Hyponatriämie, SIAD, und die ‚Vaptane‘, eine neue ... · 1 Hyponatriämie, SIAD, und die ‚Vaptane‘, eine neue Arzneimittelgruppe PD Dr. med. Klaus Mörike Universitätsklinikum

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Hyponatriämie, SIAD,

und die ‚Vaptane‘, eine neue Arzneimittelgruppe

PD Dr. med. Klaus Mörike

Universitätsklinikum Tübingen Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Abteilung Klinische Pharmakologie

[email protected]

Fallvorstellung Medizinische Universitätsklinik

12. August 2008

Fallbericht

Herr S.L., 76 Jahre, am 11.03.2008 überwiesen vom Hausarzt

Anamnese: unklarer Gewichtsverlust (10 kg in ca. 12 Tagen),Appetitlosigkeit, Durchschlafprobleme, Atemgeräusche,Bronchialinfekt vor 6 Wochen,Ex-Nikotinabusus 40 py

Körperl. Befund: exspirator. Giemen bds., Hyperpigmentierung der Handinnenflächen

CT: V.a. auf zentrales Bronchialcarcinom T3 N3 M1, ausgeprägte Lebermetastasierung, multiple retroperitoneale und pararenale Metastasen,Knochenmetastase re. Os ilii.

Bronchoskopie: exophytischer, kontaktvulnerabler Tumor mit subtotaler Stenosierung am Abgang des Mittellappenbronchus re.

Leberpunktion: kleinzelliges neuroendokrines Carcinom

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Fallbericht

NSE 427 µg/l (<12,5)Cytokeratin-Frag. 19 6,9 µg/l (<3,3)

Natrium Serum 121 mmol/l (136 - 148)Osmolalität Serum 254 mOsm/kg (275 - 300)Osmolalität Urin 828 mOsm/kg (50 - 1400)Chlorid Serum 86 mmol/l (96 - 110)Kalium Serum 4,3 mmol/l (3,5 - 4,8)

GOT/AST 80 U/l (<50)GPT/ALT 62 U/l (<50)LDH 621 U/l (<250)˼-GT 291 U/l (<60)Bilirubin 0,8 mg/dl (<1,1)

Hyponatriämie bei Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion

Klin. Chemie

Fallbericht

Flüssigkeitsrestriktion,1. Zyklus Chemotherapie (Carboplatin und Etoposid), Entlassg 18.03.08

20.03.08 Wiedereinweisung wg. Na+ 107 mmol/l,Pneumonie bei Aplasie (Leukoz. 190 µl-1), Thrombozytopenie 16.000 µl-1

Flüssigkeitsrestriktion auf 1,5 l/d,Substitution mit hyperosmolarer NaCl-Lösung,darunter langsamer Anstieg der Na+-Serumkonzentration,G-CSF, antibiotische Therapie,

4/08: 2. Zyklus Chemotherapie (Carboplatin und Etoposid),

31.05.2008 erneute Aufnahme zunehmende Vigilanzminderung, Verwirrtheit, Na+ 137 mmol/lpoststenotische Pneumonie, Autoimmunthrombozytopenie

antibiotische Therapie, Entlassung 17.06.08

Verlauf

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Hyponatriämie

Häufigste Elektrolytstörung bei hospitalisierten Patienten:

<135 mmol/l bei 15-22% bei hospitalisierten, 7% bei ambulanten Patienten

<130 mmol/l bei 1-7% bei hospitalisierten Patienten

Ellison DH, Berl T: The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356, 2064-72 (2007)

Yeates KE, Singer M, Morton AR. Salt and water: a simple approach to hyponatremia. CMAJ 170, 365-369 (2004)

Symptome bei Hyponatriämie

- Kopfschmerz

- Lethargie

- Schwindel

- Ataxie

- Verwirrtheit

- Psychose

- Krampfanfälle

- Koma

- häufig keine Symptome

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Hyponatriämie


Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

SIADH ist die häufigste Ursache einer Hyponatriämie.

Aber Hyponatriämie tritt oft auch in Verbindung mit ECF-Volumendepletionauf.

SIADH wurde erstmals bei Patienten mit Bronchialcarcinom beschrieben, bei denen ein physiologischer Stimulus für die ADH-Freisetzung fehlte (‚inadäquate‘ ADH-Sekretion).

Antidiuretisches Hormon (ADH) = Arginin-Vasopressin (AVP).

Zunächst Annahme, dass AVP-Sekretion bei SIADH unabhängig von der Plasma-Osmolalität erfolgt. Dies trifft bei etwa einem Drittel der SIADH-Patienten zu.

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Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC: Am J Med 23, 529-42 (1957)


Erstbeschreibung

Seiderer J, Rust C, Menth M, Pusl T, Jung M: Vigilanzminderung und ausgeprägte Hyponatriämie bei einer 67-jährigen Patientin. Internist 47, 623-8 (2006)

Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)(Schwartz-Bartter-Syndrom)

pathologisch erhöhte ADH-Sekretion

mit Wasserretention und Verdünnungshyponatriämie

Diagnostisch wegweisend:

Hyponatriämie + Hypoosmolarität des Serums

+ Hyperosmolarität des Urins

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Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)bzw.

Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD)

Nicht alle SIADH-Patienten haben erhöhte AVP-Serumkonzentrationen

→ ‚Syndrom der inadäquaten Antidiurese (SIAD)‘

Inadäquate Antidiurese + exzessive Wasseraufnahme durch nicht-osmotische Stimuli

→ Hyponatriämie


Typen des Syndroms der inadäquaten Antidiurese (SIAD)

Typ A: unregulierte AVP-Sekretion

Typ B: erhöhte Basal-Sekretion trotz normaler Regulation durch Osmolalität

Typ C: „reset osmostat“

Typ D: AVP nicht messbar

normale AVP-Plasmakonzentration


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Ursachen

Maligne Erkrankungen

Lungenerkrankungen

ZNS-Erkrankungen

Arzneimittel

angeborene (gain-of-function-Mutationen im Vasopressin-V2-Rezeptor)

idiopathische

vorübergehende (Ausdauerübungen, Allgemeinnarkose, Übelkeit, Schmerz, Stress)


Seiderer J, Rust C, Menth M, Pusl T, Jung M: Vigilanzminderung und ausgeprägte Hyponatriämie bei einer 67-jährigen Patientin. Internist 47, 623-8 (2006)Dendorfer U, Mann J: Volumen- und Elektrolytstörungen bei medikamentöser Therapie. Internist 47, 1121-8 (2006)Liechti ME, Mathys J: Komatöses Zustandbild bei 21-jährigem Partygänger. Internist 44, 215-8 (2003)Reynolds RM, Seckl JR: Hyponatremia for the clinical endocrinologist. Clin Endocrinol 63, 366-374 (2005)


Auslösende (Arznei-)MittelOpiate

Barbiturate

Antidepressiva SSRI Fluoxetin, Sertralin, Citalopram, Paroxetin

Trizyklika Amitriptylin

MAO-Inhibitoren Moclobemid, Selegilin

Antikonvulsiva Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin

Neuroleptika Butyrophenone Haloperidol

Phenothiazine Thioridazin

Thioxanthene Thiothixen

Dopaminagonisten Bromocriptin

Dopaminantagonisten Metoclopramid

Analgetika nichtsteroidale Antiphlogistika, Paracetamol

Fibrate Clofibrat

Sulfonylharnstoffe

Protonenpumpenhemmer Omeprazol

Chemotherapeutika Vinca-Alkaloide, Cisplatin, Cyclophosphamid, Ifosamid

Exogene Hormonzufuhr Vasopressin, Desmopressin, Oxytocin

Drogen MDMA (‚ecstasy‘), GHB (‚liquid ecstasy‘)

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Diagnose



Diagnose


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SIAD

(1) Beseitigung der auslösenden Ursache

(2) Beurteilung der Dringlichkeit: Schwere, Dauer, Symptome ja/nein

Akute (<48 h) symptomatische Hyponatriämie:

Anheben der Na+-Serumkonzentration um 1-2 mmol/l/h durch NaCl 3% Infusion, in den ersten 24 h um nicht mehr als 8-10 mmol/l, Furosemid (?).

Reduzierte Korrekturgeschwindigkeit, wenn die neuro-logischen Symptome der Hyponatriämie verschwinden.

Behandlung


SIAD

Hyponatriämie von langer oder unbekannter Dauer:

Wenn Na+-Korrektur >12 mmol/l/24 h, Risiko der osmotischen Demyelinisierung:

Zentrale pontine und extrapontine Myelinolyse:

Zunächst Lethargie und affektive Störungen, dann Mutismusoder Dysarthrie, spastische Quadriparese, Pseudobulbärlähmung.

Deshalb langsamere Korrektur: 0,5 –1,0 mmol/l/h, max. 8 mmol/l/24 h und 18 mmol/l/48 h,

Häufige (alle 2-3 h) Kontrollen, evtl. CT (Hirnödem)

Behandlung


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SIAD

Asymptomatische Patienten mit chronischer Hypo-natriämie:

Langsame Korrektur.

Flüssigkeitsrestriktion, nach Abschätzung aufgrund der Urin- und Plasma-Elektrolyte.

Demeclocyclin 2 x 300-600 mg/d. Hemmt AVP-Wirkung, →nephrogener Diabetes insipidus. Effekt variabel, nephrotoxisch. Li+ nicht mehr empfohlen.

Conivaptan (Vaprisol®), FDA-Zulassung für euvolämische (2005) und hypervolämische (2007) Hyponatriämie.

Behandlung


Ellison DH, Berl T. The syndrome of

inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 356,

2064-72 (2007)

Behandlung der

Hyponatriämie

bei SIAD

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Abbott R, Silber E, Felber J, Ekpo E: BMJ 331, 829-830 (2005)

Osmotic demyelination syndrome

Lesson of the week

42-j. Patient, chron. Alkoholismus, Hyponatriämie 105 mmol/l, 212 mOsm/kg, korrigiert mit NaCl 0,9% auf 119 mmol/l (nach 18 h) bzw. 132 mmol/l (am 4. Tag).

10 Tage nach Aufnahme:

Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)Bankir L: Antidiuretic action of vasopressin: quantitative aspects and interaction between V1a and V2-receptor-mediated effects. Cardiovasc Res 51, 372-90 (2001)

Arginin-Vasopressin

reguliert die Osmolalität durch Kontrolle von Urin-Volumen und –Zusammensetzung,

wird sezerniert als Antwort auf

- ↑ Plasma-Osmolalität (sehr empfindlicher Stimulus),

- ↓ Plasma-Volumen (weniger empfindlicher Stimulus)

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Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)

Arginin-Vasopressin-Rezeptoren

gehören zur großen Familie der Rhodopsin-artigen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren

V1a

V1b

V2

Finley JJ, Konstam MA, Udelson JE: Arginine vasopressin antagonists for the treatment of heart failure and hyponatremia. Circulation 118, 410-421 (2008)

Vasopressin-V1-Rezeptor-(V1R) Aktivierung

Bindung von AVP an seinen V1R

→ Stimulation eines G-Proteins (Gq)

→ Stimulation einer membrangebundenen Phospholipase (PLCB) →

1.) Bildung von Inositoltriphosphat (IP3)

→ Mobilisierung von intrazellulärem Ca2+

2.) Diacylglycerol (DAG)

→ Phosphokinase (PKC)

downstream effects incl.

- Vasokonstruktion glatter Muskelzellen,

- ACTH-Freisetzung,

- Thrombozytenaggregation

V1a (vascular) - glatte GefäßmuskelzellenV1b (pituitary) - corticotrophe Zellen des HVL, Pankreas, Nebennierenmark

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Vasopressin-V2-Rezeptor-(V2R) Aktivierung

Bindung von AVP an seinen V2R

→ Stimulation eines Gs-Proteins (Gs)

→ Aktivierung einer Adenylylcyclase

→ cAMP-Produktion

→ Aktivierung von Proteinkinase A (PKA)

→ Steigerung der Exocytose (und Hemmung der Endocytose) von Aquaporin-Wasserkanal-enthaltenden Vesikeln (AQWCV)

→ Steigerung der Bildung von Aquaporin 2 (AQ2) Kanälen und ihres Einbaus in die apikale Membran

→ Steigerung der Wasserpermeabilität aus dem Sammelrohr( CD)

V2 (renal) - basolaterale Membran der Sammelrohr- (CD-) Zellen

Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)Fujiwara TM, Bichet DG: Molecular biology of hereditary diabetes insipidus. J Am Soc Nephrol 16, 2836-46 (2005)

Arginin-Vasopressin-Rezeptor 2 (AVPR2)Struktur-Funktions-Studien

Rot: loss-of-function-Mutationen→ nephrogener Diabetes insipidus

Grün: gain-of-function-Mutationen→ nephrogenes SIAD

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Vasopressin-Antagonisten (‚Vaptane‘)


Oral wirksame Nicht-Peptid Arginin-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten

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Hays RM: Vasopressin antagonists – progress and promise. N Engl J Med 355, 2146-7 (2006)Lemmens-Gruber R, Kamyr M: Vasopressin antagonists. Cell Mol Life Sci 63, 1766-79 (2006)

Oral wirksame Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten

selektiver V2-Rezeptorantagonist

nichtselektiver V1a/V2-Rezeptorantagonist

Decaux G, Soupart A, Vassart G: Non-peptide arginine-vasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 371, 1624-32 (2008)Macion-Dazard R, Calahan N, Xu Z, Wu N, Thibonnier M: Mapping the binding site of six non-peptide antagonists to the human V2-renal vasopressin receptor. J Pharmacol 316, 564-71 (2006)

Arginin-Vasopressin-Rezeptor 2 (AVPR2)Struktur-Funktions-Studien

Theorie zum Mechanismus der antagonistischen Aktivität der Vaptane:

AVP kontaktiert sowohl die extrazellulären Schleifen und interhelikale Tasche,

Vaptane interagieren tief in der Tasche, während sie mit AVP konkurrieren.

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Arginin-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten (‚Vaptane‘)



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Vasopressin-Antagonisten

Conivaptan, ein nichtselektiver Vasopressin-Antagonist,

eine Option für mäßige bis schwere Hyponatriämie mit Symptomen, aber ohne Krampfanfälle, Delir oder Koma,

bei hospitalisierten Patienten.

UAW: Lokale Reaktion an Infusionsstelle (50%).

Randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie: Anstieg der Na+-Serumkonzentration um 6 mmol/l.

Oral anwendbare selektive V2-Antagonisten werden entwickelt.


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Conivaptan bei Hyponatriämie

Ghali JK et al. for the Conivaptan Study Group: J Clin Endocrinol Metab 91: 2145-52 (2006)

randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie, 74 Patienten, 5 Tage

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