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Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit multiresistenten gramnegativen Stäbchen Empfehlung der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) beim RKI Bundesgesundheitsblatt 2012, 55:1311-1354 20.02.2013 1 Dr. med. Thomas Mertes Dr.med. Peter Kleemann

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Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung

mit multiresistenten gramnegativen Stäbchen

Empfehlung der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) beim RKI

Bundesgesundheitsblatt 2012, 55:1311-1354

20.02.2013 1Dr. med. Thomas Mertes Dr.med. Peter Kleemann

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• Hintergrund:

Während die Resistenzen bei grampositiven

Infektionserregern in Deutschland in ihrer Häufigkeit eher

abzunehmen scheinen (MRSA) bzw. in Form umschriebener

Ausbrüche auftreten (VRE)

werden immer mehr gramnegative Erreger isoliert, die eine

breite Resistenz gegen Betalactam-Antibiotika (ESBL)

aufweisen.

Der entscheidende Unterschied aber ist, dass es sich bei

MRSA um eine einzige Bakterienart handelt, während ESBL

von einer Vielzahl von Bakterienarten ausgebildet und

speziesübergreifend an andere Bakterienarten weitergegeben

werden kann

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Ursache für die Erweiterung einer Resistenz gegenüber einer

Antibiotikagruppe können unterschiedlichste

Resistenzmechanismen und resistenzvermittelnde Enzyme

sein

z.B. ESBL, AmpC, KPC, NDM oder Metallo-ß-Lactamasen

Daher eignet sich die Abkürzung ESBL nicht, um alle klinisch

und epidemiologisch bedeutsamen multiresistenten

gramnegativen Stäbchen zusammen zu fassen

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• KRINKO hat sich entschlossen, eine eigene Definition der

Multiresistenz bei gramnegativen Stäbchen zu verwenden

• Hauptaugenmerk lag hierbei auf dem Gesichtspunkt der

klinischen Relevanz der Resistenz

• d.h. es wurde die Resistenz gegenüber den Antibiotika

betrachtet, die als primäre bakterizide Therapeutika bei

schweren Infektionen eingesetzt werden

• Acylureidopenicilline Cephalosporine der 3. Generation

• Carbapeneme Fluorchinolone

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• Aufgrund der Vielfältigkeit der möglichen zugrunde liegenden

Resistenzgene und – enzyme wurde auf eine genetische

Klassifizierung zugunsten rein phänotypischer Aspekte

verzichtet.

• Als klinisch relevant wurde insbes. der Verlust von mehr als 2

der genannten Antibiotikagruppen für die Therapie

eingeschätzt

• So werden z.B. ESBL-bildende Enterobacteriaceae, die

sensibel gegenüber Fluorchinolonen und Carbapenemen

sind, nicht als MRGN klassifiziert

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• Klassifizierung multiresistenter gramnegativer Stäbchen auf

Basis ihrer phänotypischen Resistenzeigenschaften

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Leitsubstanz Enterobakterien3MRGN 4MRGN

Pseudomonas aeruginosa3MRGN 4MRGN

Acinetobacter baumannii3MRGN 4MRGN

Piperacillin R R Nur eine der 4

Antibiotika-Klassen wirksam

(sensibel)

R R R

Cefotaxim u.o. Ceftazidim

R R R R R

Imipenem u.o.Meropenem

S R R S R

Ciprofloxacin R R R R R

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• Besonderheiten:

• EB oder Acinetobacter können eine Carbapenemen –

Resistenz aufweisen, aber gegen Ciprofloxacin empfindlich

sein.

• Trotzdem empfiehlt es sich infolge der hohen therapeutischen

und epidemiologischen Relevanz, solche Isolate als 4MRGN

einzustufen

• Ausnahme: bei Proteus spp., Morganella morganii und

Providencia spp. kommt eine verminderte Empfindlichkeit

gegenüber Imipenem natürlicherweise vor

• Bsp : Pip R Cefotaxim S Imipenem I Cipro R = kein MRGN

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Escherichia coli

• Weltweit häufigster Erreger von Infektionen des Urogenital-

und Gastrointestinaltraktes

• In den letzten Jahren deutliche Zunahme der Resistenzen

gegen Drittgenerations-Cephalosporine, vorw. bedingt durch

Ausbreitung der ESBL-Stämme (Resistenz gegen 3.GC von

1,2 % im Jahr 2001 auf 19,7% im Jahr 2008 (1)

• Klassische Übertragungsweise insbesondere bei ambulant

erworbenen E.coli-Infektionen ist der fäkal-orale Weg

• Die Verbreitung antibiotikaresistenter E.coli erfolgt im hohen

Maße außerhalb von Heimen und Einrichtungen, die

Patienten stationär oder ambulant betreuen

(1) Meyer et al.: Dramatic increase of third-generation cephalosporin-resistant E.coli in German intensive care units...

Crit Care, 2010. 14(3)

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Escherichia coli

• Haben eine niedrige Reproduktionsrate* im Krankenhaus, die

deutlich < 1 einzuschätzen ist

• Die klinische Manifestationsrate** von ESBL-E. coli beträgt ca.

30%

• Mortalität: die reine Besiedlung mit 3MRGN E.coli ist nach

bisherigen Kenntnissen nicht mit einem ungünstigen klinischen

Verlauf und Behandlungserfolg (Outcome) assoziiert, während

insbes. schwere Infektionen (Sepsis)mit einer erhöhten Mortalität

gegenüber empfindlichen Stämmen verbunden sind.

* die Zahl der mit einem Indexfall in Zusammenhang stehenden sekundären Fälle, unabhängig vom möglichen

Übertragungsweg

** die Zahl der mit einem bestimmten Erreger besiedelten Patienten, die im Verlauf einer stationären Behandlung eine

Infektion mit diesem Keim erleiden

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Escherichia coli

• Reservoire und Übertragungswege:

• Für ESBL-bildende E.coli sind unterschiedliche Reservoire

außerhalb des Krankenhauses beschrieben (Trinkwasser bei

ungenügender Aufbereitung, Lebensmittel,

lebensmittelproduzierende Betriebe, Tierarztpraxen und

Haustiere)

• Kontamination von Oberflächen z.B. in Patientenzimmern

kommt nur eine untergeordnete Rolle zu

(Umgebungsabklatsch-Untersuchungen auch in

Ausbruchssituationen meist negativ)

• Jedoch mehrfacher Nachweis auf den Händen des

medizinischen Personals

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Escherichia coli

• Reservoire und Übertragungswege:

• Die intestinale Kolonisation als Quelle für eine Verbreitung ist

häufig anzunehmen – ausgehend von der Kolonisation kann

es zur Übertragung von Person zu Person kommen

• Die Übertragung von MRGN E.coli erfolgt in erster Linie durch

Kontakt mit Lebensmitteln oder MRGN-Trägern bei

Nichteinhaltung von Basishygienemaßnahmen.

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• Risikofaktoren:

• Vorangegangene AB-Therapie als Risikofaktor für die

Besiedlung mit ESBL bildenden E.coli

• Immunsuppression nach Immuntherapie

• Langer Krankenhausaufenthalt

• Fremdkörper (Dauerkatheter)

• Auslandsreisen in Hochendemiegebiete (z.B. Indien;ar 24%)

• 4MRGN E.coli werden derzeit durch Aufenthalte in

Endemiegebieten nach D importiert

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Klebsiella pneumoniae

• Gehört mit einem Anteil von 6,7% zu den fünf häufigsten

Erregern der bakteriellen Sepsis und mit 10,1% zu den

häufigsten bakteriellen Erregern der nosokomial erworbenen

Pneumonie

• Auf den am SARI-Surveillance – Programm beteiligten ICU

stieg die Anzahl der 3.GC-Resistenzen von 2,2% (2000) auf

16,8% (2010)

• Erreger können unterschiedliche Carbapenemasen besitzen

wie OXA-48, KPC oder Metallo-Betalactamasen vom Typ VIM

oder NDM

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Klebsiella pneumoniae

• Die Verbreitung von 3MRGN ist in lokalen Ausbrüchen in

der Regel klonal; es ist jedoch unklar, ob eine

überregionale Verbreitung von 3MRGN K.pneumoniae,

die mit Einrichtungen der stationären oder ambulanten

Patientenversorgung assoziiert ist, erfolgt

• Das Auftreten von 4MRGN K.pneumoniae-Isolaten ist

derzeit in Europa noch kein Problem der ambulanten

Versorgung, sondern manifestiert sich nahezu

ausschließlich in Krankenhäusern. Die Verbreitung

erfolgt hauptsächlich klonal.

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Klebsiella pneumoniae

• Haben eine niedrige Reproduktionsrate* im Krankenhaus, die bei

ca. 0.05 (2 Übertragungen bei 40 Indexpatienten) liegt

• Die klinische Manifestationsrate** von ESBL-K. pneumoniae kann

bis zu 40% betragen

• Mortalität: Infektionen durch K. pneumoniae mit 4MRGN –

Phänotyp haben einen ungünstigeren klinischen Verlauf und

einen schlechteren Behandlungserfolg als 3MRGN- Stämme

* die Zahl der mit einem Indexfall in Zusammenhang stehenden sekundären Fälle, unabhängig vom möglichen

Übertragungsweg

** die Zahl der mit einem bestimmten Erreger besiedelten Patienten, die im Verlauf einer stationären Behandlung eine

Infektion mit diesem Keim erleiden

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Klebsiella pneumoniae

• Reservoire und Übertragungswege:

• Das natürliche Reservoir ist die menschliche Darmflora

• Klebsiellen werden in der Mehrzahl der Fälle direkt oder

indirekt von Person zu Person übertragen

• Bei Häufung von Infektionen muss auch an eine Quelle aus

der unbelebten Umgebung gedacht werden, wobei Klebsiellen

eher feuchte Habitate bevorzugen

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Klebsiella pneumoniae

• Risikofaktoren:

• Vorangegangene AB-Therapie als Risikofaktor für die Besiedlung

mit ESBL bildenden K. pneumoniae

• Neugeborene sind eine der am häufigsten von 3MRGN-

Klebsiellen betroffenen Populationen

• Aufenthalt auf der Intensivstation

• Langer Krankenhausaufenthalt

• Pflege in Heimen, Hämodialyse

• Chirurgische Eingriffe

• 4MRGN K.pneumoniae werden aus dem Ausland nach D

importiert

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Enterobacter spp.

• Sind in D für 6,5% aller nosokomialen Infektionen auf ICU

verantwortlich

• Sie verursachen Pneumonien, Septikämien, Wund- und

Harnwegsinfektionen und bei Neugeborenen Meningitiden

• Resistenz gegenüber 3.GC beruht auf einer Überexpression

einer bei Enterobacter spp. natürlicherweise vorkommenden

AmpC-Betalactamase oder auf ESBL

• Carbapenem-Resistenz bedingt durch Kombination aus ESBL

oder AmpC-Betalactamase zusammen mit einem Porinverlust

oder durch Carbapenemasen

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Enterobacter spp.

• Bisherige Erkenntnisse sprechen für vorw. endogene Infektionen

mit individuellen Stämmen des E.cloacae-Komplexes und einem

nicht mit dem Krankenhaus assoziierten Verbreitungsweg.

• Im Rahmen von Ausbrüchen kann die Ausbreitung jedoch klonal

erfolgen, d.h. eine Weiterverbreitung ist bei Lücken im

Hygieneregime möglich

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Enterobacter spp.

• Eine Übertragung von besiedelten oder infizierten Patienten kann

stattfinden, kommt aber eher selten vor (Reproduktionsrate <1)

• Der Anteil übertragener Stämme liegt mit Abstand am höchsten

bei pädiatrischen ICU und auf pädiatrischen Allgemeinstationen

immer noch deutlich höher als auf Erwachsenen-ICUs

• Die klinische Manifestationsrate von MRGN-Enterobacter dürfte

zwischen 10 – 25% betragen

• Mortalität: für Infektionen durch Enterobacter mit 3MRGN –

Phänotyp ist eine erhöhte Mortalität nicht sicher nachweisbar;

4 MRGN-Phänotypen haben einen ungünstigeren klinischen

Verlauf und einen schlechteren Behandlungserfolg als 3MRGN-

Stämme

Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

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Enterobacter spp.

• Risikofaktoren:

• Vorangegangene AB-Therapie insbes. Breitspektrum-

Cephalosporine

• Frühgeburtlichkeit/Neugeborene

• Aufenthalt auf der Intensivstation/langer Krankenhausaufenthalt

• Malignome und Verbrennungswunden

• Durchbrechen der natürlichen Barriere des GIT

• 4MRGN Enterobacter werden derzeit durch Aufenthalte in

Endemiegebieten nach D importiert

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Andere Enterobakterien

• Weitere Species der Gattung der Enterobakterien führen

deutlich seltener zu nosokomialen Infektionen.

• Serratia spp. gehört mit 2 – 4 % der Infektionen zu den

häufigeren Erregern der nosokomialen Pneumonie

• Citrobacter freundii und Morganella morganii zeigen mit 24

bzw. 15% die höchste Resistenzrate gegenüber 3.GC

• Proteus mirabilis und Serratia marcescens sind nur in1,5

bis 2,7% der Isolate resistent

• Sehr seltener Nachweis von Carbapenemasen in Serratia

marcescens und Citrobacter spp.

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Andere Enterobakterien

• Serratien wurden mehrfach als Verursacher von Ausbrüchen

nosokomialer Infektionen beschrieben, wobei in vielen Fällen

eine klonale Verbreitung des Erregers nachgewiesen wurde

• Während für Serratien eine Persistenz einzelner Klone im

Krankenhaus beschrieben ist, gibt es keine dringenden

Hinweise darauf, dass eine Krankenhaus-assoziierte

Verbreitung von Proteus spp., Citrobacter spp. oder

Morganella morganii vorliegt

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Andere Enterobacterien

• Reproduktionsrate lässt sich nicht abschätzen

• Die klinische Manifestationsrate lässt sich nur für Serratia

marcescens mit 10-20% abschätzen, insbesondere bei Neu- und

Frühgeborenen kann die Infektionsrate jedoch deutlich höher sein

• Mortalität der Serratia-Infektionen liegt bei ca. 4%; bei

Neugeborenen liegt die Sterblichkeit an einer Serratia-Sepsis bei

ca. 24%, bei Erwachsenen zwischen 20 und 25%.

• Proteus mirabilis meist HWI, Sepsis eher selten

• Citrobacter freundii- und Morganella morganii-Sepsis meist Folge

einer HWI, Mortalität zwischen 20 und 38%

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Andere Enterobakterien

• Reservoire und Übertragungswege:

• Serratia gilt als ubiquitär vorkommend (Staub, Wasser, Pflanzen,

Tiere); in Ausbrüchen nosokomialer Infektionen wurde es

wiederholt aus Desinfektionsmitteln, Medikamenten oder

Blutprodukten isoliert

• Als Reservoir für Citrobacter und Proteus-Infektionen wird der

Darm angesehen mit einer anschl. Verbreitung über die

kontaminierten Hände des Personals

Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

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Andere Enterobakterien

• Risikofaktoren:

• Häufungen von Serratia treten vorw. auf neonatologischen

Stationen auf (vorausgegangene Therapie mit 2. und 3.GC)

• Auch für die übrigen Enterobakterien gilt die

vorausgegangene Therapie mit AB als Hauptrisikofaktor für

Infektionen mit antibiotikaresistenten Isolaten

Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

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Pseudomonas aeruginosa

• Ist einer der häufigsten Erreger nosokomialer Infektionen

• 7,4 % der Stämme zeigten in D im Jahr 2009 eine

Multiresistenz ( mind. 3 der folgenden AB-Wirkstoffe resistent:

Piperacillin, Ceftazidim, Fluorchinolone, Aminoglykoside,

Carbapeneme)

• Auf deutschen ICU lag 2008 der Anteil Imipenem – resistenter

Stämme bei 25%

• Erreger ist in der Lage, verschiedenste Resistenzmechanismen

zu erwerben und zu exprimieren (u.a.Veränderungen der outer

membrane Proteine oder der multidrug efflux-Pumpen

Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

multiresistenten gramnegativen Stäbchen

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Pseudomonas aeruginosa

• Stämme können letztlich durch Akkumulation

unterschiedlichster chromosomaler Mutationen gegen alle

klinisch einsetzbaren AB resistent werden

• Die Ausbreitung multiresistenter Stämme im Krankenhaus

und die Verbreitung resistenter Stämme durch Verlegung von

Patienten wurde beschrieben

Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

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Pseudomonas aeruginosa

• Hat eine Reproduktionsrate* im Krankenhaus, die – abhängig von

den Eigenschaften des einzelnen Stammes – deutlich über 1 liegt

• In Risikopopulationen entwickeln bis zur Hälfte aller kolonisierten

Patienten systemische Infektionen. In nicht-Risikopopulationen ist

die klinische Manifestationsrate** deutlich geringer

• Hohe Mortalitätsrate der P.a. bedingten Bakteriämien, insbes. bei

Patienten mit inadäquater empirischer Therapie

* die Zahl der mit einem Indexfall in Zusammenhang stehenden sekundären Fälle, unabhängig vom möglichen

Übertragungsweg

** die Zahl der mit einem bestimmten Erreger besiedelten Patienten, die im Verlauf einer stationären Behandlung eine

Infektion mit diesem Keim erleiden

Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

multiresistenten gramnegativen Stäbchen

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Pseudomonas aeruginosa

• Reservoire und Übertragungswege:

• Ubiquitär vorkommender Keim, dessen natürlicher Standort

die Umwelt ist

• Vorkommen aber auch auf Lebensmitteln und vor allem in den

Nass- und Feuchtbereichen des Krankenhauses

• Erregerübertragung von Mensch zu Mensch fast nur im KH

• Größerer Anteil an Patienten bereits bei der Aufnahme

kolonisiert, so dass Infektionen häufiger auch endogener

Natur sind

Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

multiresistenten gramnegativen Stäbchen

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Pseudomonas aeruginosa

• Risikofaktoren:

• Vorangegangene AB-Therapie als Risikofaktor für den Erwerb

von 3 oder 4MRGN Ps. aeruginosa

• Organtransplantierte und Diabetiker

• Hämodialyse – und HIV- Patienten

• Langer Krankenhaus- und insbes. ICU-aufenthalt

• Vorausgegangene Therapie mit Carbapenemen oder

Fluorchinolonen erhöhen das Risiko für eine Besiedlung mit

Carbapenem-resistenten Ps. aeruginosa-Stämmen

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Acinetobacter baumannii

• Gehört seit Jahren weltweit zu den 6 häufigsten Erregern der

nosokomialen und der beatmungsassoziierten Pneumonie.

• In den letzten Jahren auch in D deutliche Zunahme der

Carbapenem-resistenten Fälle auf ICU

• Die weltweite Ausbreitung und Zunahme Carbapenem-

resistenter A. baumannii – Klone (4MRGN) ist am ehesten als

ein Problem , das mit der stationären oder ambulanten

Versorgung von Patienten assoziiert ist, anzusehen.

Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

multiresistenten gramnegativen Stäbchen

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Acinetobacter baumannii

• Hat eine Reproduktionsrate im Krankenhaus, die vermutlich

bei 2 – 3 liegt

• Klinische Manifestationsrate aufgrund der geringen Datenlage

nicht sicher abzuschätzen (wohl bei ca. 20%)

• Erhöhte Morbidität mit signifikant verlängerter Aufenthaltsdauer

bei 3MRGN-Stämmen; höhere Mortalität bei 4MRGN-Stämmen

gilt als sehr wahrscheinlich

Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

multiresistenten gramnegativen Stäbchen

20.02.2013 Dr. med. Thomas Mertes 33

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Acinetobacter baumannii

• Reservoire und Übertragungswege:

• Bei KH-Patienten häufigerer Nachweis in respiratorischen

Sekreten und auf der Haut, sowie im GIT

• Erreger zeigt eine ausgesprochen hohe Umweltresistenz

• Reservoire in medizinischen Geräten (Beatmungszubehör ?)

• Erregerübertragung von Mensch zu Mensch fast nur im KH

• Übertragung durch direkten oder indirekten Kontakt zu

Quellen aus der belebten und der unbelebten Umgebung des

Patienten

Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

multiresistenten gramnegativen Stäbchen

20.02.2013 Dr. med. Thomas Mertes 34

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Acinetobacter baumannii

• Risikofaktoren:

• Vorangegangene AB-Therapie als Risikofaktor für den Erwerb

von 3 oder 4MRGN A. baumannii

• Langer Krankenhaus- und insbes. ICU-aufenthalt

• Die meisten Ausbrüche betreffen die ICU, gefolgt von

Verbrennungs- und neonatologischen Intensivstationen

• Ausbrüche können sich abteilungs-, stations- und zum Teil auch

krankenhausübergreifend ausbreiten.

Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

multiresistenten gramnegativen Stäbchen

20.02.2013 Dr. med. Thomas Mertes 35

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Aktueller Fall aus MT: Uricult eines 80 jährigen Mannes

Klebsiella pneumoniae mit intermediärer Resistenz

gegen Carbapeneme im AB

20.02.2013 Dr. med. Thomas Mertes 36

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Bestätigung einer Meropenem-Resistenz (MHK > 2µg/ml ) mittels E-Test

20.02.2013 Dr. med. Thomas Mertes 37

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Hinweis auf Carbapenemase-Bildung mittels Hodge-Test

20.02.2013 Dr. med. Thomas Mertes 38

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Phänotypische Reaktion für Oxa-48 Carbapenemase

20.02.2013 Dr. med. Thomas Mertes 39

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Bestätigung der Carbapenemase auf molekularer Ebene mittels PCR

Gesicherte 4MRGN K.pneumoniae

20.02.2013 Dr. med. Thomas Mertes 40

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Hygienemaßnahmen bei Infektionen oder Besiedlung mit

multiresistenten gramnegativen Stäbchen

20.02.2013 Dr. med. Thomas Mertes Dr.med. Peter Kleemann 41