Hormone : allgemein (1)

Essentiell für Stoffwechsel und Regulation

Extrem niedrige Konzentrationen (10-11-10-12 molar)

Bildung meist in endokrinen Organen

Transport über das Blut, oft gebunden an spezifische Transportproteine

meist rasch abgebaut

Hormone: allgemein (2)Chemisch 4 Hauptgruppen

(1) Glycoproteine mit hohem Zuckeranteil (Gonadotropine: LH, FSH, HCG TSH etc)

(2) Proteo- und Peptidhormone (ACTH, Insulin, Parathormon, Hormone des GI-Trakts etc)

(3) Steroidhormone (Sexual- und Nebennierenrindenhormone)

(4) Tyrosinabkömmlinge (NN-Mark: Adrenalin; Schilddrüse: Thyroxin)

Hormone: allgemein (3)Prinzip der Rückkopplung mit negativem Effekt

Erfolgsorgan

Hypo-physen-vorder-lappen

HypothalamusHypothalamus

Synthese und Ausschüttungvon Freisetzungshormonen,z.B. TRH oder GnRH

Erfolgsorgan

z.B. Hoden und Schilddrüse.Synthese und Ausschüttungvon Androgenen (Hoden)oder T3, T4 (Schilddrüse)

Bremswirkung

auf hypothalamischeZentren, die die Syntheseund Sekretion von z.B. TRHoder GnRH regulieren

periphereHormonkonzentration

z.B. Androgenen oder T3, T4

Hypophyse

Synthese und Ausschüttungvon tropen Hormonen, z.B.TSH oder LH

Wirkungsmechanismus von Peptid- und Proteohormonen

Adenylatcyclase

Rezeptor(Signaldomäne)Rezeptor(Signaldomäne)

Rezeptor(membranständigeAnkerdomäne)

Rezeptor(membranständigeAnkerdomäne)

InformationsdomäneInformationsdomäne

Hormon(1. Bote)Hormon(1. Bote)

3',5'-cAMP(2. Bote)

ATP 3',5'-cAMP(2. Bote)

ATP Aktivierung vonProteinkinasenAktivierung vonProteinkinasen

Phosphorylierung vonregulativen ProteinenPhosphorylierung vonregulativen Proteinen

cytosolischerRezeptorcytosolischerRezeptor

aktivierterRezeptor-komplex

aktivierterRezeptor-komplex

gesteigerte Synthese von mRNS = Transkription

Zellulärer Wirkungs-mechanismus vonSteroid-und Schild-drüsenhormonen

Transportprotein

Hormon

Transportprotein

Hormon

mRNS

Hormon-rezeptor-komplex

DNS

Hormon-rezeptor-komplex

DNSDNS

Synthese von Proteinen/Enzymen

Kern

Ribosomen

Effektor-zelle

Translation

RezeptorRezeptor

Uterus-Muskel

Quergestreifter Muskel

Injektion von 3H-Progesteron

60 120 min

3H

(d

pm

/mg

Pro

tein

Spezifische Bindung von Progesteron an Zielgewebe

13

1415

16

17

98

12

11

10

56

7

2

34

1

20

21

OH

19

18

22

23

24

25

27

26

Cholesterin

13

1415

16

17

98

12

11

10

56

7

2

34

1

20

21

OH

19

18

22

23

24

25

27

26

Cholesterin

C=O

O

CH3

21

ProgesteronC=O

O

CH3

21

Progesteron

OH

O

Testosteron

OH

O

Testosteron

C=O

O

CH2 OH

OH

Corticosteron

C=O

O

CH2 OH

OH

Corticosteron

Cortisol

C=O

O

CH2 OH

OH OH

Cortisol

C=O

O

CH2 OH

OH OH

C=O

O

CH

CH2 OH

OH

O

Aldosteron

C=O

O

CH

CH2 OH

OH

O

Aldosteron

Biosynthese der haupt-sächlichen Steroidhormone

Östradiol

OH

OH

Östradiol

OH

OH

Physiologische Wirkungen der Androgene (1) Einige sexualspezifische Wirkungen

Funktion der Geschlechtsdrüsen (Prostata, Samenblase)

Reifung von Samenzellen Sekundäre männliche Geschlechtsmerkmale

(Bartwachstum, Stimmbruch etc) Geschlechtstrieb (Libido) Ausbildung männlicher Geschlechtsorgane

Die Pubertät ist bei Mädchen und Buben androgenabhängig !

Physiologische Wirkungen der Androgene (2)

Einige sexualunspezifische Wirkungen

Stoffwechsel (z.B. Eiweißaufbau männlicher Muskeltyp

Wirkung auf Knochenreifung und Längenwachstum Beschaffenheit von Muskulatur und Haut Funktion der Talgdrüsen (pubertäre Akne)

Kastration nach Pubertät: Atrophie der akzessorischen Geschlechtsdrüsen, Libido

Kastration vor Pubertät: Eunuch kein Stimmbruch,kein Bart, weiblicher Typ

Therapeutisch verwendete Androgene

HandelsnameDosis

Andriol®80-120 mg/Tag per os

Testosteronundecanoat

Testoviron-Depot®100-250 mg i.m. alle 2-3 Wochen

Testosteronoenanthat

Proviron®50-100 mg/Tag per os

Mesterolon

C7

C11

Anwendung:

Kontraindikation: Prostatakarzinom !

2) Oligozoospermie

1) Substitution beim Hypogonadismus und bei Kastraten (Tumor, Torsio, Unfälle)

OH

O

Normozoospermie (fertiler Mann

Oligozoospermie(infertiler Mann)

50

40

30

20

10

Zeit

Androgen-behandlung

Azoospermie

Sp

erm

ato

zoe

nza

hl

(Mill

./cm

3 E

jak

ula

t)Androgen-Therapie bei Unfruchtbarkeit des Mannes

durch Oligozoospermie

Reboundeffekt

Regulation der Androgensekretion

Hypothalamus

GnRH

Hypo-physe

LH

Hoden

A

Hypothalamus

GnRH

Hypo-physe

Hoden

LH

A

normalnach Ausschaltung der Gonaden oder Hodeninsuffizienz

Hypothalamus

A

nach Gabe von Androgenen

GnRH

Hypo-physe

LH

Hoden

A

Anabolika:

Strukturänderung führt zur Dissoziation der Wirkungen

Testosteron 19-Nor-testosteron

anabol >> androgen

17

OH

O

CH3

19

CH3

18

17

OH

O

CH3

18

AnabolikaAnabolika

Wenige Anwendungen: aplastische Anämie (konsumierende Erkrankungen, nach Op., Strahlen- und Zytostatikatherapie)

HandelsnameDosisIntern. Freiname

Anadur®25-50 mg/Monat i.m.Nandrolon

Deca-Durabolin®25-50 mg/Monat i.m.Nandrolondecanoat

Primobolan-Depot®100 mg/14 tgl. i.m.Metenolonoenanthat

Primobolan®10-20 mg/Tag per osMetenolonacetat

Nebenwirkungen: Virilisierung, Zyklusstörungen ( in Schwangerschaft) Hodenschäden

Kinder: frühe Knochenreifung/reduziertes Längenwachstum

Antiandrogenekompetitiver Antagonismus am Androgenrezeptor

C=O

O

CH3

CH3

CH3

OH

CH2

Cl

O C CH3

O

NO2

CF3

NH

C

CH

CH3CH3

O

Cyproteronacetat(gestagen) Hemmung der GnRH-Sekretion

Flutamid reiner Antagonist

1) Prostatakarzinom

2) Sexualdeviation beim Mann (unbefriedigend)

3) Pubertas praecox bei Buben und Mädchen

Östrogene und Gestageneim Zusammenspiel Vorbereiter und Erhalter der Schwangerschaft

Östrogen = Follikelhormon: Ovar, Plazenta

(NNR, Hoden, Fettgewebe Aromatase)

OH

O

Testosteron

Aromatase Cyp19

Progesteron = Gelbkörperhormon

Corpus luteum, Plazenta (NNR)

Östradiol

OH

OH

Östradiolanstieg

positiver Feedback (Hohlwegeffekt)

Ausschüttung von LH

Proliferative / Sekretorische Phase

Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 °C ist ein Gestageneffekt

Östrogene: Proliferation, Zervikalsekret spinn- bar, hoher Karyopyknose-Index

Gestagene: sekretorische Umwandlung, Vorbereitung Nidation/Eitransport Zervikalsekret zähflüssig,niedriger Karyopyknose-Index

Karyopyknose-Index = kernlose, pyknotische

kernhaltige Zellen

Zyklus Schwangerschaft

15 ng/ml

175 ng/ml

0,25 ng/ml30 ng/ml

HPL = human placenta lactogen STH

HCG = human chorionic gonado-tropin LH

17

OHCH3

OH

Östradiol

ÖstrogeneÖstrogene

17

OHCH3

OH

C C

Ethinylöstradiol

17

OHCH3

O

C C

CH3

Mestranol

Natürliche Östrogene:rascher Abbau durch Glucuronidierung und Sulfatierung am C17... oral nicht ausreichend wirksam

17

OCH3

OH

Östron

3 x

Synthetische Östrogene: Hemmung des Abbaus durch die Ethinylgruppe am C17... oral wirksam

17

OHCH3

OH

OH

Östriol10 x

Östrogenesonstige Wirkungen

Protein: anabol Ca++

Förderung der Resorption und des Einbaus in die Knochen Osteoporose in Menopause durch Östrogenmangel

Knochenreifung in Pubertät noch stärker gefördert als durch Androgene

Talgdrüsenfunktion reduziert Wasserretention besonders vor der Geburt Psychotrope Effekte im Klimakterium (?)

ÖstrogeneNebenwirkungen

Thromboembolien Endometriumkarzinome Teratogenität Gynäkomastie Kardiovaskuläre Komplikationen

Thromboembolie Herzinfarkt

Sehr hohe Dosen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Natrium und Wasserretention Brustspannung

ÖstrogeneAnwendungen

Klimakterium Osteoporose Pschyche Kraurose, Pruritus

Abort Ovulationsauslösung Implantationshemmung Hochwuchs Prostatakarzinom (besser Antiandrogene)

ÖstrogeneKontraindikationen

Mamma- und Korpuskarzinom Endometriose Akuter oder schwerer chronischer Leberschaden Idiopathischer Ikterus Thromboembolien Fettstoffwechselstörungen Sichelzellanämie (Polyzythämie)

Antiöstrogene

O CH2

CH2

NC2H5

C2H5

C2H5

Tamoxifen

Cl

O CH2

CH2

NC2H5

C2H5

Clomiphen

Brustkrebs A1

C=O

O

CH3

21

OH

Hydroxyprogesteron

Gestagene, die sich vom Hydroxyprogesteron ableiten: C21-Steroide

C=O

O

CH3

21

O CO (CH2)4-CH3

19-Nor-17-hydroxyprogesteroncapronat (Gestonoroncapronat)

OH

O

Testosteron

Gestagene, die sich vom Testosteron und vom Nortestosteron ableiten

OH

O

C CH

Ethinyltestosteron

(Ethistheron)

OH

O

19-Nor-Testosteron

OH

O

C CH

Norethistheron

Proliferative / Sekretorische Phase

Der Temperaturanstieg um ca. 0,6 °C ist ein Gestageneffekt

15 ng/ml

Kuharschastronomsekretorische Umwandlung, Vorbereitung auf Nidation/Eitransport, Zervikalsekret zähflüssig, niedriger Karyopyknose-Index

50 ng/ml

175 ng/ml

SchwangerschaftAbort

GestageneAnwendungen

Dysfunktionelle Blutungen, Polymenorrhö Dysmenorrhö Sekundäre Dysmenorrhö Endometriose Abort Ovulationsauslösung Metastasierendes Mamma- und

Endometriumkarzinom Menstruationsverschiebung Mastodynie, Mastopathie

Östrogene Nebenwirkungen der Gestagene durch Aromatisierung

(besonders bei Substitution postmenopausal zur Osteoporoseprophylaxe)

OH

O

C CH

CH3

Tibolon

???

* Brustdrüsenwachstum und/oder Endometriumproliferation

*

OH

O

C CH

Norethistheron

OH

A r o m a t i s i e r u n g

OH

O

CH2C CH

CH3

Norgestrel

Catechol-Östrogene2-hydroxy E12-hydroxy E24-hydroxy E14-hydroxy E2

16-Hydroxyöstron

Androstendione

Testosteron

17-Hydroxy-Progesteron

16-Hydroxy-Androstendion

17-Hydroxy-Pregnenolon

DHEA

Östron (E1)

Östradiol (E2)

O-methyliertCatechol-Östrogene

2-methoxy E12-methoxy E24-methoxy E14-methoxy E2

Biosynthese und Metabolismus von Östrogenen

CYP19

CYP17

CYP19

CYP1B1

CYP1A1CYP3A4

COMTCYP19

CYP2C11

CYP17

HSD3ß2

CYP3A4CYP1A2

17ßHSD1

HSD3ß2

postmenopausal haben Frauen mit inaktiverem CYP19*7r um 23% niedrigeres E2 aktiverem CYP19*8r um 20% erhöhtes E2

Hypothalamus Hypothalamus

GnRH

Hypophyse Hypophyse

FSH LH FSH LHKontrazeptivum

UterusUterus

Ovar

Ovar

Brust Brust

Östrogen Progesteron

Pearl-Index Der Pearl-lndex stellt ein Maß für die Wahrscheinlichkeit einer Konzeption dar.

Dabei wird die Zahl der Schwangerschaften (S), die trotz Anwendung einer bestimmten kontra-zeptiven Methode eintraten, durch die Summe der Monate (M), in denen das Mittel von den im Test erfassten Frauen genommen wurde, dividiert und das Ganze auf 100 sogenannte Frauenjahre bezogen !

S 12 100

M

Pearl-Index Versagerquoten verschiedener kontrazeptiver Methoden

Basaltemperatur 1,0-3,0 Spermizide Vaginaltabletten 0,7- 7,0 Orale (hormonale) Kontrazeptiva 0,0-1,8 Depotgestagen, alle 3 Monate 0,24 Minipille 0,0-1,2 Postkoitale Mittel unbekannt

Beispiel: PI = 1,0 Testdauer 5 Jahre (60 Monate)

Scheidendiaphragma (Pessar) 14,4 Intrauterinpessar 0,8-2,6 Kondom 13,8 Tubenkoagulation 0,2-3,5

S = 1/20S 12 100

601 =Prostaglandine: Uteruskontraktion

Wehenmittel / AborteinleitungMifepriston: kompetitiver Progesteronantagonist

OH

O

C C CH3

(CH3)2N

KontrazeptivaNebenwirkungen (Auswahl)

Thromboembolien Kardiovaskuläre Komplikationen

bei 5%: erhöhter Blutdruck (Na-/Wasserretention) Thromboembolie Herzinfarkt ?

Tumoren Teratogenität Diabetes (Glucosetoleranz ) Lipidstoffwechsel ?

Östrogene: HDL und Triglyceride erhöht Gestagene: HDL erniedrigt

Interaktionen Metabolismus gesteigert, z.B. Rifampicin, Phenylbutazon Metabolismus gehemmt, z.B. Paracetamol

KontrazeptivaKontraindikationen

bestehende o. vorausgegangene Thromboembolien

Schwerer Leberschaden Idiopathischer Ikterus/Pruritus in

vorangegangener Schwangerschaft Mamma-/Korpuskarzinom Auslösung von Kopfschmerz/Migräne Sehstörungen vor Operationen

Ende

Erbfaktoren und Brustkrebs (1) Nur 5% aller Brustkrebserkrankungen sind

eindeutig erblich bedingt. Sie treten familiär gehäuft auf. Bei unter 50 Jahre alten Patientinnen sind 25% erblich bedingt.

1994 Miki et al.: Entdeckung des BRCA1 Gens auf Chromosom 17q21

1995 Wooster et al.: Entdeckung des BRCA2 Gens auf Chromosom 13q12-13

Bei beiden Genen handelt es sich wahrscheinlich um Mutationen eines Tumorsuppressorgens. Sie sind nicht geschlechtsspezifisch und erklären ca. 45% (BRCA1) bzw. 30% (BRCA2) aller erblichen Fälle. Ein drittes Gen wird postuliert!

Erbfaktoren und Brustkrebs (2)

Trägerinnen des BRCA1 Gens (ca. 1 in 500-2000 Frauen) bekommen zu ca. 60% Brustkrebs unter 50 Jahren, zu 80% bis 70 Jahre und zu 90% bis zum Lebensende.

Das Risiko für Ovarialkrebs ist ebenfalls erhöht: 42% unter 70 Jahre (aufgeteilt in zwei Gruppen: 90% haben ein relativ geringere Wahrscheinlichkeit von 26%, die kleinere Gruppe aber von 85%).

Auch das Risiko für Kolon- (4-fach) und Prostatakrebs(3-fach) ist deutlich erhöht.

Trägerinnen des BRCA2 Gens bekommen zu ca. 87% Brustkrebs bis zum 80sten Lebensjahr

Endogene Risikofaktoren für Brustkrebs Frühe Menarche, z.B. in China mit 17 Jahren, in den USA mit

12,8 Jahren Sport verzögert... Schutzeffekt ? Späte Menopause: Risiko 1,4-fach höher, wenn die Frauen im

“Altersfenster“ noch menstruieren Alter bei erster (voller) Schwangerschaft Anzahl der Kinder: mit jedem Kind um 9% verringertes Risiko Stilldauer (?) Körpergröße (?); mehr Fett... mehr Aromatase (Risiko

postmenopausal erhöht ?) Theorien: Östrogen + Progesteron-Hypothese

Östrogen-Window-Hypothese Diese Risikofaktoren haben keinen Einfluss auf das familiäre

Krebsrisiko. Maximal 30% aller Fälle lassen sich über Genetik und Östrogene erklären ?

Hündinnen, die vor erstem Zyklus sterilisiert werden, haben ein 200-fach erniedrigtes Risiko

Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (1) Hormonelle Kontrazeption: Risiko nur wenn kürzer als

15 Jahre zurückliegend (OR 1,3) Hormonelle Substitution: Risiko nur wenn kürzer als

10 Jahre zurückliegend (OR 1,5) POPs ? Persistent Organic Pollutants wie DDT/DDE,

PCBs, chlorierte Dibenzodioxine und Dibenzofurane: Keine gesicherten Erkenntnisse, die meisten Studien ergaben keinen Zusammenhang

Dagegen Schutzeffekt bei Lungenkrebs: OR 0,69 bei Einnahme von Kontrazeptiva,

OR 0,59 bei > 7 Jahre Substitutionstherapie (HRT)

An earlier age of breast cancer diagnosis related to more frequent use of antiperspirants/deodorants and underarm shavingK.G. McGrath Eur.J.Cancer Prev. (2003) 12:479-85

Exogene Risikofaktoren für Brustkrebs (2) Heterozyklische Aromatische Amine

N

N

NH2

CH3N

N

N

NNH2

CH3

IQ 2-Amino-3-methyl-imidazo[4,5-f]quinolin

PhIP 2-Amino-1-methyl-6-phenyl-imidazo[4,5-b]pyridin

Tumorexperimente an F344 Ratten (Auswahl):

Prozent Ratten mit Tumoren in Brust Kolon Brust Kolon

weiblich männlich

PhIP 25 ppm 104 Wochen 7 0 0 0

100 ppm 104 Wochen 47 13 0 43

IQ 75 ppm 53 Wochen 29 0 5% Fett im Futter

75 ppm 53 Wochen 50 3 25% Fett im Futter

PhIP-Gehalt in gebratenem Fleisch und Fisch: 0,6 – 70 ng/g

Frau, die 200 g Fleisch/Tag isst, nimmt maximal 14 µg oder 0,28 µg/kg auf (bei 50 kg Körpergewicht), das ist fast 5000 mal weniger als das was die Ratte bei 25 ppm im Futter täglich verzehrt (1,25 mg/kg) !