Klin. Wsehr. 51, 1075--1076 (1973) © by Springer-Verlag 1973

HL-A bei Lebererkrankungen

J. Freudenberg, K. Erdmann, K.-H. Meyer zum Bfisehenfelde, Edith F6rster und J. Berger II. :~Ied. Univ.-Klinik und Poliklinik der Johannes Gutenberg-Universit~t Mainz (Direktor: Prof. Dr. reed P. SchStmerieh)und Institut ffir Medizinische Statistik und Dokumentation der Johannes Gutenberg-Universit~t Mainz (Direktor: Prof. Dr. S. Keller)

Eingegangenam8. Juli 1973

HL-A in Liver Diseases. Summary. Patients treated or controlled at the Second

Medical University Clinic and Outpatientclinic Mainz for acute hepatitis (AH), chronic persistent hepatitis (CPH), au~oimmune chronic aggressive hepatitis (CAH), liver cirrhosis (CI). or liver diseases due to metabolic disorders (MLK) as well as normal controls were t.yped for HL-A by the NIH standard test. ttL-A t and 8 were found to be associated with autoimmune hepa- titis (p< 0.01).

Key words: HL-A, liver diseases.

Zusammen[assung. Patienten mi~ skater Hepatitis (AH), chroniseh persistierender Hepatitis (CPH), autoimmuner chroniseh aggressiver Hepatitis (CAH), Lebercirrhose (CI), metabolisch bedingten Leberkrankheiten (MLK) die in der 1~. Medizinisehen Universi~tsklinik und Poliklinik behandelt odor kontrolliert werden, und normale Kontrollpersonen wur- den nach der NIH-Standardmethode HL-A typisiert. Bei der chroniseh aggressiven Hepatitis warden HL-A 1 and 8 sta- tistisch signifikan~ h~ufiger gefunden (p<:: 0,01).

Sehli~sselw6rter: HL-A, Leberkrankheiten.

Bei Laborateriumstieren besteht, eine enge genetische Koppelung zwischen den Hauttransplantationsantigenen und Fakteren, die die eellul~re und humorale Immunantwort, so- wie Resistenz oder Empf~nglichkeit gegen Tumorviren be- stimmen [6]. Da sich Experimente beim l~Iensehen aus ethi- sehen Griinden verbieten, kSnnten Hinweise ffir eine ~hnliche Koppelung beim Mensehen in der Assoziation yon bestimmten HL-A-Gruppen mit Krankheiten gesehen werden, in deren Pathogenese ein viraler oder immunologischer Faktor erwiesen ist oder vermutet wird.

Material and Methoden 273 Patienten mit versehiedenen Lebererkrankungen, die

in der II. Medizinischen Universit~Ltsk]inik und Poliklinik be- handelt und fiberwacht wurden und 83 lebergesunde Kontroll- personen wurden naeh dem NIH- Standard-Zweiphaselflympho- cytotoxizit~tstest [7] typisiert. Die Referenzseren bzw. Test- seren stammten yon der Stiftung Eurotransplant, yon Herrn Dr. Ewald, Mannheim, den Firmen: Behringwerke, Fresenius, Hyland sowie veto DRK-Blutspendedienst, Bad Kreuznaeh. Weiterhin wurden eigene Testseren verwandt.

Die Diagnosen akute Hepatitis (AH), chronisch persistie- rende Hepatitis (CPtt), chroniseh aktive Hepatitis (CAH), Lebereirrhose (CI) und metabotisehe Leberkrankbeiten (MLK) wurden aufgrund anamnes$ischer, klinischer, bioehemiseher und histologischer K~iterien ges~ellt. Den Diagnoscn CPH und CAtt mit dem morphologischen Substrat einer chronisch aggres- siven Hepatitis liegen die morphologischen Kriterien der EASL [3] zugrunde. Bei allen F~llen mit CPtt best~digten histologi- sche Befunde aus mindestens zwei Biopsien im Abstand yon einem Jahr die Diagnose. Die Gruppe CAH bestand nur aus F~llen mit einer hypergammaglobulin~mischen Verlaufsform (IgG> 2 g/t00 rot). Die Gruppe ~ L K besteht aus 26 Patienten mit Fettleber und 11 Patienten mit Lebereirrhose die aus Fett- lebern hervorgegangen oder alkoholtoxiseh bedingt sind. Si~mt. liche histologischen Diagnosen verdanken wir Herrn Prof. Dr. Klinge, ~Vfirzburg bzw. Herrn Prof. KSBling, ~Iainz. Die Kontrollgruppe besteh¢ aus Mitarbeitern des K t ~ s lVIainz,

Tabelle 1. HL-A-Frequenzen in % bei verschiedenen Leber- erl~'ankungen und lebergesunden Kontrollen. Zeichenerld~rung

im Text

HL-A AH CPH CAH CI MLK KON n~-124 n-~19 n=56 n=42 n = 3 7 n = 8 3

W

t 19 27 54 14 19 18 2 49 58 48 43 49 58 3 25 16 21 31 22 24 9 20 32 13 26 30 16

10 11 t6 5 14 16 13 i1 11 5 16 10 8 7 29 11 5 5 7 11 5

5 13 5 5 12 11 i0 W 5 19 27 16 24 19 13

7 19 11 27 24 27 25 8 15 16 61 10 11 17

W10 13 5 11 19 8 13 12 26 42 14 24 24 24 13 2 5 4 5 3 1 14 3 5 2 7 3 6

W15 14 27 9 7 14 16 17 2 5 7 7 8 2 27 6 5 5 5 5 11

gesunden, miteinander unverwandten AngehSrigen yon Pati- enten sowie Blutspendern des DRK-B]utspendedienstes Bad Kreuznach.

Ergebnisse und Diskussion Die beobachteten HL-A-Frequcnzen und die Zahl der unter-

suchten Patienten (n) sind in der Tabelle wiedergegeben. Die Frequenzen der Kontrollgruppe stimmen mit den in der Lite- ratur angegebenen kVerten gut fiberein. ~ber die Frequenz- verteflung yon W 18 k6nnen wir wegen zu ungenauer serologi- seher Definition dieses Antigens in unserem Laboratorium noch keine Aussage maehen. Die Befunde bei der CAH entspreehen vSllig den Ergebnissen yon Mackay und Morris [5]. Bei 56 Patienten mit CAH wurde HL-A 1 30real gefunden (Erwar- tungswert 14). HL-A 1 ist mit einem Chi-Quadrat yon 26,59 bei einem Gesamt-Chi-Quadrat yon 32,57 bei ffinf Freiheits- graden mit p < 0,01 statistiseh signifikant h~ufiger. HL-A 8 wurde in der gleichen Gruppe 12real erwartet und 34real gefunden. Dies bedeutet mit einem Chi- Quadrat yon 61,10 eine hoeh signifikante Vermehrung dieses Antigens gegenfiber allen anderen Gruppen. Aueh wit vermuten wie l~Iaekay und Morris [5], daft die Vermehrung yon HL-A 1 nur dureh die Koppelung an HL-A 8 zustande kommt. Die Befunde yon Bertrams et al. [1] kSnnen wir nieht best~tigen.

Unsere Befunde kann man im Zusammenhang mit der Ver- mehrung yon HL-A 8 bei anderen immunpathologischen Er- krankungen wie Sprue-Syndrom [8], Asthma bronehiale im Kindesalter [9], Lupus erythematodes disseminatus' [4], Myas- ~,henia gravis [2] sehen. Sie k6nnten sis Hinweis dafi~ gelien, da$ such beim Menschen der HL-A-Lokus auf dem Chromo- sore mit einer Bereitschaft zu bestimmten Immunreaktionen gekoppelt ist. Die HL-A-Typisierung kann somit neue Infor- mationen fiber die genetisehe Predisposition und Pathogenese yon Krankheiten vemi~teln.

1076 Kurze wissenschaftliche Mitteilungen Klin. Wschr.

Der Stiftung Eurotransplant und Herrn Dr. R. W. Ewald, I. IVied. Ktinik der Univel~it~t ~[annheim, danken wit fiir die Typisierungsseren.

Die Untersuehungen wnrden mit Unterstiitzung des DRK- Blutspendedienstes, Bad Kreuznach, und der Deutschen For- schungsgemeinschaft, Bad Godesberg (Me 244/6), durchgefiihrt.

L|teratur 1. Bertrams, J., Reis, H. E., Kuwert, E., Se]mair, H. : Austra-

lia-Antigen. HL-A-Antigene und Lymphocyten-Auteanti- kSrper bei chronisch aggressiver und chronisch persistieren- der Hepatitis Verh. dtsch. Gesell. inn. Med. fin Druck (1973)

2. Engelfriet, P. : PersSnliche Mi~i lung 3. Groote, J. de, Demset, V., Gedigk, P., Korb, G., Popper, H,

Poulson, H., Scheuer, P. J., Schmid, M., Thaler, H., Ueh- linger, E., Weppler, W. : A classification of chronic hepati- tis. Lancet 1968H, 626-628

4. Grumet, F. C., Coukell, A., Bodmer, J. G., Bodmer, W. F., MeDevitt, H. O. : Histocompatibility (HL-A) antigens asso- ciated with systemic Lupus erythematesus. A possible genetic predisposition to disease. New ~ngl. J. Med. 285, 193 (1971)

5. :~[ackay, J. R., Morris, P. J . : Association of autoimmune active chronic hepatitis with HL-A 1, 8. Lancet 1972 II, 793--795

6. McDevitt, H. 0., Bodmer, W. F. : Histocompatibility anti- gen, immune responsiveness and susceptibility to disease. Amer. J. IVied. 52, 1 (1972)

7. Mittal, K. K., Miekey, M. R.,Singal, D. P., Terasaki, P. I . : Serotyping for homotransplant~tion. XVIII. Refinement of mierodroplet lymphocyte cytotoxicity test. Transplanta- tion 6, 913 (1968)

8. Stokes, P. J., Asquith, P., Holmes, G. K. T., Mackintosh, P., Cooke, W. T.: Histecompatibflity antigens associated with adult coeliac disease. Lancet ]972 II, 162

9. Thorsby, E., Engeset, A., Lie, S. 0. : t tL-A antigens and susceptibility to diseases. A study of patients with acute lymphoblastic leukaemia, Hodgkin's disease, and childhood asthma. Tissue Antigens. Vol. 1, 147--152 (t971)

Dr. J. Freudenberg II . Medizinische Universit~tsklinik und Poliklinlk der Johannes Gutenberg-Universit~t D-6500 IvIainz LangenbeckstraBe I Bundesrepublik Deutschland

Ktin. Wschr. 51, 1076--1078 (1973) © by Springer-Vcrlag 1973

Reverse Transcr ip taseakt iv i t~ ten im P lasma einer Patientin mit Mammacarcinom

H. Rainer, G. Piller, E. Deutseh und K. Moser

L Med. Univ.-Klinik Wien

Eingegangen am 6. Juni 1973

Reverse Transcriptasc Activity in Plasma o/Human Breast Cancer.

Summary. In the plasma of a patient with breast cancer, an enzyme was shown tlmt might use natural RHAs as tem- plates for tJhe DNA synthesis. This enzyme is paralleled to the reverse transcriptase of oneogenic RHA viruses and the enzyme of Spiegelman et al. from particles of human milk. The possible diagnostic implications of these findings are discussed.

Key words: Breast cancer, Reverse transcriptase, RHA- dependent DHA polymerase.

Zusammen]assung. Im Plasma einer Patientin mit Mam- maeareinom konnte ein Enzym naehgewiesen werden, welches RNA als Template ffir die DNA-Synthese heranziehen kann. Dieses Enzym steht in Analogic zur reversen Transcriptase onkogener RNA-Viren und dem aus der 1Kuttermilch isolier- ten Enzym yon Spiegelman et al. Die m5gliche diagnostisehe Anwendbarkeit dieses Befuudes wird diskutiert.

Schliisselw6rter: Mammacarcinom, Reverse Transeriptase, RNA-abh~ngige DNA-Polymerase.

Das allgemeine Interesse, welches dureh die Teminsehe Protevirushypothese entstanden ist, fiihrte zur Suche nach einem Enzym, welches natfirlich vorkommende RNAs als Template flit die DNA-Synthese heranziehen kann (Reverse Transeripte, se). Die Vorstetlung, dab die maligne Trans- formation der Zellen durch onkogene Tumorviren auf der Anwesenheit dieses(r) Enzyms(e) beruhen kSnnte, hat nach dessen Entdeckung 1970 die molekulare Forsehung sehr stimulierb.

Von Gallo et al. [3] wurdc erstmalig gezeigt, dab diese RNA-instruierte DNA-Polymerase such in eukaryoten leuk- ~misehen Blutzellen aufgefunden werden kann. Diese Er- gebnisse wurden in der Folge yon Spiegetman eta/. [1] und Rainer et al. [7] best~tigt. Da bisher in normalen Blutzellen niemals reverse Transcriptaseaktivit~ten nachgewiesen werden konnten, wurde dem_uach ein diagnostisches Screening zur Feststellung einer Leukemic vermittels biochemiseher Me- thoden erarbeitet.

In logiseher Fortsetzung dieser Untersuehungen galt es in der Folge zu kl~l~n, ob der Haehweis einer reversen Transcriptase in anderen C-eweben oder KSrpefflfissigkeiten ganz aUgemein als bioehemiseher Index ffir das Vorliegen eines Carcinoms angesehen werden karm. Ans diesem Grunde wurden yon unserem Laboraterium systematische Unter- suchungen verschiedenster embryonaler eukaryoter Zell- systeme (durehwegs olme Zeichen ffir Malignit~t oder Virus- infektionen) nach Anwesenheit RNA-abh~ngiger DHA- Polymeraseaktivit~ten untenlommen. Eine Umkehr des Flusses der genetisehen Information konnte in diesem Zu- sammenhang yon uns in der mensehliehen Placenta [6], yon Temin et al. in Hfihnerembryonen [5] und yon Tocchini Valentini [2] bei Xenopns laevis nachgewiesen werden. Diese Befunde unterstreichen, dab der reine I~aehweis einer re- versen Transeriptase fiir diagnostisehe Zwseke der menseh- lichen Malignit~t mit grSl]ter Zurfielfllaltung interpretiert werden muB. Allerdings wolIen wir in der folgenden vor- l~ufigen Mitteilung fiber einen Sonderfatl des Vorkommens der reversen T ransc r ip t a se - n~mlich im Plasma - - beriehten, wobei - - wie bei der menschliehen Lcukgmie - - eine dia- gnostische Implikation dieses Hachweises diskutiert werden kSnnte.