IgG4 Related Disease: Eine neue rheumatologische Erkrankung? · Klinische Immunologie und Rheumatologie IgG4 Related Disease (IgG4-assoziierte Erkrankung) Historie • 2001: Erstbeschreibung

Klinische Immunologieund Rheumatologie

www.mh-hannover.de/kir.html

IgG4 Related Disease:Eine neue rheumatologische

Erkrankung?Torsten Witte

Klinik für Immunologie und Rheumatologie



IgG4 Related Disease(IgG4-assoziierte Erkrankung)

Historie• 2001: Erstbeschreibung der Assoziation der

sklerosierenden (autoimmunen) Pankreatitis mit erhöhtem Serum-IgG4

• 2003: Beschreibung von extrapankreatischen Manifestationen, Einschätzung als systemische Krankheit

• 2010: Konsensus-Konferenz mit Akzeptanz des Begriffs (IgG4 related Disease (IgG4RD)



Beispiele für systemische Manifestationen der IgG4-assoziierten

Erkrankung

- Mikulicz-Syndrom der Tränen- und Speicheldrüsen

- Küttner-Tumor (Gl. submandibularis)

- Retroperitoneale Fibrose (M. Ormond)

- Multifokale Fibrosklerose

- Riedel-Thyreoiditis

- Periaortitis/Periarteriitis

- Idiopathische hypokomplementämische tubulointerstitielle Nephritis



Organbeteiligungen der IgG4-assoziierten Erkrankung

Yamamoto M et al, Nat Rev Rheumatol 2014; 10:148-59Loock J u. Manger B, Z. Rheumatol 2013; 72:151-62. .

Zusätzlich Überlappung mit RA und Sjögren-Syndrom



Fallbeschreibung

• Frau A.H., 54 J.• Anamnese:

–Seit 1984 Rhinoconjunktivitis u. Asthma–2009 Lidschwellung bds., steroidsensibel–2011 Chron. Dakryoadenitis, Parotisschwellung

bds., Hautveränderungen an Oberarmen und Beinen

–2011 Mammographie Screening:• Chron. Mastitis u. multiple Zysten



Labor

• Unauffällig:–CRP, Crea, AST, ALT, yGT, LDH, Ferritin, ACE–RF, CCP, ANCA, ANA, ENA–Lipide–Quantiferontest–Hepatitisserologie– IgE, Diff-Blutbild inklusive Eosinophile









Biopsien

• Lidbiopsie 9/11:• Gemischtzellige CD20 u. CD3 reagible

lymphoide Zellen• Keine wesentliche Steigerung der

proliferativen Aktivität• Chronisch vernarbende (fibrosierende)

entzündliche Reaktion, V.a. autoimmune Genese



Biopsien

• Mamma Stanze 10/13• Histologie:

– Mastitis mit Sklerose u. Xanthomatose• immunhistochemische Darstellung:

– Infiltrat IgG exprimierender Plasmazellen, davon > 50% mit IgG4





Therapie

• Orale Glukokortikoidtherapie bis 1mg/kg, später zusätzlich Mtx 20 mg/Woche

• Rezidiv bei Reduktion der Steroiddosis unter 10mg/d

• Überweisung MHH



Labor

• Auffällig:– IgG4 3,89 g/l (Normwert 0,08-1,4g/l)

• Unauffällig alles weitere inkl.:–CRP, RF, CCP, ANCA, ANA, ENA, Crea, AST,

ALT, yGT, LDH, BB



Diagnose: IgG4-assoziierte Erkrankung

• Beteiligung:– Augen, Parotis, NNH, Haut, Mamma

• Therapie:– Rituximab 1000mg 2x mit 14 Tagen Abstand– MTX 20mg/wk

• Verlauf aktuell: – Schwellung deutlich rückläufig– HV verschwunden

IgG4RD allgemein: häufig Asthma, selten Fieber (10 %),meist schleichender Verlauf über viele Jahre



Epidemiologie

• Männer häufiger betroffen (ca. 3:1)• EM meist mit > 50 Jahre• Autoimmunpankreatitis: Prävalenz ca. 0,8:

100.000 (Japan)• Geschätzte Prävalenz der IgG4-assoziierten

Erkrankung ca. 1:30.000 – 1:50.000



Pathogenese des IgG4-assoziierten Syndroms

Mahajan VS et al, Annu Rev Pathol Mech Dis 2014; 9:315-47



Charakteristika des IgG4

Stone JH et al, NEJM 2012; 366:539-51.



Pathologische Merkmale der IgG4-assoziierten Erkrankung

Immunoglobulin G4-related inflammatory aortic aneurysmBy Hidetoshi Okabe and Mitsuaki Ishida. Medicine » Cardiology and Cardiovascular Medicine » "Etiology, Pathogenesis and Pathophysiology of Aortic Aneurysms and Aneurysm Rupture", book edited by Reinhart Grundmann, ISBN 978-953-307-523-5.

.

IHC mit anti-IgG4+ (Aortenaneurysma)

Obliterative Phlebitis

Histologisch: - Lymphoplasmazytisches Infiltrat, - hoher Anteil IgG4-positiver Plasmazellen (> 40 %), - sternförmige Fibrosierungen,- Obliterative Phlebitis, - Gewebs-Eosinophilie



IgG4-Konzentration bei IgG4-assoziierter Erkrankung und bei DDs

Yamamoto M et al, Mod Rheumatol 2012; 22:419-25.



Diagnostik-Algorithmus bei IgG4-assoziierter Erkrankung

Yamamoto M et al, Nat Rev Rheumatol 2014; 10:148-59.



Differentialdiagnosen

Loock J u. Manger B, Z. Rheumatol 2013; 72:151-62



Erhöhtes Krebsrisiko bei der IgG4-assoziierten Erkrankung?

Yamamoto M et al, Mod Rheumatol .2012; 22:414-8.



Therapiealgorithmus

Yamamoto M et al, Nat Rev Rheumatol 2014; 10:148-59.



Carruthers MN et al, Abstract 2649



Rituximab bei IgG4 assoziierter Erkrankung: Offene Studie

29 konsekutive Patienten mit IgG4 ass. Erkr.

87 % Männer1/3 mit normalem S-IgG4

Rituximab 2 x 1000 mg 6 Monate

Wirksamkeit1. Steroide nach 2 Monate

ausgeschlichen2. Reduktion des Responder

Index um mindestens 2

14 Tage









Fazit

- Das IgG4-assoziierte Syndrom ist eine neue entzündliche Systemerkrankung und bei vielen rheumatologischen Erkrankungen eine wichtige Differentialdiagnose- Dran denken! - IgG4-Bestimmung im Serum ist teuer und nur ca. 70 % sensitiv, aber immerhin ein Anfang



Responder Index

Carruthers MN et al, Intern J Rheumatol 2012;



Documents

IgG4 Related Disease: Eine neue rheumatologische Erkrankung? · Klinische Immunologie und Rheumatologie IgG4 Related Disease (IgG4-assoziierte Erkrankung) Historie • 2001: Erstbeschreibung