (51 von 62) dieser Gefäße wiesen eine zusätzliche Untergliederung der Media in eine
innere Längsmuskelschicht und eine äußere Ringmuskelschicht auf. Die innere
Längsmuskelschicht war an der breitesten Stelle im Mittel 0,232±0,134 mm (0,028-
0,558 mm) und an der schmalsten Stelle im Mittel 0,005±0,013 mm (0-0,051 mm) breit
(bei n=44 messbaren Gefäßen). Diese Längsmuskelschicht war jedoch nur bei 24% (12
23
von 51) der Gefäße mit entsprechender Differenzierung zirkumferent vorhanden. Die
Ringmuskelschicht war an der breitesten Stelle im Mittel 0,609±0,265 mm (0,235-
1,762 mm) und an der schmalsten Stelle im Mittel 0,090±0,128 mm (0-0,809 mm) breit
(bei n=44 messbaren Gefäßen) und bei 41 Gefäßen durchgehend existent. Die qualitative
Analyse der inneren Längsmuskelschicht ergab, dass bei 18% (9 von 51) der Gefäße der
Kollagengehalt im Vergleich zum normalen venösen Gefäß als normal, bei 33% (17 von
51) als vermehrt, bei 47% (24 von 51) als stark vermehrt und nur bei 2% (1 von 51) als
vermindert gewertet werden konnte. Bei vielen Präparaten war die innere Längsmuskulatur
stellenweise fast vollständig durch Kollagen ersetzt. Die äußere Ringmuskulatur wies in
20% (10 von 51) der Fälle einen normalen, in 55% (28 von 51) einen vermehrten, in 25%
(13 von 51) einen stark vermehrten und in 2% (1 von 51) einen verminderten
Kollagengehalt auf. Bei 18% (9 von 51) der Gefäße fanden sich keine elastischen Fasern in
der inneren Längsmuskelschicht, jedoch traten bei 35% (18 von 51) vereinzelt und bei 47%
(24 von 51) viele elastische Fasern auf. Die Ringmuskulatur zeigte in 4% (2 von 51) keine,
in 31% (16 von 51) vereinzelte und in 67% (34 von 51) viele elastische Fasern. Bei dem
Anteil von 18% (11 von 62) der Gefäße, die keine eindeutige Differenzierung der
Muskelschichten aufwiesen, ergab sich folgendes Bild der Muskelschicht insgesamt: bei
9% (1 von 11) dieser Gefäße wurde ein normaler und bei jeweils 45% (5 von 11) ein
vermehrter beziehungsweise stark vermehrter Kollagengehalt registriert; elastische Fasern
wurden in 64% (7 von 11) als vereinzelt, in 27% (3 von 11) als vermehrt und in 9% (1 von
11) als fehlend bewertet.
Bei 89% (54 von 61) der Präparate fand sich eine Membrana elastica interna, welche zu
44% (24 von 54) durchgängig und zu 56% (30 von 54) aufgesplittert existent war. In 6% (3
von 54) dieser Präparate war eine Längsmuskelschicht in die Membrana elastica interna
eingelagert und in 35% (19 von 54) fand sich eine partielle oder durchgängige
Verbreiterung der Membrana elastica interna.
84% (51 von 61) der Gefäße zeigten eine verbreiterte Intima, die durchschnittlich an der
breitesten Stelle 0,471±0,301 mm (0,037-1,855 mm) betrug. Die Intimaverbreiterung
wurde bei 29% (15 von 51) Gefäßen zirkulär vorgefunden, wovon bei 27% (4 von 15)
davon zusätzlich prominente hügelförmig verbreiterte Bezirke in Erscheinung traten. 27%
(n=14) der Gefäße wiesen eine semizirkuläre Verbreiterung auf, wobei bei 29% (4 von 14)
dieser Venen außerdem auch hügelförmig und bei 7% (1 von 14) sichelförmig verbreiterte
Bereiche hervortraten. Weiterhin wurden 4% (2 von 51) der Präparate mit herdförmig
verbreiterter Intima, 22% (11 von 51) mit hügelförmig und 18% (9 von 51) mit
24
sichelförmig verbreiterter Intima registriert. Die verbreiterten Intimaareale wiesen bei 59%
(30 von 51) der Gefäße muskuläre, elastische und fibröse, bei 18% (9 von 51) muskuläre
und elastische, bei 14% (7 von 51) muskuläre und fibröse und bei 10% (5 von 51)
elastische und fibröse Anteile auf. Somit enthielten 90% (46 von 51) der
Intimaverbreiterungen Muskelfasern, 86% (44 von 51) elastische Fasern und 82% (42 von
51) kollagene Fasern.
In der Adventitia fand sich in 10% (6 von 59) der Gefäße ein normaler Kollagengehalt, bei
54% (32 von 59) war der Kollagenanteil vermehrt, bei 32% (19 von 59) stark vermehrt, bei
2% (1 von 59) vermindert und bei 2% (1 von 59) stark vermindert. Elastische Fasern
unterschiedlicher Ausprägung fanden sich bei allen Gefäßen in der Adventitia, darunter
vereinzelt bei 5% (3 von 59), viel bei 71% (42 von 59) und sehr viel bei 24% (14 von 59)
der Gefäße. Bei 58% (34 von 59) der Präparate fand sich eine Muskelschicht in der
Adventitia, die in 44% der Fälle (15 von 34) regelmäßig als Längsmuskelschicht und bei
56% (19 von 34) unregelmäßig mit einzelnen Längsmuskelbündeln angeordnet war. In
95% (56 von 59) der Fälle fanden sich Kapillaren in der Adventitia.
Bei 89% (55 von 62) der Venen fanden sich intramurale S100-positive Nerven in der
Muskelschicht der Media (Abbildung 5). Außerdem waren bei 11% (7 von 61) S100-
positive Nerven in der Intima, bei 90% (53 von 59) in der Adventitia und bei 85% (50 von
59) in der weiteren Gefäßumgebung detektierbar.
In 46% (28 von 61) der Gefäße wurden Kapillaren in der Intima als Zeichen eines
organisierten Thrombus notiert. Bei 10% (6 von 61) der Gefäße konnten auch größere
Gefäße als Kapillaren entsprechend einer Thrombusorganisation in der Intima entdeckt
werden. In 74% (46 von 62) enthielt die Media und in 95% (56 von 59) die Adventitia
Kapillaren.
3.2.2 Ein-Gefäß-Rezidiv ohne dreischichtigen Wandaufbau
Ein Präparat (1%) zeigte ein oval geformtes Ein-Gefäß-Rezidiv, welches in Narbengewebe
eingebettet war (Abbildung 6; Tabelle 2-4). Das Gefäß ließ sich nicht klar gegen das
umgebende Gewebe abgrenzen, einzig eine Schicht aus Endothel ließ sich eindeutig
differenzieren. Das Gefäß wies einen völligen Verlust eines strukturierten Wandaufbaus
auf. Eine Schichtung in Intima, Media und Adventitia ließ sich genauso wenig registrieren
wie eine Muskularis oder eine Membrana elastica interna. Das Lumen machte eine Fläche
25
von 18,350 mm2 aus, wohingegen sowohl die Wandfläche als auch die Wanddicke
aufgrund der fehlenden Abgrenzbarkeit nicht metrisch festgehalten werden konnten. S100-
positive Strukturen ließen sich nur in weiter Entfernung zum Gefäßlumen ganz vereinzelt
detektieren. In der Umgebung des Gefäßes wurden Kapillaren nachgewiesen. Die
Gefäßumgebung bestand aus für Narbengewebe typischen parallelisierten Kollagenfasern
mit vereinzelt eingelagerten elastischen Fasern.
3.3 Mehr-Gefäß-Rezidive
3.3.1 Mehr-Gefäß-Rezidive in Narbengewebe
Neun der 91 (10%) Präparate bestanden aus multiplen sowie oft bizarr geformten Lumina
eingebettet im Narbengewebe (Abbildung 7; Tabelle 2-4). Die Gefäße bestanden zum Teil
lediglich aus Endothel oder wiesen zusätzlich eine schmale unstrukturierte Muskelschicht
auf. Partiell konnten auch mehrere Lumina in einer abnormen Muskelmasse in
Narbengewebe registriert werden. Bei keinem der Präparate konnten Venenklappen
nachgewiesen werden.
In 89% (8 von 9) der betreffenden Schnitte wurde die Form der Lumina als irregulär und
sehr verwunden, in 11% (1 von 9) als asymmetrisch eingeteilt.
Einige Gefäße wiesen außer einer Endothelschicht keine weiteren Wandbestandteile auf.
Bei den Gefäßen, die eine undifferenzierte Muskelschicht besaßen, entsprach die Breite der
Muskularis aufgrund ansonsten fehlender Wandstrukturen der Wanddicke. In dieser
Muskelschicht war, verglichen mit normalen genuinen venösen Gefäßen, der Anteil
kollagener Fasern in 67% (6 von 9) vermindert, in 22% (2 von 9) normal und in 22% (2
von 9) stark vermehrt. Vereinzelte elastische Fasern wurden in 67% (6 von 9), viele in
33% (3 von 9) und keine in 11% (1 von 9) der Präparate gesichtet.
Bei keinem der Gefäße war eine Membrana elastica interna nachweisbar, ebenso fand sich
an keiner Stelle eine verbreiterte Intima.
Alle Gefäße wurden von zum Teil extrem parallelisierten Kollagenfasern als Zeichen einer
Narbenbildung umgeben. Bei 33% (3 von 9) der Präparate wurden zudem
außergewöhnlich viele elastische Fasern ebenfalls in auffallend parallelisierter Anordnung
im umgebenden Narbengewebe registriert. Bei 44% (4 von 9) der Präparate wurden viele
und bei 33% (3 von 9) vereinzelte elastische Fasern notiert. Teilweise konnte eine im
26
Narbengewebe neben den Gefäßen lokalisierte, längsmuskulaturähnliche Struktur
ausfindig gemacht werden. Bei 22% (2 von 9) der Präparate wurden in der
Gefäßumgebung Reste von Nahtmaterial entdeckt.
In 78% (7 von 9) der Fälle konnten in der Gefäßwand keine Kapillaren gefunden werden.
Bei 22% (2 von 9) konnten Kapillaren vereinzelt in der Muskelschicht einiger Gefäße und
bei allen Präparaten zumindest in der näheren Umgebung nachgewiesen werden.
Bei keinem der Präparate wurden intramurale S100-positive Nervenfasern registriert.
In der Nähe der Venenwand, jedoch nicht inmitten der Muskelschicht, wurden bei 33% (3
von 9) der Präparate und bei 89% (8 von 9) in weiterer Umgebung der Gefäße S100-
positive Nervenstrukturen markiert.
In einem Präparat befand sich ein Konglomerat refluxführender Gefäße in der Nähe eines
Lymphknotens, doch es fand sich kein Hinweis für eine Verbindung oder Beziehung
zwischen dem Lymphknoten und den betreffenden Gefäßen.
3.3.2 Mehr-Gefäß-Rezidive in Fettgewebe
Bei vier Präparaten (4%) fanden sich jeweils mehrere (3-5) kleinere nur von reinem
Fettgewebe umgebene Gefäße, welche überwiegend einen Aufbau in Intima, Media und
Adventitia aufwiesen, allerdings ohne eine Differenzierung der Muskulatur in innere
Längs- oder äußere Ringmuskelschicht (Abbildung 8; Tabelle 2-4). Bei 75% (3 von 4) der
Präparate konnte eine Membrana elastica detektiert werden, welche jedoch nicht
zirkumferent vorhanden war.
Alle Lumina waren asymmetrisch geformt.
Die qualitative Exploration der Muskularis ergab in 75% (3 von 4) der Fälle einen
vermehrten und in 25% (1 von 4) einen stark vermehrten Kollagengehalt. In 75% (3 von 4)
fanden sich viele, in 25% (1 von 4) vereinzelte elastische Fasern.
Bei 50% (2 von 4) der Präparate wurde bei einigen Gefäßen eine Verbreiterung der Intima
beobachtet, die an der breitesten Stelle im Mittel 0,511±0,460 mm (0,065-1,441 mm) dick
war und jeweils zur Hälfte zirkulär beziehungsweise semizirkulär ausgeprägt war. Die
verbreiterten Intimaareale bestanden hier alle aus muskulären, elastischen und fibrösen
Anteilen. Bei einem Gefäß fanden sich entsprechend der Morphologie eines organisierten
Thrombus viele Kapillaren in der Intima. Bei 50% (2 von 4) der Präparate konnten
Kapillaren in der Muskularis und bei allen in der Adventitia notiert werden.
27
Die Adventitia dieser Gefäße wies zu 50% (2 von 4) einen normalen und zu 50% (2 von 4)
einen vermehrten Kollagengehalt auf. Ebenso wurden in 50% (2 von 4) der Fälle viele und
in 50% (2 von 4) sehr viele elastische Fasern in der Adventitia beobachtet. Eine
Muskelschicht der Adventitia fehlte bei dieser Gruppe.
Alle Gefäße waren in Fettgewebe eingelagert, es fand sich an keiner Stelle Narbengewebe.
50% (2 von 4) der Präparate wiesen S100-positive Nervenfasern in der Media auf.
Außerdem wurden bei 75% (3 von 4) S100-positive Nerven in der Adventitia und bei
100% (4 von 4) in der weiteren Gefäßumgebung detektiert.
3.3.3 Mehr-Gefäß-Rezidiv in einem Lymphknoten
Ein Präparat (1%) zeigte einen Lymphknoten, in dem sich multiple kleine Gefäße, aber
auch ein größeres wandstärkeres venöses Gefäß befanden (Abbildung 9; Tabelle 2-4).
Neben dieser Vene wiesen einige der kleineren Gefäße einen dreischichtigen strukturierten
Wandaufbau auf, wogegen sich auch solche ohne klassische Wandstruktur fanden. Die
Form der Lumina war asymmetrisch. Das wandstärkere Gefäß wies im Gegensatz zu den
anderen Gefäßen eine hügelförmige Verbreiterung der Intima aus muskulären und fibrösen
Anteilen auf, die an der breitesten Stelle 0,8091 mm betrug. Eine Membrana elastica
interna konnte in keinem der vielen Gefäße nachgewiesen werden.
Die Muskularis zeigte durchschnittlich einen vermehrten Kollagengehalt und vereinzelte
elastische Fasern. Der Kollagengehalt der Adventitia war jeweils stark vermehrt, es fanden
sich viele elastische Fasern, aber keine Muskulatur. Kapillaren zeigten sich außer in der
verbreiterten Intima der größeren Venen nur in der Adventitia der Gefäße.
S100-positive Nerven konnten in großer Anzahl zwischen den Gefäßen detektiert werden.
3.3.4 Mehr-Gefäß-Rezidive mit Gefäßen mit dreischichtigem Wandaufbau neben solchen mit unstrukturierter Gefäßwand
Bei 14 Präparaten (15%) bot sich ein sehr heterogenes Bild. Im Narbengewebe fanden sich
größere Gefäße mit klassischem dreischichtigen Wandaufbau neben multiplen kleineren
bizarr geformten Gefäßen ohne typischen Wandaufbau. Teilweise imponierten auch große
wandstarke Gefäße ohne klassische Wandschichtung oder multiple kleine Gefäße, die zum
28
Teil jedoch Venenklappen aufwiesen. In zwei Präparaten konnten zusätzlich Areale mit
Gefäßen umgeben von Fettgewebe beobachtet werden.
Bei 21% (3 von 14) der Präparate konnte jeweils ein größeres Gefäß mit einer
Differenzierung der Muskelschicht der Media in Längs- und Ringmuskulatur neben
multiplen kleinen teils atypisch geformten Gefäßen ohne diese Differenzierung evaluiert
werden. Bei 57% (8 von 14) der Präparate fand sich in manchen der Gefäße eine
Membrana elastica interna, in anderen Gefäßen derselben Präparate fehlte sie hingegen.
Bei den übrigen Fällen fehlte die Membrana elastica interna vollständig. Ebenso wiesen
bei 50% (7 von 14) der Rezidive einige Gefäße eine verbreiterte Intima auf, andere
wiederum nicht, wobei bei den restlichen Präparaten keinerlei Intimaverbreiterung zu
verzeichnen war.
Es wurden zwar jeweils alle Messungen und qualitative Analysen analog den anderen
Gruppen durchgeführt, doch aufgrund der Diversität der einzelnen Gefäße in einem
Präparat sowie zwischen den einzelnen Präparaten sind diese Auswertungen am ehesten
nicht aussagekräftig beziehungsweise vergleichbar und werden daher an dieser Stelle nicht
weiter berücksichtigt.
3.4 Vergleich der verschiedenen Gruppen untereinander
Die einzelnen Gruppen, Ein-Gefäß-Rezidive mit dreischichtigem Wandaufbau, Ein-Gefäß-
Rezidive in Narbengewebe, Mehr-Gefäß-Rezidive in Narbengewebe, Mehr-Gefäß-
Rezidive in Fettgewebe und Mehr-Gefäß-Rezidive in einem Lymphknoten unterschieden
sich, wie oben beschrieben, deutlich in ihrer Histomorphologie. Die Ein-Gefäß-Rezidive
mit dreischichtigem Aufbau wiesen den klassischen Wandaufbau, überwiegend sogar mit
einer Differenzierung der Muskularis der Media in eine innere Längs- und eine äußere
Ringmuskulatur, sowie die charakteristischen phlebosklerotischen Alterationen der
Venenwand auf. Außerdem fand man hier die pathomorphologischen Veränderungen
ähnlich der primären Varikosis wieder. Das Ein-Gefäß-Rezidiv ohne dreischichtigen
Aufbau zeigte eine vollständig atypische Wandstruktur, die mit Ausnahme einer
Endothelschicht weder eine klare Schichtung der Wandstruktur noch eine deutliche
Abgrenzung zum umgebenden Gewebe erkennen ließ. Ebenso wenig ließen sich S100-
positive Nerven in der Gefäßwand detektieren.
29
Auch bei den Mehr-Gefäß-Rezidiven in Narbengewebe konnten keine einheitliche
Wandschichtung, keine Membrana elastica interna und keine Verbreiterungen der Intima
festgestellt werden. In keiner Gefäßwand wurden intramurale S100-positive Nerven in
einer Muskularis nachgewiesen. Die Mehr-Gefäß-Rezidive in Fettgewebe zeigten
überwiegend, wie die Ein-Gefäß-Rezidive mit dreischichtigem Aufbau, als differenzierten
Bestandteil der Venenwand einen dreischichtigen Wandaufbau (allerdings ohne eine
Differenzierung der Muskularis in Ring- und Längsmuskulatur), eine Membrana elastica
interna, eine Verbreiterung der Intima sowie größtenteils intramurale S100-positive
Nerven. Bei dem oben beschriebenen Rezidiv in einem Lymphknoten wiesen neben dem
größeren wandstarken Gefäß einige der kleineren Gefäße einen dreischichtigen
strukturierten Wandaufbau auf, wogegen sich auch solche ohne klassische Wandstruktur
fanden. Wenngleich sich keine S100-positiven Nervenstrukturen direkt in einer Gefäßwand
nachweisen ließen, wurden sie jedoch in großer Anzahl zwischen den einzelnen Gefäßen
registriert.
Bei den Ein-Gefäß-Rezidiven fand sich dem Namen entsprechend jeweils nur ein Gefäß,
welches bei den Rezidiven mit dreischichtigem Aufbau im Gegensatz zum Ein-Gefäß-
Rezidiv in Narbengewebe sehr wandstark war. Im Unterschied hierzu bestanden sowohl
die Mehr-Gefäß-Rezidive in Narbengewebe als auch das Rezidiv in einem Lymphknoten
aus multiplen, zum Teil sogar nicht klar voneinander abgrenzbaren Lumina. Bei den Mehr-
Gefäß-Rezidiven in Fettgewebe waren es jeweils drei bis fünf Gefäße pro Präparat. Die
Form der Lumina wurde bei den Mehr-Gefäß-Rezidiven in Narbengewebe in 89% der
Präparate mit irregulär beschrieben, wogegen bei den vier anderen Gruppen keines der
Gefäße als irregulär geformt bezeichnet wurde.
Wie aus der Bezeichnung schon ersichtlich wird, unterscheiden sich diese Gruppen auch in
der Art des gefäßumgebenden Gewebes – normales Bindegewebe (Rezidiv mit
dreischichtiger Gefäßwand), Fettgewebe (Mehr-Gefäß-Rezidiv in Fettgewebe)
Narbengewebe (Mehr-Gefäß-Rezidiv in Narbengewebe, Ein-Gefäß-Rezidiv in
Narbengewebe) oder lymphatisches Gewebe (Rezidiv in einem Lymphknoten).
Bei den Rezidiven, die durch eine Vene mit dreischichtigem Wandaufbau verursacht
wurden, zeichneten sich mit Ausnahme der aneurysmatisch erweiterten Gefäße
überwiegend wandstarke Gefäße mit einer ausgeprägten Muskelschicht der Media ab. Dies
spiegelten auch die Messergebnisse der Wanddicke, Breite der Muskularis sowie der
Verhältnisquotient aus Wandfläche und Lumenfläche wider. Statistisch verglichen wurden
jeweils die beiden großen Hauptgruppen – Ein-Gefäß-Rezidiv mit dreischichtigem
30
Wandaufbau und Mehr-Gefäß-Rezidiv in Narbengewebe. Der Verhältnisquotient aus
Wandfläche und Lumenfläche war bei den Ein-Gefäß-Rezidiven mit dreischichtigem
Wandaufbau mit 3,773±3,553 (0,465-17,480) versus 0,608±0,522 (0,079-2,654)
signifikant größer als bei den Mehr-Gefäß-Rezidiven in Narbengewebe (p < 0,0001). Die
Wandfläche war bei den Ein-Gefäß-Rezidiven mit 81,579±359,884 mm2 (2,274-
2390,717 mm2) durchschnittlich größer als bei den Mehr-Gefäß-Rezidiven in
Narbengewebe mit 0,611±1,028 mm2 (0,028-2,202 mm2) jedoch war dieser Unterschied
nicht signifikant (p = 0,257). Der Mittelwert der Lumenfläche bei den Ein-Gefäß-
Rezidiven war mit 8,533±16,094 mm2 (0,144-113,534 mm2) größer (p = 0,104) als bei den
Mehr-Gefäß-Rezidiven in Narbengewebe mit 2,828 mm2±9,806 mm2 (0,102-50,321 mm2).
Die maximale Wanddicke mit 1,082±0,577 mm (0,294-3,970 mm) und die maximale
Muskelschicht mit 0,763±0,362 mm (0,037-2,003 mm) waren in der Gruppe der Ein-
Gefäß-Rezidive mit dreischichtigem Aufbau durchschnittlich signifikant größer
(p < 0,0001) als bei den Mehr-Gefäß-Rezidiven in Narbengewebe mit jeweils
0,134±0,080 mm (0,015-0,326 mm). Ebenfalls signifikant breiter (jeweils p < 0,0001)
waren die Gefäßwand mit 0,156±0,117 mm (0-0,445 mm) und die Muskelschicht mit
0,099±0,079 mm (0-0,294 mm) der Ein-Gefäß-Rezidive mit dreischichtigem Aufbau an
der Stelle der durchschnittlich schmalsten Ausprägung im Vergleich zu den Mehr-Gefäß-
Rezidiven in Narbengewebe mit 0,015±0,025 mm (0-0,112 mm). Die Ein-Gefäß-Rezidive
mit dreischichtigem Wandaufbau sowie die Mehr-Gefäß-Rezidive in Fettgewebe wiesen
deutliche intramurale Schwankungen der Wanddicke und der Muskularisbreite auf,
wogegen die Wand der übrigen Rezidive weniger Schwankungen zeigte. Dementsprechend
war der Mittelwert der Spannweite zwischen breitester und schmalster Wanddicke
(Mittelwert: 0,938±0,569 mm (0,271-3,691 mm)) beziehungsweise Muskelschicht
(Mittelwert: 0,664±0,340 mm (0,037-1,818 mm)) bei den Ein-Gefäß-Rezidiven mit
dreischichtigem Aufbau im Vergleich zu den Mehr-Gefäß-Rezidiven in Narbengewebe
(Mittelwert: 0,119 mm (0,015-0,288 mm)) signifikant größer (jeweils p < 0,0001).
Die Muskularis der Ein-Gefäß-Rezidive mit dreischichtigem Aufbau, der Mehr-Gefäß-
Rezidive in Fettgewebe sowie des Rezidivs in einem Lymphknoten wies überwiegend
einen vermehrten bis stark vermehrten Anteil an kollagenen Fasern auf, während bei den
Mehr-Gefäß-Rezidiven in Narbengewebe größtenteils nur wenige kollagene Fasern
nachweisbar waren. Elastische Fasern traten dagegen bei allen Gruppen regelmäßig in der
Muskelschicht auf.
31
Kapillaren waren bei den Ein-Gefäß-Rezidiven mit dreischichtigem Aufbau der
Venenwand in der Muskularis in 74% der Fälle und bei den Mehr-Gefäß-Rezidiven in
Fettgewebe in 50% der Präparate vorhanden. Im Gegensatz hierzu wurden Kapillaren bei
den Mehr-Gefäß-Rezidiven in Narbengewebe mit einer Muskelschicht nur bei 22%
detektiert. Bei den Gefäßen in einem Lymphknoten konnten keine Kapillaren in der
Muskularis evaluiert werden. Da das Ein-Gefäß-Rezidiv in Narbengewebe keine
Muskularis aufwies, konnte diesbezüglich keine dementsprechende Auswertung
vorgenommen werden. In der Gruppe der Mehr-Gefäß-Rezidive bestehend aus Gefäßen
mit dreischichtigem Wandaufbau neben solchen mit unstrukturierter Gefäßwand fanden
sich bezüglich der einzelnen Aspekte in einem Präparat derart heterogene Ausprägungen,
dass diese nicht übersichtlich und einheitlich mit den anderen Gruppen verglichen werden
konnten.
32
Abbildung 4: Ein-Gefäß-Rezidiv mit klassischem dreischichtigen Aufbau der Venenwand
und Venenklappen (EvG-Färbung, Originalvergrößerung x 20)
Abbildung 5: S100-positive Nervenfasern in der Muskularis eines Ein-Gefäß-Rezidives
mit dreischichtiger Wand (S100-Färbung, Originalvergrößerung x 100)
33
Abbildung 6: Ein-Gefäß-Rezidiv in Narbengewebe mit atypischer Wandstruktur (EvG-
Färbung, Originalvergrößerung x 20)
Abbildung 7: Mehr-Gefäß-Rezidiv in Narbengewebe mit irregulärer Gefäßanordnung und
Wandstruktur (EvG-Färbung, Originalvergrößerung x 25)
34
Abbildung 8: Mehr-Gefäß-Rezidiv in Fettgewebe (EvG-Färbung, Originalver-
größerung x 20)
Abbildung 9: Mehr-Gefäß-Rezidiv in einem Lymphknoten (EvG-Färbung, Original-
vergrößerung x 20)
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43
4 Diskussion
4.1 Fragestellung
Warum ist es sinnvoll, möglichst exakt zu unterscheiden, ob eine saphenofemorale
Rezidivvarikosis von einem zu lang belassenen Stumpf derVena saphena magna
beziehungsweise von einem übersehenen Venenast oder von einem Neovaskulat ausgeht?
Die Rezidivrate nach Krossektomie und Stripping der Vena saphena magna ist derzeit
definitiv zu hoch, weswegen Bestrebungen, diese zu minimieren, von großer Bedeutung
sind. Die Kenntnis über die Mechanismen der Rezidiventstehung ist für die Entscheidung,
ob der Schwerpunkt weitergehender Forschung auf bessere Ausbildung und Qualifikation
des Operateurs oder die Exploration von Stimulationsfaktoren der Neoangiogenese und
dementsprechende Barrieren gelegt werden soll, eminent wichtig.
Bei der Interpretation, ob eine Rezidivvarikosis im Bereich der saphenofemoralen Junktion
von einem persistierenden Stumpf beziehungsweise Ast der Vena saphena magna oder von
neu gebildeten Gefäßen oder hypertrophierten Venulen mit Wiederanschluss an die Krosse
ausgeht, sind bisher verschiedene Faktoren von Bedeutung, darunter insbesondere
duplexsonographische Befunde, makroskopische Aspekte bei der Rekrossektomie,
Zeitintervall seit vorausgehender Operation sowie die Erfahrung des Operateurs. Dagegen
ging das entsprechende histomorphologische Korrelat kaum in frühere Studien bezüglich
dieser Differenzierung ein. Ziel der vorliegenden Promotionsarbeit ist es, die auftretenden
morphologischen Muster anhand eines repräsentativen Kollektivs exakt zu beschreiben
und eine konsekutive ätiopathologische Interpretation der differierenden mikroskopischen
Aspekte vorzunehmen (Tabelle 5).
4.2 Histologische Merkmale zur Differenzierung der Rezidive
Bei der Unterscheidung zwischen zu lang belassenem Stumpf und reinem Neovaskulat
sind folgende Faktoren von besonderer Bedeutung, die sich unter anderem aus
histologischen Untersuchungen an Material aus primären Krossektomien und
Rezidivoperationen ergeben:
44
4.2.1 Nachweis von Venenklappen als Hinweis für ein präexistentes Gefäß
Eine Neubildung von Venenklappen nach deren Destruktion, zum Beispiel durch eine
Thrombose oder aber in neugebildeten Gefäßen, konnte bisher weder im Tiermodell noch
beim Menschen in vivo nachgewiesen werden (Glass, 1995). Daher darf der Nachweis von
Venenklappen als eindeutiger Beweis für ein präexistentes genuines Gefäß gewertet
werden.
4.2.2 Komplexer Wandaufbau als Hinweis für ein vorbestehendes Gefäß
Obwohl eine bestimmte Ausreifung von neuentstanden Gefäßen bekannt ist, zum Beispiel
die Regression der Zahl der Gefäßneubildungen durch das dominante Wachstum einzelner
großer Gefäße, konnte eine Neubildung eines komplexen dreischichtigen Wandaufbaus
bestehend aus Intima, Membrana elastica interna, Media und Adventitia bislang noch nicht
nachgewiesen werden (Glass, 1987 b, Nyamekye et al., 1998, Glass, 1989).
Dementsprechend wurde ein derart strukturiertes Gefäß als präexistent eingestuft. Auch
das Einsprossen von S100-positiven Nervenfasern in die Muskelschicht neugebildeter
Gefäße konnte bis dato nicht gezeigt werden (Nyamekye et al., 1998). Demzufolge wurde
die Existenz S100-positiver Nervenstrukturen in der Gefäßwand als weiterer Hinweis auf
ein genuines Gefäß gewertet.
4.2.3 Umgebendes Narbengewebe als Hinweis auf eine Voroperation
Auch nach vielen Jahren ist Narbengewebe nach operativen Eingriffen histologisch noch
eindeutig nachweisbar, da die vorbestehende Gewebearchitektur durch ein Bindegewebe
mit typisch parallelisierten Fasern als Fibrose oder Sklerose ersetzt wird. Somit schließt
der Nachweis von reinem Fettgewebe oder gefäßumgebendem Bindegewebes mit
randomisiert liegenden Fasern eine Voroperation im Bereich der saphenofemoralen
Junktion eindeutig aus (Sheppard, 1979).
45
4.2.4 Multiple Gefäße als Hinweis für Neovaskularisation
Analog zu duplexsonographischen Studien spricht der Nachweis multipler Gefäße eher für
eine Gefäßneubildung, wohingegen die Detektion eines Ein-Gefäß-Rezidivs mehr auf ein
präexistentes Gefäß hinweist. Nichtsdestotrotz ergab die exakte Interpretation der zugrunde
liegenden Präparate zahlreiche Abweichungen dieser Gesichtspunkte, so dass dies ein eher
weniger aussagekräftiges Kriterium darstellt.
4.3 Pathogenese der Ein-Gefäß-Rezidive
Innerhalb der Gruppe der Ein-Gefäß-Rezidive waren Gefäße mit dreischichtigem
Wandaufbau und teilweise sogar mit Venenklappen von einem Gefäß abzugrenzen,
welches eine völlig atypische Wandstruktur aufwies.
4.3.1 Ein-Gefäß-Rezidive mit dreischichtigem Wandaufbau
Die Gefäße mit einem dreischichtigen Wandaufbau zeigten die klassische
Venenwandschichtung bestehend aus Intima, Media und Adventitia (Poche, 1993 b). Die
Intima wurde durch eine Membrana elastica interna von der Media separiert, welche sich
aus einer inneren Längsmuskelschicht und einer äußeren Ringmuskelschicht
zusammensetzte. Es konnten regelmäßig S100-positive intramurale Nervenfasern detektiert
werden. Außerdem fanden sich die gleichen histomorphologischen Strukturen und
Alterationen, die auch bei lichtmikroskopischen Untersuchungen der Vena saphena magna
bei primärer Varikosis im Bereich der saphenofemoralen Junktion bei der Erstoperation
beschrieben wurden, wie zum Beispiel aneurysmatische Dilatationen, Verbreiterungen der
Intima, Dickenschwankungen der Ring- und Längsmuskelschicht der Media sowie
phlebosklerotische Veränderungen (Stücker et al., 2000). Aufgrund der zuvor
beschriebenen Kriterien konnten die Gefäße in der Gruppe der Ein-Gefäß-Rezidive mit
dreischichtigem Wandaufbau eindeutig als präexistente Venen gewertet werden. Ursache
für dieses Rezidiv kann demzufolge ein bei der Voroperation zu lang belassener Stumpf
der Vena saphena magna oder eines großen an der Krosse mündenden Seitenastes, eine
inadäquate hohe Ligatur der Vena saphena magna sowie ein versehentlich belassener
46
Seitenast sein, zum Beispiel die Vena pudenda externa. Diese möglichen Quellen eines
Leistenrezidives wurden bisher bereits vielfach proklamiert (Lofgren, 1972, Pourhassan et
al., 2001, Royle, 1986, Nabatoff, 1969, Pouliadis und Brunner, 1978, Tschirkov und
Hirsch, 1972). Ebenso kann eine übersehene doppelte Vena saphena magna für eine
Rezidivvarikosis verantwortlich sein. Die Anomalie einer doppelten Vena saphena magna
scheint laut neuester Studie häufiger zu sein, als bisher angenommen und hat bezüglich
einer Rezidivvarikosis klinische Relevanz (Corrales, 2002). Aufgrund der häufigen
anatomischen Variationen im Verlauf der Vena saphena magna kann es auch zu einer
Missidentifikation eines prominenten Seitenastes als Vena saphena magna oder einer
Teilungsstelle eines solchen Seitenastes als saphenofemorale Junktion kommen, wodurch
die eigentliche Vena saphena magna oder proximale Seitenäste intakt bleiben.
Hauptursache hierfür ist das Versäumnis, die weniger prominente inferiomediale Grenze
der Fossa ovalis abzugrenzen (Glasser, 1943, Daseler et al., 1946, Shah et al., 1986,
Fischer et al., 2002).
In allen dieser möglichen Fälle liegt dem Rezidiv demnach ein technischer Fehler bei der
Erstoperation zugrunde.
4.3.2 Ein-Gefäß-Rezidiv mit atypischer Wandstruktur
Das Ein-Gefäß-Rezidiv ohne dreischichtigen Wandaufbau wies eine völlig atypische
Struktur der Gefäßwand auf. Außer einer Endothelschicht ließen sich keine differenzierten
Wandelemente nachweisen, auch ließen sich keine S100-positiven intramuralen
Nervenfasern detektieren. Entsprechend der oben genannten Kriterien wurde dieses
atypisch strukturierte Gefäß sicher als Neovaskulat klassifiziert. Dieses Gefäß stellt das
histomorphologische Korrelat des in duplexsonographischen Studien beschriebenen Ein-
Gefäß-Neovaskulates an der Lokalisation der vorherigen saphenofemoralen Junktion dar
(Fischer et al., 2001, Jones et al., 1996, De Maeseneer et al., 1997). Ob dieses Gefäß
allerdings aus einem einzigen, erst kleinen und sich später vergrößernden neugebildeten
Gefäß (primäres Ein-Gefäß-Rezidiv) oder durch das dominante Wachstum eines Gefäßes
und dadurch resultierende Regression der restlichen Gefäße (sekundäres Ein-Gefäß-
Rezidiv) entstanden ist, lässt sich nicht sicher bestimmen (Fischer et al., 2002).
47
4.4 Pathogenese der Mehr-Gefäß-Rezidive
Wesentliches Unterscheidungsmerkmal in der Gruppe der Mehr-Gefäß-Rezidive ist das die
Gefäße umgebende Gewebe.
4.4.1 Mehr-Gefäß-Rezidive in Narbengewebe
Diese Gruppe der Rezidive zeigte multiple kleine Gefäße mit atypischem Wandaufbau
bestehend aus einer dünnen irregulären Muskelschicht oder nur aus einem dünnen
Endothelschlauch umgeben von Narbengewebe. S100-positive Nervenfasern fanden sich
nur in der Nähe der Gefäßwand, nicht aber intramural.
Umgebendes Narbengewebe ist ein wichtiger Hinweis für einen vorhergehenden
operativen Eingriff exakt an dieser Lokalisation mit einer effizienten Krossektomie, bei der
wahrscheinlich alle genuinen Venenäste entfernt wurden (Sheppard, 1979). Des weiteren
fungiert die Entdeckung von Nahtmaterial in der Gefäßumgebung als Beweis für eine
frühere Operation in diesem Bereich. Der Nachweis von neuen Gefäßen in diesem Areal
lässt so auf eine Neovaskularisation schließen. Die histomorphologischen Eigenschaften
dienen als weitere Anhaltspunkte für eine Neovaskularisation. Diese lassen sich mit den
histologischen Ergebnissen vorhergehender Untersuchungen an einzelnen Neovaskulaten
in Einklang bringen. So beschreiben sowohl Glass als auch Nyamekye et al. die
neugebildeten Gefäße als multiple kleine verwundene Gefäße mit einer irregulären
Wandstruktur, teils in einer zusammenhängenden Gewebemasse, wobei Nyamekye et al.
das Fehlen intramuraler S100-positiver Nervenfasern hervorheben (Nyamekye et al., 1998,
Glass, 1989).
Die vorliegenden Befunde ähneln den Forschungsergebnissen, die im Tiermodell bei
Kaninchen und Ratten demonstriert wurden (Clark et al., 1931, Glass, 1987 a) und sind
ebenfalls konform mit dem in der Literatur beschriebenen duplexsonographischen
Erscheinungsbild von neugebildeten Gefäßen, die vermutlich als Antwort auf
angiogenetische Einflüsse, ausgelöst durch den chirugischen Eingriff, entstanden sind
(Dwerryhouse et al., 1999, Jones et al., 1996, Darke, 1992, Glass, 1987 b, De Maesseneer
et al., 1999, Nyamekye et al., 1998, Khaira et al., 1996). Diese Rezidive wurden auch dort
häufig in den Fällen gefunden, in denen die Rekrossektomie bestätigte, dass der primäre
operative Eingriff anatomisch korrekt durchgeführt wurde und alle Seitenäste dabei bereits
48
entfernt worden waren. In der Duplexsonographie zeigte sich diese Neovaskularisation
typischerweise in Form von multiplen kleinen eng zusammenliegenden Gefäßen, die an der
Lokalisation der ehemaligen saphenofemoralen Junktion in die Vena femoralis
einmündeten (Fischer et al., 2001, Darke, 1992, De Maesseneer et al., 1997).
4.4.2 Mehr-Gefäß-Rezidive in Fettgewebe
In dieser Gruppe wurden Präparate mit mehreren Gefäßen umgeben von reinem
Fettgewebe mit strukturiertem Wandaufbau, allerdings ohne eine Untergliederung der
Media in Längs- und Ringmuskelschicht, zusammengefasst. Außerdem fanden sich
teilweise S100-positive Strukturen in der Gefäßwand sowie weitere differenzierte
Wandstrukturen, zum Beispiel eine Membrana elastica interna.
Das rein erhaltene Fettgewebe in der Gefäßumgebung schließt eindeutig eine Voroperation
in diesem Bereich aus, so dass diese Gefäße nicht einer Neovaskularisation im engeren
Sinne zugeordnet werden können (Sheppard, 1979). Aufgrund ihres histomorphologischen
Erscheinungsbildes wurden diese Rezidive als erweiterte präexistente Venulen
klassifiziert. Nichtsdestotrotz kann die Erweiterung vorbestehender kleiner Venulen auch
als Neovaskularisation im weiteren Sinne, ausgelöst durch die veränderten
hämodynamischen Verhältnisse nach Krossektomie und Stripping, diskutiert werden. Die
Möglichkeit einer Vergrößerung und Erweiterung präexistenter kleinerer Gefäße als eine
Ursache für eine Rezidivvarikosis wurde bereits kürzlich postuliert (Fischer et al., 2001,
Fischer et al., 2002, Jones et al., 1996).
In vorhergehenden Studien zeigten sich bei der Endoskopie der Vena femoralis extrem
kleine mediale oder laterale Öffnungen nahe der Mündung der Vena saphena magna
(Gorny et al., 1994, Van Cleef, 1990, Lemasle et al., 1999). Diese könnten die Mündungen
von winzigen Seitenästen sein, die zu klein sind, um mit der Phlebographie oder
Duplexsonographie dargestellt zu werden. Es kann nicht sicher ausgeschlossen werden,
dass dies nicht nur Vasa vasorum der Venenwand ohne externe Verbindungen sind. Es
wurde aber postuliert, dass sich diese Öffnungen vergrößern und zu refluxführenden
Conduits entwickeln können (Gorny et al., 1994, Van Cleef, 1990, Lemasle et al., 1999,
Fischer et al., 2002). Dementsprechend könnten diese beschriebenen winzigen Gefäße zu
den hier explorierten Mehr-Gefäß-Rezidiven in Fettgewebe führen.
49
4.4.3 Mehr-Gefäß-Rezidiv in einem Lymphknoten
In diesem Präparat fanden sich in einem Lymphknoten neben einem größeren
strukturierten Gefäß multiple, teils strukturierte, teils atypische Gefäße. Dieses Rezidiv
wurde als lymphovenöse Dysplasie klassifiziert.
Superfizielle und subinguinale Lymphknoten umgeben die Vena saphena magna in dem
Bereich, in dem sie sich der cribriformen Faszie annähert. Lymphknoten, die auf der
superfiziellen Faszie liegen, werden als inguinale Lymphknoten, solche neben der Fossa
ovalis oder direkt distal davon als subinguinale Lymphknoten bezeichnet. Die arterielle
Versorgung erfolgt über viele direkte inguinale Äste der Arteria femoralis communis. Ihre
Venen drainieren im Normalfall in junktionale Seitenäste der Vena saphena magna. Diese
erhalten afferente Lymphgefäße vom oberflächlichen Gewebe der unteren
Abdominalwand, Pudendum und den unteren Extremitäten. Die efferenten Lymphbahnen
durchbrechen die cribriforme Faszie, fließen in die tiefen inguinalen Lymphknoten oder
umgehen diese, um unterhalb des Leistenbandes direkt in die externen iliakalen
Lymphknoten zu münden (Daseler et al., 1948). Die inguinalen und subinguinalen
Lymphknoten fungieren normalerweise als zentrale Elemente in der Verbindung zwischen
oberflächlichem und tiefem Lymphsystem. Diese Lymphknoten können auch normale
venöse Verbindungen zum superfiziellen Venensystem aufweisen. Da lymphovenöse
Verbindungen bekannterweise im Becken und im tieferen Leistengewebe existieren,
müssen die inguinalen Lymphknoten in manchen Fällen nur intrinsische lymphovenöse
Verbindungen ausbilden, um eine Brückenfunktion zwischen oberflächlichem und tiefem
System zu erfüllen und auszuweiten (Kolbvenstedt, 1947). Diese funktionelle Transition
kann am besten als lymphovenöse Dysplasie bezeichnet werden und zeigt sich in Form von
verwachsenen Lymphknoten mit großen supkapsulären venösen Sinus und gewundenen
afferenten und efferenten die Lymphknoten durchziehenden Venen (Kohler et al., 1997,
Leu, 1990). Dagegen sind andere Autoren der Ansicht, dass transnodale verbindende
Venen nicht notwendigerweise dysplastisch sein müssen (Lemasle et al., 1999, Lefebvre-
Vilardebo, 2001). Sie zitieren eine anatomische Studie, die demonstriert, dass manche
inguinale und subinguinale Lymphknoten zusätzlich zum oberflächlichen venösen Abfluss
normale kleine efferente venöse Verbindungen direkt zur Vena femoralis aufweisen
(Gillot, 1994). Lemasle et al. postulieren, dass transnodal verbindende Venen die
Hauptursache für den Reflux in mehr als 6% der Leisten bei primärer Varikosis darstellen
(Lemasle et al., 1999). Lefebvre-Vilardebo stellt heraus, dass die verwundenen
50
dünnwandigen Gefäße der refluxführenden transnodalen Venen bei primärer Varikosis den
von anderen als Neovaskularisation beschriebenen Gefäßen bei Rezidivvarikosis an der
saphenofemoralen Junktion entsprechen. Seiner Meinung nach stellen viele der als
Neovaskularisation bezeichneten Gefäße einfach vergrößerte übersehene präexistente
transnodale venöse Verbindungen dar (Lefebvre-Vilardebo, 2001).
In der vorliegenden Promotionsarbeit konnte die in anderen Studien postulierte gehäufte
Koexistenz von Neovaskulaten und Lymphknoten allerdings nicht bestätigt werden, da hier
neben dem einen Fall von lymphovenöser Dysplasie nur in einem Präparat Anteile eines
Lymphknotens gefunden wurden, der allerdings in keiner Verbindung zu den
refluxführenden Gefäßen stand (Glass, 1989, Glass, 1995, Frings et al., 1999).
4.4.4 Mehr-Gefäß-Rezidive mit Gefäßen mit dreischichtigem Wandaufbau neben solchen mit unstrukturierter Gefäßwand
Diese Gruppe wies kein einheitliches histologisches Erscheinungsbild auf, sondern zeigte
ein sehr heterogenes morphologisches Muster. Es fanden sich in einem Schnitt größere
Gefäße mit differenzierter Wandstruktur in unmittelbarer Nähe zu atypischen kleinen
Gefäßen in Narbengewebe. Dies lässt vermuten, dass hier neugebildete Gefäße
Wiederanschluss an ein präexistentes größeres venöses Gefäß gefunden haben (Glass,
1987 b, Nyamekye et al., 1998). Andererseits besteht auch die Möglichkeit, dass die
neugebildeten Gefäße in unmittelbarer Nähe zu einem vorbestehenden Gefäß entstanden
sind und keinerlei Verbindung zwischen diesen besteht. Auch in anderen Studien wurde
ein Nebeneinander von Neovaskulaten und erweiterten Kollateralen epigastrischer und
pudendaler Gefäße diagnostiziert (Van Rij et al., 2004).
So lässt sich dieser Mechanismus ohne Wertung als Koexistenz von präexistenten und
neugebildeten Gefäßen beschreiben.
51
Tabelle 5: Histologische Merkmale und Interpretation der Ursache für die
Rezidivvarikosis
Histologie Leisten Interpretation
Ein-Gefäß-Rezidiv 63
Dreischichtiger Wandaufbau mit
Klappen
18 Reststumpf der Vena saphena
magna
Dreischichtiger Wandaufbau
ohne Klappen
44 Reststumpf der Vena saphena
magna
Atypischer Wandaufbau in
Narbengewebe
1 Neovaskularisation
Mehr-Gefäß-Rezidiv
28
In Narbengewebe mit
unstrukturiertem Wandaufbau
9 Neovaskularisation
In Narbengewebe, mit
dreischichtigem neben
unstrukturiertem Wandaufbau
14 Präexistente Venen und
Neovaskularisation
Eingebettet in Fettgewebe 4 Erweiterung präexistenter
Venulen
Eingebettet in einem
Lymphknoten
1 Lymphovenöse Dysplasie
Total
91
4.5 Bewertung der Ergebnisse
Bei der histologischen Untersuchung konnten analog zu duplexsonographischen Studien
Ein-Gefäß-Rezidive von Mehr-Gefäß-Rezidiven unterschieden werden (Fischer et al.,
2001, Dwerryhouse et al., 1999, Khaira et al., 1996). Die relative Häufigkeit der
verschiedenen morphologischen Subtypen könnte ein Resultat der Anzahl der Proben sein,
trotzdem scheint die Existenz der unterschiedlichen morphologischen Muster eindeutig zu
sein. Die Differenzierung dieser Subtypen ist deshalb so bedeutungsvoll, da sie auf
histologischer Ebene beweist, dass ein Ein-Gefäß-Rezidiv nicht automatisch einem zu lang
belassenen Stumpf in der Voroperation und ein Mehr-Gefäß-Rezidiv nicht
notwendigerweise einer Neovaskularisation zugeordnet werden kann (Tabelle 6).
52
Allerdings widersprechen die vorliegenden Daten vorhergehenden Studien, die besagen,
dass symptomatische Rezidive durch Neovaskularisation am häufigsten durch ein
einzelnes größeres Gefäß verursacht werden (Fischer et al., 2001, Jones et al., 1996, De
Maeseneer et al., 1997). Unter insgesamt zehn Rezidiven ausgehend von einer reinen
Neoangiogenese fand sich in unserem Kollektiv nur ein Ein-Gefäß-Rezidiv, wogegen neun
Mehr-Gefäß-Rezidive einer Neovaskularisation zugeordnet werden konnten. Allerdings
wurde die Anzahl der Gefäße in obengenannten vorhergehenden Studien nicht histologisch
bestätigt. Mittels Ultraschall können mehrere als Cluster dicht nebeneinander liegende
Gefäße nicht immer sicher differenziert, sondern als ein großes Lumen fehlinterpretiert
werden (van Rij et al., 2004).
Mehr-Gefäß-Rezidive, die exakt an der Lokalisation der früheren saphenofemoralen
Junktion einmünden, sollen laut anderer Forschungsergebnisse immer asymptomatisch
sein, es sei denn sie refluxieren direkt in eine übersehene Vena saphena magna oder eine
akzessorische Vene in der Oberschenkelregion (Fischer et al., 2001, Jones et al., 1996). Da
unser Untersuchungsgut ausschließlich aus der Region der saphenofemoralen Junktion
stammt, kann natürlich nicht ausgeschlossen werden, dass die beschriebenen Mehr-Gefäß-
Neovaskulate nicht an anderer Stelle wieder Anschluss an eine größere präexistente Vene
gefunden haben. In diesem betreffenden Bereich jedoch konnten bei keinem der neun
Mehr-Gefäß-Neovaskulate weder intraoperativ noch histologisch Anteile eines
großlumigen genuinen Gefäßes gefunden werden.
Tabelle 6: Histologische Klassifikation der Rezidivvarikosis. Präexistente und
neugebildete Gefäße treten sowohl in der Gruppe der Ein-Gefäß-Rezidive
als auch in der Gruppe der Mehr-Gefäß-Rezidive auf
Ein-Gefäß-Rezidiv
Reststumpf der Vena saphena magna
Neovaskulat
Primäres Ein-Gefäß-Rezidiv
Sekundäres Ein-Gefäß-Rezidiv (entstanden aus multiplen Gefäßen)
Mehr-Gefäß-Rezidiv
Neovaskulat
Vergrößerung von präexistenten Venulen in Fettgewebe
Lymphovenöse Dysplasie
53
Obwohl das Fehlen von S100-positiven Nervenfasern in der Gefäßwand der Neovaskulate
bestätigt werden konnte, wurden jedoch viele S100-positive Nerven im umgebenden
Narbengewebe detektiert. Da 10% der Reststümpfe der Vena saphena magna und die
Hälfte der präexistenten erweiterten Venulen keine S100-positiven intramuralen
Nervenfasern aufwiesen, erlaubt dieser Parameter alleine keine Zuweisung eines Gefäßes
zu neugebildeten oder präexistenten Gefäßen.
4.6 Mögliche Kritikpunkte
Es wurden ausschließlich Patienten operiert, deren Rezidiv duplexsonographisch insgesamt
einen Durchmesser von > 5 mm aufwies, welcher sich folgendermaßen zusammensetzten
konnte: a) einem großen refluxführenden Gefäß, b) einem größeren und multiplen kleinen
refluxführenden Gefäßen oder c) multiplen kleinen eng beieinander liegenden
refluxführenden Gefäßen lokalisiert an der saphenofemoralen Junktion. Patienten mit
differenzierbaren Rezidivgefäßen mit duplexsonographischem Durchmesser < 5 mm, den
typischen Zeichen eines Neovaskulates, wurden keiner Operation unterzogen, sondern
mittels duplexsonographisch kontrollierter Sklerosierungstherapie therapiert, so dass diese
Gruppe keiner histologischen Untersuchung zugeführt werden konnte. Dies erklärt den
hohen Anteil an Ein-Gefäß-Rezidiven mit großem Lumen. Dementsprechend kann
insgesamt der Anteil an Neovaskulaten bei der Rezidivvarikosis an der Krosse höher sein,
als in diesem Kollektiv operativ behandelter Patienten.
Es wurde jeweils ein Gewebeblock mit einer Größe von mindestens 1 x 2 cm in
Abhängigkeit von präoperativen duplexsonographischen und intraoperativen
makroskopischen Befunden histologisch untersucht, so dass mit einer relativ großen
Sicherheit alle refluxführenden Gefäß erfasst und einer histomorphologischen
Untersuchung zugeführt werden konnten. Dennoch kann bei der Untersuchung einzelner
Schnitte nicht absolut sicher ausgeschlossen werden, dass nicht in anderen Abschnitten des
Gesamtpräparates auch andere histomorphologische Merkmale zu finden gewesen wären.
Durch die Exploration von mindestens drei bis fünf konsekutiven 5-6 µm dicken Schnitten
konnte jedoch ein repräsentatives Ergebnis gewonnen werden.
Da die Erstoperation in unterschiedlichen Kliniken und dementsprechend von
verschiedenen Operateuren durchgeführt wurde, spiegeln diese Ergebnisse die Rezidivrate
an einem heterogenen Kollektiv wider. Abhängig von der Qualifikation des Chirurgen
54
kann der Anteil an technischen Fehlern oder Neovaskularisation demzufolge bei anderen
Untersuchungen am Kollektiv eines einzelnen Operateurs höher oder niedriger im
Vergleich zu dieser Arbeit sein.
Des weiteren lag eine sehr große Zeitspanne von mehr als zwölf Jahren zwischen jetziger
und vorhergehender Operation, so dass das Zeitintervall nicht als Kriterium in die
Untersuchung miteinbezogen werden konnte. Dementsprechend erfolgte die Interpretation
der histologischen Muster im wesentlichen durch das mikroskopische Erscheinungsbild
selbst.
4.7 Schlussfolgerung
In Hinblick auf die Therapie und die Prävention der symptomatischen Rezidivvarikosis an
der saphenofemoralen Junktion ist die Kenntnis der Ursache von großer Bedeutung. Ist das
Rezidiv durch einen überlangen Stumpf der Vena saphena magna bedingt, liegt ein zu
verhindern gewesener technischer Fehler zugrunde. Im Falle einer Neovaskularisation
könnte das Rezidiv durch gezielte Barrieren oder Unterdrückung bestimmter
Stimulationsfaktoren der Neoangiogenese vermieden werden. Im Falle von erweiterten
präexistenten Venulen oder einer lymphovenösen Dysplasie muss von einer anatomischen
Variante ausgegangen werden.
Im Kontext gesehen kann die histomorphologische Analyse von Rezidivgefäßen an der
saphenofemoralen Junktion grundlegend dazu beitragen, zwischen einer Fehlinterpretation
der Krosse und anderen pathogenetischen Mechanismen, die zu einer Rezidivvarikosis
führen, zu differenzieren. Insbesondere bei zukünftigen prospektiven Studien, die eine
Elimination von Stimulationsfaktoren der Neovaskularisation oder spezifische Barrieren
zur Rezidivprävention anstreben, erscheint es wichtig, den Ausgangsbefund bei der
Reoperation histologisch so präzise wie möglich zu analysieren und einzuordnen, um die
verschiedenen ätiopathologischen Subtypen als Kontrollgruppen weitergehend zu
standardisieren. Laut Mumme et al. führen weder die makroskopische intraoperative
Beurteilung des Rezidivsitus noch bildgebende Verfahren zu einer sicheren,
aussagekräftigen Zuordnung des Rezidivs (Mumme et al., 2003). Deshalb ist eine
normierte histomorphologische Diagnose ein wichtiger Schlüssel für die weitere
Erforschung und Therapie der Rezidivvarikosis an der saphenofemoralen Junktion.
55
Insbesondere ist zu berücksichtigen, dass sowohl den Ein-Gefäß-Rezidiven als auch den
Mehr-Gefäß-Rezidiven echte Neovaskulate wie auch präexistente Gefäße zugrunde liegen
können.
Entsprechend den vorliegenden Forschungsergebnissen aus einem großen Kollektiv von
Patienten mit klinisch symptomatischer Rezidivvarikosis nach Krossektomie und Stripping
der Vena saphena magna ist in 68% der Fälle eine Missidentifikation der
saphenofemoralen Junktion oder unzureichende Ligatur der Vena saphena magna
ursächlich für die Rezidivvarikosis im Bereich der Krosse, was durch den eindeutigen
histomorphologischen Befund bewiesen wurde. Dagegen konnte eine Neovaskularisation
mit multiplen irregulären kleinen Gefäßen und atypischer Wandstruktur nur in 26% der
Fälle registriert werden (Abbildung 10).
68%
10%
1%
1%
15%
4%
Reststümpfe der Venasaphena magnaMehr-Gefäß-Neovaskulate
Ein-Gefäß-Neovaskulat
Lymphovenöse Dysplasie
Neovaskulate nebenpräexistenten Gefäßenerweiterte präexistenteVenulen
Abbildung 10: Prozentuales Verteilungsmuster der einzelnen Rezidiv-Subtypen
Dieses Ergebnis impliziert, dass eine bessere Supervision und Ausbildung des Operateurs
sowie eine Bündelung in spezielle gefäßchirurgische Zentren effektiver zu einer Reduktion
der Inzidenz der Rezidivvarikosis nach Ligatur und Stripping der Vena saphena magna an
der saphenofemoralen Junktion beitragen können als mögliche operative Manöver zur
Prävention einer Neoangiogenese.
56
5 Zusammenfassung
Das Magnakrossenrezidiv nach Krossektomie und Stripping stellt eine große
Herausforderung in der Phlebologie sowie der Gefäßchirurgie dar. So sind heutzutage 17-
25% aller Varikosisoperationen Rezidiveingriffe. Dennoch ist der pathogenetische
Mechanismus bis heute nicht detailliert bekannt. In einigen Studien wurde anhand
duplexsonographischer und makroskopischer Befunde bei der Reoperation ein technischer
Fehler in Form einer unvollständigen Krossektomie bei der Primäroperation als
Rezidivursache diagnostiziert. Jedoch treten auch nach technisch korrekt durchgeführten
Erstoperationen klinisch relevante Krossenrezidive auf. Als Ausgangspunkt dieser
Rezidive wird eine Neovaskularisation postuliert. Es gibt bisher keine eindeutige
histologische Beschreibung oder Klassifikation dieser refluxführenden Gefäße. Ziel der
vorliegenden Arbeit ist es, das histomorphologische Korrelat der Rezidivvarikosis im
Bereich der saphenofemoralen Junktion nach Ligatur und Stripping der Vena saphena
magna zu eruieren und eine daraus resultierende Klassifikation vorzunehmen, auf welcher
nachfolgende Forschungen hinsichtlich einer Rezidivprävention basieren können.
Das Untersuchungsgut umfasst 91 Resektate von Patienten mit klinisch symptomatischer
Rezidivvarikosis im Bereich der Leiste nach Krossektomie und Stripping mit einem
duplexsonographischen Durchmesser von > 5 mm. Die Präparate wurden histologisch
aufgearbeitet und nach folgenden Gesichtspunkten histomorphologisch analysiert: Anzahl
und Form der Lumina, Aufbau der Gefäßwand, Differenzierung in Intima, Media und
Adventitia, Struktur der einzelnen Schichten, Existenz von Venenklappen oder einer
Membrana elastica interna, sowie die Morphologie des umgebenden Gewebes.
In 63 der 91 Präparate (69%) ließen sich Ein-Gefäß-Rezidive nachweisen, wohingegen in
28 Fällen (31 %) Mehr-Gefäß-Rezidive dokumentiert wurden. In der Gruppe der Ein-
Gefäß-Rezidive fanden sich 62 Gefäße mit einem klassischen dreischichtigen Wandaufbau
bestehend aus Intima, Media und Adventitia sowie teilweise sogar Venenklappen. Häufig
war additiv eine Differenzierung der Media in eine innere Längsmuskelschicht und eine
äußere Ringmuskelschicht erkennbar. Ein Gefäß hingegen, welches in Narbengewebe
eingebettet war, wies einen völligen Verlust eines strukturierten Wandaufbaus auf und ließ
sich vom umgebenden Narbengewebe nicht klar abgrenzen. Lediglich eine dünne
Endothelschicht war differenzierbar. Unter den Mehr-Gefäß-Rezidiven wurden ebenfalls
verschiedene morphologische Subtypen nachgewiesen. Neun Präparate zeigten
57
Narbengewebe mit multiplen kleinen, oft bizarr geformten Lumina. Die Gefäße wiesen
teilweise eine dünne unstrukturierte Muskelschicht, teils aber nur einen schmalen
Endothelsaum auf. In vier Schnitten wurden mehrere von reinem Fettgewebe umgebene
Gefäße mit einem überwiegend strukturierten Wandaufbau bestehend aus Intima, Media
und Adventitia, allerdings ohne eine Differenzierung der Muskularis in innere Längs- und
äußere Ringmuskelschicht, registriert. Ein Präparat zeigte einen Lymphknoten mit
multiplen kleinen Gefäßanschnitten neben einem größeren wandstärkeren Gefäß. Außer
dieser Vene wiesen auch einige der kleinen Gefäße einen strukturierten dreischichtigen
Wandaufbau auf, wohingegen sich auch solche ohne die klassische Wandstruktur fanden.
Bei 14 Präparaten bot sich ein sehr heterogenes Bild. In Narbengewebe wurden größere
Gefäße mit typischem dreischichtigen Wandaufbau neben multiplen kleinen atypisch
aufgebauten und bizarr geformten Gefäßen, als auch kleinere Gefäße mit Venenklappen
oder größere unstrukturierte Gefäße diagnostiziert.
Die Ein-Gefäß-Rezidive mit einer klassischen dreischichtigen Wandstruktur konnten
aufgrund ihres histomorphologischen Erscheinungsbildes als präexistente Venen
klassifiziert werden. Ursache für diese Art von Rezidiv ist demzufolge ein technischer
Fehler im Rahmen der Primäroperation. Das Ein-Gefäß-Rezidiv mit völlig atypischem
Wandaufbau stellt das histologische Korrelat des in duplexsonographischen Studien
beschriebenen Ein-Gefäß-Neovaskulates dar. Auch die Mehr-Gefäß-Rezidive in
Narbengewebe wurden den Neovaskulaten zugeordnet. Die vier in Fettgewebe
eingebetteten Präparate wurden als präexistente erweiterte Venulen eingestuft. Das Mehr-
Gefäß-Rezidiv im Lymphknoten konnte als lymphovenöse Dysplasie gewertet werden. Im
Falle der Mehr-Gefäß-Rezidive mit dreischichtigem Wandaufbau neben solchen mit
unstrukturierter Gefäßwand wurde eine Koexistenz von präexistenten und durch
Neoangiogenese entstandenen Gefäßen postuliert.
In Hinblick auf die Therapie und Prävention der Rezidivvarikosis im Bereich der Krosse
ist die Kenntnis der Ursache von größter Bedeutung, weshalb eine standardisierte
histomorphologische Diagnose eine wichtige Basis darstellt. Die Ergebnisse zeigen, dass in
68% der Fälle eine technisch inadäquate Erstoperation für die Rezidiventstehung
verantwortlich ist, wohingegen eine Neovaskularisation nur für 26% der Rezidive
ursächlich war. Dies impliziert, dass eine bessere Supervision und Ausbildung des
Operateurs sowie eine Zentralisierung in spezielle gefäßchirurgische Kliniken effektiver zu
einer Reduktion der Inzidenz der Rezidivvarikosis an der saphenofemoralen Junktion
beitragen als mögliche operative Modifikationen zur Prävention einer Neoangiogenese.
58
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Danksagung
Ich möchte mich ganz herzlich bei Priv.-Doz. Dr. med. M. Stücker und Prof. Dr. med. P.
Altmeyer für die bereitwillige Überlassung des Arbeitsthemas bedanken. Durch seine
hervorragende Betreuung und den kontinuierlichen Einsatz hat mich insbesondere Priv.-
Doz. Dr. med. M. Stücker während der verschiedenen Phasen meiner Arbeit geleitet,
motiviert und inspiriert. Durch die gute Zusammenarbeit in organisatorischen sowie in
fachlichen Fragen trug er maßgeblich zum Gelingen dieser Arbeit bei.
Weiterhin gilt mein Dank Frau Dipl.-Biol. Barbara Panz für ihren großen Einsatz bei der
histologischen und immunhistochemischen Aufarbeitung der Präparate sowie für ihre
Geduld mit dem zusätzlichen „Gast“ in ihrem Labor.
Mein weiterer Dank gebührt meinem Verlobten Dr. med. Frank Breuckmann, der mich
während dieser Phase unermüdlich unterstützt und ermutigt hat. Ich möchte ebenfalls
meiner Familie großen Dank für ihren Beistand im Rahmen meiner Promotionsarbeit
aussprechen.
70
Lebenslauf
Name: Katharina Breuckmann geb. Netz
Geburtsdatum: 13.01.1979
Geburtsort: Siegen
Konfession: evangelisch
Schulbildung: 1985-1989: Grundschule am Fischbacherberg, Siegen
1989-1998: Peter-Paul-Rubens-Gymnasium, Siegen
Abschluss: Abitur 1998
Studium: 1998-2004: Studium der Humanmedizin, Ruhr-Universität
Bochum
Ärztliche Vorprüfung: 08/2000
Ärztliche Prüfung: 1. Abschnitt 08/2001
2. Abschnitt 09/2003
3. Abschnitt 11/2004
Famulaturen: 2001 Universitätskinderklinik, Bochum
2001 Department of Radiology, University of Pennsylvania,
Philadelphia, USA
2002 Abteilung für Pneumologie und Allergologie,
Hochgebirgsklinik Davos-Wolfgang, Schweiz
2002 Dermatologische Klinik, Ruhr-Universität Bochum
Praktisches Jahr: 20.10.2003-19.09.2004
1.Tertial: Chirurgie, St. Josef-Hospital Bochum,
Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
2. Tertial: Anästhesie, St. Josef-Hospital Bochum,
Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
3. Tertial: Innere Medizin, Ev. Jung-Stilling-
Krankenhaus Siegen, Lehrkrankenhaus der
Universität Bonn
71
