Immunologie - sisis.rz.htw-berlin.de · 2.3 Die Oberflächenepithelien des Körpers bilden die erste Barriere gegen Infektionen 62 2.4^ Nach dem Eindringen in das Gewebe werden

Kenneth Murphy Paul Travers Mark Walport

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Immunologie7. Auflage

Aus dem Englischen übersetzt von Lothar Seidler und Ingrid Haußer-Siller

Mit Beiträgen von Michael Ehrenstein, Claudia Mauri, Allan Mowat und Andrey Shaw

Universitäts- und Landss-bibfiothek DarmstndtBibliothek Biologie

Spektrumk - / l AKADEMISCHER VERLAG

Inhaltsverzeichnis

Vorwort VDanksagung VIII

Teil 1 EinfflSnimynoloi

Stif

Kapitel 1 Grundbegriffe der Immunologie 3

Grundlagen der angeborenen und dererworbenen Immunität 51.1 Funktionen der Immunantwort 51.2 Die Zellen des Immunsystems gehen aus

Vorläuferzellen im Knochenmark hervor 71.3 Die myeloide Zelllinie umfasst die meisten Zellen

des angeborenen Immunsystems 71.4 Die lymphatische Zelllinie umfasst die Lymphocy-

ten des adaptiven Immunsystems und die natürli-chen Killerzellen der angeborenen Immunität 12

1.5 Lymphocyten reifen im Knochenmark oder imThymus und sammeln sich dann überall im Körperin den lymphatischen Geweben 14

1.6 Die meisten Krankheitserreger lösen Entzün-dungsreaktionen aus, indem sie die angeboreneImmunität aktivieren 15

1.7 Die Aktivierung von spezialisierten antigenpräsen-tierenden Zellen ist ein notwendiger erster Schrittfür das Auslösen der adaptiven Immunantwort 17

1.8 Das angeborene Immunsystem ermöglicht dieerste Unterscheidung zwischen körpereigenenund nichtkörpereigenen Antigenen 19

1.9 Lymphocyten werden durch Antigene aktiviert, wo-bei Klone antigenspezifischer Zellen entstehen, diefür die adaptive Immunität verantwortlich sind 20

1.10 Die klonale Selektion von Lymphocyten ist daszentrale Prinzip der erworbenen Immunität 21

1.11 Die Struktur der Antikörpermoleküle veran-schaulicht das zentrale Prinzip der adaptivenImmunität 22

1.12 Jeder Lymphocyt erzeugt während seiner Entwick-lung durch Umlagerung der Rezeptorgene einenspezifischen Antigenrezeptor 23

1.13 Immunglobuline binden eine große Vielfalt vonchemischen Strukturen, während der T-Zell-Re-zeptor darauf spezialisiert ist, fremde Antigene inForm von Peptidfragmenten zu erkennen, die anProteine des Haupthistokompatibilitätskomplexesgebunden sind 24

1.14 Signale, die Lymphocyten über ihre Antigen-rezeptoren empfangen, bestimmen ihre Entwick-lung und ihr Überleben 26

1.15 Lymphocyten treffen in den peripheren lympha-tischen Organen auf Antigene und reagieren dar-auf 26

1.16 Für die Aktivierung von Lymphocyten ist eineWechselwirkung sowohl mit dem Antigen als auchmit anderen Zellen erforderlich 32

1.17 Lymphocyten, die durch ein Antigen aktiviertwurden, proliferieren in den peripheren lymphati-schen Organen und erzeugen dadurch Effektorzel-len und das immunologische Gedächtnis 34Zusammenfassung 37

Effektormechanismen der adaptivenImmunität 381.18 Antikörper richten sich gegen extrazelluläre Krank-

heitserreger und ihre toxischen Produkte 391.19 T-Zellen sind für die Kontrolle intrazellulärer

Krankheitserreger und für die Aktivierung vonB-Zell-Reaktionen gegen die meisten Antigeneerforderlich 41

1.20 CD4- und CD8-T-Zellen erkennen Peptide, die anMHC-Moleküle aus zwei verschiedenen Klassengebunden sind 43

1.21 Defekte des Immunsystems führen zu einer er-höhten Anfälligkeit gegenüber Infektionen 46

1.22 Das Verständnis der adaptiven Immunantwort istwichtig für die Bekämpfung von Allergien, Auto-immunkrankheiten und der Abstoßung von Trans-plantaten 46

1.23 Impfung ist die wirksamste Methode, Infektions-krankheiten unter Kontrolle zu bringen 48Zusammenfassung 49

Zusammenfassung von Kapitel 1Literatur 50

50

XII Inhaltsverzeichnis

Kapitel 2 Die angeborene Immunität 53

Die vorderste Verteidigungslinie derImmunabwehr 552.1 Infektionskrankheiten werden durch verschiedene

Organismen verursacht, die sich in ihrem Wirtvermehren 55

2.2 Um einen Infektionsherd im Körper bilden zukönnen, müssen Erreger die angeborenen Ab-wehrmechanismen des Wirtes überwinden 60

2.3 Die Oberflächenepithelien des Körpers bildendie erste Barriere gegen Infektionen 62

2.4^ Nach dem Eindringen in das Gewebe werdenviele Pathogene durch Phagocyten erkannt,aufgenommen und getötet 64

2.5 Durch das Erkennen von Krankheitserregernund bei Gewebeschäden kommt es zu einerEntzündungsreaktion 68Zusammenfassung 71

Mustererkennung beim angeborenenimmunsystem 712.6 Rezeptoren mit einer Spezifität für die

Moleküle von Pathogenen erkennen Mustervon wiederholten Strukturmotiven 72

2.7 Die Toll-ähnlichen Rezeptoren sind signalgebendeRezeptoren, die zwischen verschiedenen Artenvon Krankheitserregern unterscheiden könnenund die Entwicklung einer geeigneten Immun-antwort unterstützen 75

2.8 Die Effekte von bakteriellen Lipopolysaccharidenauf Makrophagen werden durch die Bindung vonCD 14 an TLR-4 vermittelt 76

2.9 NOD-Proteine fungieren als intrazelluläreSensoren für bakterielle Infektionen 77

2.10 Die Aktivierung von Toll-ähnlichen Rezeptorenund NOD-Proteinen löst die Produktion von pro-inflammatorischen Cytokinen und Chemokinensowie die Expression »costimulierender Moleküleaus 78Zusammenfassung^ 80

Das Komplementsystem und dieangeborene Immunität 812.11 Das Komplement ist ein System von Plasma-

proteinen, das durch das Vorhandensein vonPathogenen aktiviert wird 81

,2.12 Das Komplement tritt mit Krankheitserregern«, in Wechselwirkung und markiert sie dabei für

die Zerstörung durch Phagocyten 832.13 Die Aktivierung des C1-Komplexes leitet den

klassischen Weg ein 86

2.14 Der Lektinweg ist zum klassischen Weghomolog 88

2.15 Die Aktivierung des Komplementsystemsbeschränkt sich größtenteils auf die Oberfläche,an der die Initiation erfolgte 89

2.16 Die Hydrolyse von C3 setzt den alternativenKomplementweg in Gang 91

2.17 Membran- und Plasmaproteine, die die Bildungund Stabilität der C3-Konvertase regulieren, be-stimmen das Ausmaß der Komplementaktivierungunter verschiedenen Bedingungen 93

2.18 Die oberflächengebundene C3-Konvertase lagertan der Oberfläche eines Krankheitserregers großeMengen von C3b-Fragmenten ab und erzeugt dieC5-Konvertase-Aktivität 95

2.19 Rezeptoren für gebundene Komplementproteinevermitteln die Aufnahme von komplementmarkier-ten Krankheitserregern durch die Phagocyten 96

2.20 Kleine Peptidfragmente einiger Komplementpro-teine können eine lokale Entzündungsreaktionauslösen 98

2.21 Die terminalen Komplementproteine polymerisie-ren und bilden Poren in Membranen, die bestimm-te Pathogene töten können 99

2.22 Komplementregulationsproteine steuern alle dreiReaktionswege der Komplementaktivierung undschützen den Körper vor deren zerstörerischenEffekten 101Zusammenfassung 106

Induzierte Antworten der angeborenenImmunität auf eins Infektion 1072.23 Aktivierte Makrophagen sezemieren eine Reihe

von Cytokinen, die zahlreiche verschiedene lokaleEffekte und Fernwirkungen zeigen 107

2.24 Chemokine, die von Phagocyten und dendriti-schen Zellen freigesetzt werden, locken Zellen zuInfektionsherden 109

2.25 Zelladhäsionsmoleküle steuern bei einer Entzün-dungsreaktion die Wechselwirkung zwischen Leu-kocyten und Endothelzellen 112

2.26 Neutrophile Zellen sind die ersten Zellen, welchedie Blutgefäßwand durchqueren und in Entzün-dungszonen eindringen 114

2.27 TNF-a ist ein wichtiges Cytokin, das die lokale Ein-dämmung von Infektionen aktiviert, aber bei syste-mischer Freisetzung einen Schock verursacht 117

2.28 Von Phagocyten freigesetzte Cytokine aktivierendie Akute-Phase-Reaktion 119

2.29 Durch eine Virusinfektion induzierte Interferonetragen auf verschiedene Weise zur Immunabwehrbei 121

Inhaltsverzeichnis XIII

2.30 Interferone und Cytokine der Makrophagen aktivie-ren natürliche Killerzellen, damit diese bestimmteintrazelluläre Infektionen früh abwehren 123

2.31 NK-Zellen besitzen Rezeptoren für körpereigeneMoleküle, die ihre Aktivierung gegen nichtinfizier-te Zellen blockieren 124

2.32 NK-Zellen tragen Rezeptoren, die als Reaktionauf Liganden, welche von infizierten Zellen oderTumorzellen präsentiert werden, die Abtötungs-funktion aktivieren 128

2.33 Der NKG2D-Rezeptor aktiviert einen anderenSignalweg als die übrigen aktivierendenNK-Rezeptoren 129

2.34 Mehrere Untergruppen der Lymphocyten ver-halten sich wie innate ///re-Lymphocyten 129Zusammenfassung 132


133

Teil II Die Erkennung vonAntigenen 140

Kapitel 3 Antigenerkennung durch B-Zell- undT-Zell-Rezeptoren 141

Die Struktur eines typischen Antikörper-moleküls 1433.1 IgG-Antikörper bestehen aus vier Polypeptid-

ketten 143 .3.2 Die schweren und leichten Ketten der Immunglo-

buline setzen sich aus konstanten und variablenRegionen zusammen 145

3.3 Das Antikörpermolekül lässt sich leicht in funktio-nell unterschiedliche Fragmente spalten 145

3.4 Das Immunglobulinmolekül ist beweglich,besonders in der Gelenkregion 147

3.5 Alle Domänen eines Immunglobulinmolekülsbesitzen eine ähnliche Struktur 149Zusammenfassung 150

Die Wechselwirkung des Antikörpermolekülsmit einem spezifischen Antigen 1513.6 Bestimmte Bereiche mit hypervariabler Sequenz

bilden die Antigenbindungsstelle 1513̂ 7 Antikörper binden Antigene durch Kontakte mit

Aminosäuren in CDRs, wobei die Einzelheitender Bindung von der Größe und von der Form desAntigens abhängen 152

3.8 Antikörper binden an strukturell passende Berei-che auf den Oberflächen von Antigenen 154

3.9 An Antigen-Antikörper-Reaktionen sind verschie-dene Kräfte beteiligt 154Zusammenfassung 156

Die Antigenerkennung durch T-Zellen 1573.10 Der T-Zell-Rezeptor ähnelt dem Fab-Fragment ei-

nes Immunglobulins 1573.11 T-Zell-Rezeptoren erkennen ein Antigen in Form

eines Komplexes aus einem fremden Peptid undeinem daran gebundenen MHC-Molekül 159

3.12 Es gibt zwei Klassen von MHC-Molekülen mit un-terschiedlichem Aufbau der Untereinheiten, aberähnlichen dreidimensionalen Strukturen 160

3.13 Peptide werden fest an MHC-Moleküle gebundenund dienen auch der Stabilisierung des MHC-Moleküls auf der Zelloberfläche 163

3.14 MHC-Klasse-I-Moleküle binden kurze, acht bis zehnAminosäuren lange Peptide an beiden Enden 164

3.15 Die Länge der Peptide, die von MHC-Klasse-Il-Mole-külen gebunden werden, ist nicht beschränkt 165

3.16 Die Kristallstrukturen mehrerer Peptid:MHC:T-Zell-Rezeptor-Komplexe zeigen eine1 ähnlicheOrientierung des T-Zell-Rezeptors in Bezug auf denPeptid:MHC-Komplex 167

3.17 Für eine effektive Immunantwort auf Antigenesind die T-Zell-Oberflächenproteine CD4 und CD8notwendig 169

3.18 Die beiden Klassen von MHC-Molekülen werdenauf Zellen unterschiedlich exprimiert 172

3.19 Eine bestimmte Untergruppe von T-Zellen trägteinen alternativen Rezeptor aus einer y- und einerö-Kette 173Zusammenfassung 174


175

Kapitel 4 Die Entstehung von Antigen-rezeptoren in Lymphocyten 181

Primäre Umlagerung von Immunglobulin-genen 1824.1 In antikörperproduzierenden Zellen werden

Immunglobulingene neu geordnet 1834.2 Durch die somatische Rekombination separater

Gensegmente entstehen die vollständigen Genefür eine variable Region 184

4.3 Jeder Immunglobulinlocus besteht aus vielenhintereinanderliegenden V-Gen-Segmenten 186

XIV Inhaltsverzeichnis

4.4 Die Umlagerung der V-, D- und J-Gen-Segmente wirddurch flankierende DNA-Sequenzen gesteuert 188

4.5 An der Reaktion, die V-, D- und J-Gen-Segmente_ rekombiniert, sind sowohl lymphocytenspezifische

als auch ubiquitäre DNA-modifizierende Enzymebeteiligt 189

4.6 Für die Erzeugung der Immunglobulinvielfalt gibtes vier grundlegende Mechanismen 194

4.7 Die mehrfachen ererbten Gensegmente werden inverschiedenen Kombinationen verwendet 194

4.8 Unterschiede beim Einfügen und Entfernen vonNucleotiden an den Verbindungsstellen zwischenden Gensegmenten tragen zur Vielfalt in der drit-ten hypervariablen Region bei 195Zusammenfassung 197

Die Umlagerung der Gene von T-Zell-Rezeptoren 1984.9 ' Die Loci von T-Zell-Rezeptoren sind ähnlich ange-

ordnet wie die Loci der Immunglobuline und wer-den mithilfe derselben Enzyme umgelagert 198

4.10 Bei den T-Zell-Rezeptoren ergibt sich die Vielfaltdurch die dritte hypervariable Region 201

4.11 y:<5-T-Zell-Rezeptoren entstehen ebenfalls durchGenumlagerung 201Zusammenfassung 202

Strukturvariationen der konstanten Immun-globulinregionen 2034.12 Die Isotypen der Immunglobuline unterscheiden

sich in der Struktur der konstanten Regionen ihrerschweren Ketten 204

4.13 Die konstanten Regionen der Antikörper sind für diefunktionelle Spezialisierung verantwortlich 206

4.14 Reife naive B-Zellen exprirhieren auf ihrer Ober-fläche IgM und IgD 207

4.15 Die membrandurchspannende und die sezernierteForm der Immunglobuline stammen von verschie-denen Transkripten für die schwere Kette 208

4.16 IgM und IgA können Polymere bilden 208Zusammenfassung 211

Sekundäre Diversifikation des Antikörper-repertoires 2114.17 Die aktivierungsinduzierte Cytidin-Desaminase

(AID) führt Mutationen in Gene ein, die in B-Zellentranskribiert werden 213

4.18 Die somatische Hypermutation bewirkt eine wei-tere Diversifikation umgelagerter V-Gene 215

4.19 Bei einigen Spezies findet die Diversifikation derImmunglobulingene nach der Genumlagerungstatt 217

4.20 Durch Klassenwechsel kann dasselbe VH-Exonim Verlauf einer Immunantwort mit verschiedenenCH-Genen assoziieren 218Zusammenfassung 221


221

Kapitel 5 Wie Antigene den T-Lymphocytenpräsentiert werden 227

Die Erzeugung von T-Zell-Rezeptor-Liganden 2285.1 Die MHC-Klasse-I- und -Klasse-Il-Moleküle beför-

dern Peptide aus zwei verschiedenen intrazellulä-ren Kompartimenten an die Zelloberfläche 228

5.2 Peptide, die an MHC-Klasse-I-Moleküle binden,werden aktiv vom Cytosol in das endoplasmati-sche Reticulum transportiert 230

5.3 Peptide für den Transport in das endoplasmatischeReticulum entstehen im Cytosol 232

5.4 Durch retrograden Transport vom endo-plasmatischen Reticulum in das Cytosol könnenexogene Proteine für die Kreuzpräsentation durchMHC-Klasse-I-Moleküle prozessiert werden 235

5.5 Neu synthetisierte MHC-Klasse-I-Moleküle werdenim endöplasmatischen Reticulum zurückgehalten,bis sie Peptide binden 236

5.6 Viele Viren produzieren Immunoevasine, diedie Antigenpräsentation durch MHC-Klasse-I-Moleküle stören 238

5.7 Peptide, die von MHC-Klasse-Il-Molekülenpräsentiert werden, entstehen in angesäuertenendocytotischen Vesikeln 240

5.8 Die invariante Kette dirigiert neu synthetisierteMHC-Klasse-Il-Moleküle zu angesäuerten intra-zellulären Vesikeln 242

5.9 Ein spezialisiertes, MHC-Klasse-ll-ähnlichesMolekül katalysiert die Beladung von MHC-Klasse-Il-Molekülen mit Peptiden 244

5.10 Die feste Bindung von Peptiden durch MHC-Mole-küle ermöglicht eine effiziente Antigenpräsentati-on an der Zelloberfläche 245Zusammenfassung 246

Der Haupthistokompatibilitätskomplex und seineFunktionen 2475.11 Gene im Haupthistokompatibilitätskomplex codie-

ren viele Proteine, die an der Prozessierung undPräsentation von Antigenen beteiligt sind 248

5.12 Die Proteinprodukte von MHC-Klasse-I-und-Klasse-Il-Genen sind hoch polymorph 251

Inhaltsverzeichnis XV

5.13 Der MHC-Polymorphismus beeinflusst die Antigen-erkennung durch T-Zellen über die Regulation derPeptidbindung und der Kontakte zwischenT-Zell-Rezeptor und MHC-Molekülen 254

5.14 Alloreaktive T-Zellen, die Nichtselbst-MHC-Moleküle erkennen, sind sehr verbreitet 258

5.15 Viele T-Zellen reagieren auf Superantigene 2595.16 Der MHC-Polymorphismus erweitert das

Spektrum von Antigenen, auf die das Immun-system reagieren kann 261

5.17 Eine Reihe von Genen mit speziellen Immun-funktionen liegt ebenfalls im MHC 262

5.18 Spezialisierte MHC-Klasse-I-Moleküle agierenals Liganden zur Aktivierung und Hemmung vonNK-Zellen 263

5.19 Die CD1-Familie der MHC-Klasse-l-artigen Molekü-le ist außerhalb des MHC codiert und präsentiertCD1-abhängigen T-Zellen mikrobielle Lipide 266Zusammenfassung 267


268

Teil IM Die Entstehung desRezeptorrepertoires vonreifen Lymphocyten 274

Kapitel 6 Signalgebung durch Rezeptoren desImmunsystems 275 ~

Allgemeine Prinzipien der Signal-übertragung 2766.1 Transmembranrezeptoren wandeln extrazelluläre

Signale in intrazelluläre biochemische Ereignisseum 276

6.2 Die intrazelluläre Signalübertragung erfolgt häufig übergroße Signalkomplexe aus vielen Proteinen 278

6.3 Die Aktivierung bestimmter Rezeptoren führtzur Produktion von kleinen Second-Messenger-Molekülen 280

6.4 In vielen Signalwegen fungieren kleine G-Proteineals molekulare Schalter 281

6.5 Signalproteine werden durch eine Reihe verschiede-ner Mechanismen zur Membran gelenkt 283

6.6 Signalübertragungsproteine sind in der Plasma-membran in Strukturen organisiert, die man alsLipidflöße bezeichnet 284

7 Der Proteinabbau besitzt eine wichtige Funktionbei der Beendigung von Signalreaktioneri 285Zusammenfassung 286

Signale der Antigenrezeptoren und dieAktivierung von Lymphocyten 2866.8 Die variablen Ketten der Antigenrezeptoren sind mit

invarianten akzessorischen Ketten verknüpft, die dieSignalfunktion des Rezeptors übernehmen 287

6.9 Lymphocyten sind gegenüber ihren spezifischenAntigenen sehr sensitiv 289

6.10 Die Antigenbindung führt zur Phosphorylierungder ITAM-Sequenzen, die mit den Antigenrezepto-ren assoziiert sind 291

6.11 Bei den T-Zellen binden vollständig phosphory-lierte ITAM-Sequenzen an die Kinase ZAP-70 undmachen sie einer Aktivierung zugänglich 293

6.12 Die aktivierte Kinase ZAP-70 phosphoryliertGerüstproteine, die zahlreiche nachgeschalteteAuswirkungen des Antigenrezeptorsignals vermit-teln 293

6.13 Die PLC-y wird durch Tec-Tyrosinkinasenaktiviert 295

6.14 Die Aktivierung des kleinen G-Proteins Ras akti-viert eine MAP-Kinase-Kaskade, was schließlichzur Produktion des Transkriptionsfaktors AP-1führt 297

6.15 Der Transkriptionsfaktor NFAT wird direkt durchCa2+ aktiviert 298

6.16 Der Transkriptionsfaktor NFKB wird durch dieWirkung von Proteinkinase C aktiviert 299

6.17 Das Prinzip der Signalbildung von B-Zell-Rezep-toren entspricht der von T-Zell-Rezeptoren, abereinige Signalkomponenten sind spezifisch fürB-Zellen 301

6.18 ITAM-Sequenzen gibt es auch bei Rezeptorenauf Leukocyten, die Signale für die Zeilaktivierungliefern 302

6.19 Das Oberflächenprotein CD28 ist ein costimulie-render Rezeptor für naive T-Zellen 304

6.20 Inhibitorische Rezeptoren auf den Lympho-cyten unterstützen die Regulation der Immun-antworten 306Zusammenfassung 307

Andere Rezeptoren und Signal-übertragungswege 3086.21 Cytokine aktivieren im Allgemeinen schnelle

Signalwege, die in den Zellkern führen 3086.22 Cytokinrezeptoren bilden bei der Bindung eines

Liganden Dimere oder Trimere 309 >6.23 Cytokinrezeptoren sind mit Tyrosinkinasen der

JAK-Familie assoziiert, die STAT-Transkriptions-faktoren aktivieren 309

6.24 Cytokinsignale werden durch einen negativenRückkoppjungsmechanismus beendet 311

XVI Inhaltsverzeichnis

6.25 Die Rezeptoren, die die Apoptose induzieren,aktivieren spezialisierte intrazelluläre Proteasen,die man als Caspasen bezeichnet 312

6.26 Der intrinsische Weg der Apoptose wird durch' d i e Freisetzung von Cytochrom c aus den Mito-

chondrien eingeleitet 3146.27 Mikroorganismen und ihre Produkte wirken über

Toll-ähnliche Rezeptoren und aktivieren NF/cB 3166.28 Bakterielle Peptide, Mediatoren von Entzündungs-

reaktionen und Chemokine erzeugen ihre Signaleüber G-Protein-gekoppelte Rezeptoren 317Zusammenfassung 319


319

Kapitel 7 Entwicklung und Überleben vonLymphocyten 325

Entwicklung der B-Lymphocyten 3277.1 Lymphocyten stammen von hämatopoetischen

Stammzellen im Knochenmark ab 3277.2 Die Entwicklung der B-Zellen beginnt mit der Um-

lagerung des Locus für die schwere Kette 3317.3 Der Prä-B-Zell-Rezeptor prüft, ob eine vollständige

schwere Kette produziert wurde und gibt dasSignal für die Proliferation der B-Zellen 335

7.4 Signale des Prä-B-Zell-Rezeptors blockieren weite-re Umlagerungen des Locus für die schwere Ketteund erzwingen einen Allelausschluss 336

7.5 In Prä-B-Zellen wird der Locus der leichten Ketteumgelagert und ein Zelloberflächenimmunglobulinexprimiert 337

7.6 Unreife B-Zellen werden auf Autoreaktivität ge-prüft, bevor sie das Knochenmark verlassen 340Zusammenfassung 344

Entwicklung der T-Zellen im Thymus 3457.7 Vorläufer der T-Zellen entstehen im Knochen-

mark, aber alle wichtigen Vorgänge ihrer Entwick-lung finden im Thymus statt 345

7.8 Im Thymus proliferieren T-Vorläuferzellen beson-ders stark, aber die meisten sterben ab 349

7.9 Die aufeinanderfolgenden Stadien der Thymocy-tenentwicklung sind durch Änderungen in denZeiloberflächenmolekülen gekennzeichnet 350

7.10 In unterschiedlichen Bereichen des Thymus findetman Thymocyten verschiedener Entwicklungs-stadien 354

7.11 T-Zellen mit a:ß- oder y:<5-Rezeptoren haben einengemeinsamen Vorläufer 355

7.12 T-Zellen, die bestimmte V-Regionen der y- undö-Ketten exprimieren, entstehen schon zu Beginndes Lebens in einer bestimmten Reihenfolge 357

7.13 Die erfolgreiche Synthese einer umgelagerten/3-Kette ermöglicht die Produktion eines Prä-T-Zell-Rezeptors, der die Zellproliferation auslöstund die weitere Umlagerung des Gens für die/3-Kette blockiert 358

7.14 Die Gene für die a-Kette werden so lange immerwieder umgelagert, bis es zu einer positivenSelektion kommt oder der Zelltod eintritt 362Zusammenfassung 363

Positive und negative Selektion von T-Zellen 3647.15 Der MHC-Typ des Thymusstromas selektiert ein

Repertoire von reifen T-Zellen, die fremde Anti-gene erkennen können, welche durch denselbenMHC-Typ präsentiert werden 365

7.16 Nur Thymocyten, deren Rezeptoren mit Selbst-Peptid:Selbst-MHC-Komplexen interagieren,können überleben und heranreifen 367

7.17 Die positive Selektion wirkt auf ein Rezeptor-repertoire mit inhärenter Spezifität für MHC-Mole-küle 368

7.18 Durch positive Selektion wird die Expression vonCD4 und CD8 mit der Spezifität des T-Zell-Rezep-tors und den potenziellen Effektorfunktionen derZelle in Einklang gebracht 369

7.19 Die corticalen Thymusepithelzellen bewirkeneine positive Selektion sich entwickelnderThymocyten 371

7.20 T-Zellen, die stark auf ubiquitäre Autoantigenereagieren, werden im Thymus eliminiert 373

7.21 Die negative Selektion erfolgt sehr effizient durchantigenpräsentierende Zellen aus dem Knochen-mark 375

7.22 Die Spezifität und/oder die Stärke der Signale fürdie negative und die positive Selektion müssensich unterscheiden 376Zusammenfassung 377

Überleben und Heranreifen von Lymphocyten inden peripheren Lymphgeweben 3787.23 In den verschiedenen Regionen der peripheren

lymphatischen Gewebe kommen verschiedeneUntergruppen von Lymphocyten vor 378

7.24 Proteine aus der Familie der Tumomekrose-faktoren steuern die Entwicklung und Organisati-on der peripheren Lymphgewebe 380

7.25 Lymphocyten werden durch Chemokine in spe-zifische Regionen der peripheren lymphatischenGewebe gelockt 382

Inhaltsverzeichnis XVII

7.26 Lymphocyten, die zum ersten Mal in der Periphe-rie mit einer ausreichenden Menge an Autoantige-nen in Kontakt kommen, werden vernichtet oderinaktiviert 384

7.27 Die meisten unreifen B-Zellen, die in der Milz an-kommen, sind kurzlebig und benötigen Cytokineund positive Signale über den B-Zell-Rezeptor, umheranreifen und überleben zu können 385

7.28 B-1-Zellen und B-Zellen der Randzonen sindeigene B-Zell-Subtypen mit einer einzigartigenSpezifität des Antigenrezeptors 387

7.29 Die Homöostase der T-Zellen in der Peripheriewird durch Cytokine und Selbst-MHC-Wechsel-wirkungen reguliert 389Zusammenfassung 390

Tumoren des Lymphsystems 3917.30 B-Zell-Tumoren und ihre normalen Gegenstücke

befinden sich oft an denselben Stellen 3917.31 T-Zell-Tumoren entsprechen nur einer geringen

Anzahl von T-Zell-Entwicklungsstadien 3957.32 B-Zell-Lymphome tragen häufig Chromosomen-

translokationen, die Immunglobulinloci mit Genenverknüpfen, die das Zellwachstum steuern 396Zusammenfassung 397

Zusammenfassung von Kapitel 7 397Literatur 401

Teil IV Die adaptiveImmunantwort 406

Kapitel 8 Die T-Zell-vermittelte Immunität 407

Eintritt der naiven T-Zellen und der antigenpräsen-tierenden Zellen in die peripheren lymphatischenOrgane 4108.1 Naive T-Zellen wandern durch die peripheren

lymphatischen Gewebe und überprüfen diePeptid:MHC-Komplexe auf der Oberfläche anti-genpräsentierender Zellen 410

8.2 Lymphocyten können nur mithilfe von Chemo-kinen und Adhäsionsmolekülen in die lymphati-schen Gewebe gelangen 411

8.3 Aufgrund der Aktivierung von Integrinen durchChemokine können naive T-Zellen in die Lymph-knoten gelangen 414

8.4 T-Zell-Antworten werden in den peripheren lym-phatischen Organen durch aktivierte dendritischeZellen ausgelöst 418

8.5 Es gibt zwei verschiedene funktionelle Klassenvon dendritischen Zellen 420

8.6 Dendritische Zellen prozessieren Antigene auseinem breiten Spektrum von Krankheitserre-gern 421

8.7 Durch Pathogene ausgelöste TLR-Signaleführen bei dendritischen Zellen dazu, dasssie in die lymphatischen Organe wandernund die Prozessierung von Antigenen zu-nimmt 424

8.8 Plasmacytoide dendritische Zellen erkennenVirusinfektionen und produzieren große Mengenan Typ-I-Interferonen und entzündungsförderndenCytokinen 427

8.9 Makrophagen sind Fresszellen und werden vonPathogenen dazu veranlasst, naiven T-ZellenFremdantigene zu präsentieren 428

8.10 B-Zellen präsentieren Antigene sehr effektiv, diean ihre Oberflächenimmunglobuline binden 430Zusammenfassung 432

Das Priming von naiven T-Zellen durch dendriti-sche Zellen, die von Krankheitserregern aktiviertwurden 4338.11 Adhäsionsmoleküle sorgen für die erste Wechsel-

wirkung von T-Zellen mit antigenpräsentierendenZellen 433

8.12 Antigenpräsentierende Zellen lieferndrei Arten von Signalen für die klonaleVermehrung und Differenzierung von naivenT-Zellen 434

8.13 Die CD28-abhängige Costimulation von aktivier-ten T-Zellen induziert die Expression des T-Zell-Wachstumsfaktors lnterleukin-2 und des hochaffinen IL-2-Rezeptors 435

8.14 Signal 2 kann durch zusätzliche costimulierendeSignalwege verändert werden 436

8.15 Ohne Costimulation führt die Antigenerkennungzur funktionellen Inaktivierung oder klonalenDeletion 438

8.16 Proliferierende T-Zellen differenzieren sichzu T-Effektorzellen, die ohne Costimulationauskommen 440

8.17 T-Zellen differenzieren sich zu verschiedenenSubpopulationen mit funktionell unterschiedlichenEffektorzellen 441

8.18 CD8-T-Zellen können auf unterschiedliche Weisedazu gebracht werden, sich in cytotoxische Effek-torzellen zu verwandeln 443

8.19 Die verschiedenen Formen von Signal 3 bewirken,dass sich naive CD4-T-Zellen entlang bestimmterEffektorwege differenzieren 444

XVIII Inhaltsverzeichnis

8.20 Regulatorische CD4-T-Zellen wirken bei derKontrolle der adaptiven Immunantworten mit 447Zusammenfassung 449

Allgemeine Eigenschaften von T-Effektorzellenund ihren Cytokinen 4508.21 Aptigenunspezifische Zelladhäsionsmoleküle

führen zu Wechselwirkungen zwischen T-Effektor-zellen und Zielzellen 450

8.22 Die Bindung an den T-Zell-Rezeptor-Komplexsteuert die Freisetzung von Effektormolekülenund lenkt diese zur Zielzelle 451

8.23 Die Effektorfunktionen von T-Zellen hängen davonab, welches Spektrum an Effektormolekülen siehervorbringen 452

8.24 Cytokine können lokal, aber auch in größererEntfernung wirken 453

8.25 Cytokine und ihre Rezeptoren bilden eigeneFamilien strukturell verwandter Proteine 456

8.26 Die TNF-Familie der Cytokine besteht austrimeren Proteinen, die normalerweise mit derZelloberfläche assoziiert sind 458Zusammenfassung 458

Die T-Zell-vermittelte Cytotoxizität 4598.27 Cytotoxische T-Zellen können bei Zielzellen einen

programmierten Zelltod herbeiführen 4608.28 In den Granula cytotoxischer CD8-T-Zellen

befinden sich cytotoxische Effektorproteine,die eine Apoptose auslösen 461

8.29 Cytotoxische T-Zellen töten selektiv und nach-einander Zielzellen, die ein spezifisches Antigenexprimieren 463

8.30 Cytotoxische T-Zellen wirken auch, indem sieCytokine ausschütten 464Zusammenfassung ; 465

Die Aktivierung von Makrophagen durchTH1-Zellen 4658.31 TH1-Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der

Makrophagenaktivierung 4668.32 Die Aktivierung von Makrophagen durch TH1-

Zellen bewirkt, dass Bakterien abgetötet werden,und muss sehr präzise reguliert werden, umeine Schädigung des Wirtsgewebes zu vermei-den 467

8.33 TH1-Zellen koordinieren die Reaktion des Wirtsauf intrazelluläre Krankheitserreger 469Zusammenfassung 471


471

Kapitel 9 Die humorale Immunantwort 479

Aktivierung von B-Zellen und Produktion vonAntikörpern 4819.1 Die humorale Immunantwort wird ausgelöst,

wenn B-Zellen an Antigene binden und vonT-Helferzellen oder nur von bestimmten mikro-biellen Antigenen ein Signal erhalten 481

9.2 B-Zell-Antworten auf Antigene werden durchdie gleichzeitige Verknüpfung mit dem B-Zell-Corezeptor verstärkt 482

9.3 T-Helferzellen aktivieren B-Zellen, die dasselbeAntigen erkennen 483

9.4 An MHC-Klasse-Il-Moleküle auf B-Zellengebundene Antigenpeptide induzieren bei T-Helferzellen die Bildung membranständiger undsezernierter Moleküle, die B-Zellen aktivierenkönnen 485

9.5 B-Zellen, die über ihren B-Zell-Rezeptor einAntigen gebunden haben, werden in den T-Zell-Zonen der sekundären lymphatischen Gewebefestgehalten 487

9.6 Aktivierte B-Zellen differenzieren sich zu anti-körpersezernierenden Plasmazellen 488

9.7 Die zweite Phase der primären B-Zell-Immun-antwort beginnt damit, dass aktivierte B-Zellenzu den Follikeln wandern, dort proliferieren undKeimzentren bilden 490

9.8 Die B-Zellen des Keimzentrums durchlaufeneine somatische Hypermutation der V-Region,und Zellen werden selektiert, bei denen Muta-tionen die Affinität für ein Antigen verbesserthaben 492

9.9 Für einen Isotypwechsel bei thymusabhängi-gen Antikörperreaktionen, der durch Cytokinegesteuert wird, muss der CD40-Ligand auf derT-Helferzelle exprimiert werden 495

9.10 Um die B-Zellen in den Keimzentren am Lebenzu halten, muss die Bindung des B-Zell-Rezep-tors und von CD40 an ihre Liganden mit einemdirekten T-Zell-Kontakt einhergehen 497

9.11 Überlebende B-Zellen des Keimzentrumsentwickeln sich entweder zu Plasma- oder zuGedächtniszellen 499

9.12 B-Zell-Antworten gegen bakterielle Antigene,die B-Zellen aktivieren können, benötigen keineT-Zell-Unterstützung 500

9.13 B-Zell-Antworten gegen bakterielle Poly-saccharide erfordern keine peptidspezifischeT-Zell-Unterstützung 501Zusammenfassung 503

Inhaltsverzeichnis XIX

Verteilung und Funktionen der Immunglobulin-isotypen 5049.14 Antikörper mit verschiedenen Isotypen wirken an

unterschiedlichen Stellen und haben verschiedeneEffektorfunktionen 505

9.15 Transportproteine, die an die Fc-Domäne derAntikörper binden, schleusen spezifische Isotypendurch Epithelien 507

9.16 Hoch affine IgG- und IgA-Antikörper könnenbakterielle Toxine neutralisieren 509

9.17 Hoch affine IgG- und IgA-Antikörper können dieInfektiosität von Viren hemmen 511

9.18 Antikörper können die Anheftung von Bakterienan Wirtszellen verhindern 512

9.19 Antigen-Antikörper-Komplexe lösen durchBindung an C1q den klassischen Weg derKomplementaktivierung aus 512

9.20 Komplementrezeptoren sind wichtig fürdas Entfernen von Immunkomplexen aus demKreislauf 514Zusammenfassung 515

Die Zerstörung antikörperbeschichteter Krank-heitserreger mithilfe von Fc-Rezeptoren 5169.21 Die Fc-Rezeptoren akzessorischer Zellen sind

spezifische Signalmoleküle für Immunglobulineverschiedener Isotypen 517

9.22 An die Oberfläche von Erregern gebundene Anti-körper aktivieren Fc-Rezeptoren von Phagocyten,wodurch diese Pathogene aufnehmen und zerstö-ren können 518

9.23 Fc-Rezeptoren regen NK-Zellen an, mit Antikör-pern bedeckte Zielzellen zu zerstören 520

9.24 Mastzellen, Basophile und aktivierte Eosinophilebinden über den hoch affinen Fee-Rezeptor an IgE-Antikörper 521

9.25 Die IgE-vermittelte Aktivierung akzessorischerZellen spielt eine wichtige Rolle bei der Resistenzgegen Parasiteninfektionen 522Zusammenfassung 524


524

Kapitel 10 Die Dynamik der adaptivenImmunantwort 531

Der zeitliche Verlauf der Immunreaktion bei einer: Infektion 532

10.1 Eine Infektion durchläuft unterschiedlichePhasen 533

10.2 Die unspezifischen Reaktionen der angeborenenImmunabwehr sind erforderlich, um eine adaptiveImmunantwort auszulösen 536

10.3 In den ersten Phasen einer Infektion gebildeteCytokine beeinflussen die Differenzierung vonCD4-T-Zellen zur TH17-Untergrupp'e 537

10.4 Cytokine, die in den späteren Phasen einer Infekti-on produziert werden, beeinflussen die Differenzie-rung der CD4-T-Zellen in TH1- oder TH2-Zellen 540

10.5 Die verschiedenen Untergruppen von T-Zellenkönnen sich gegenseitig bei der Differenzierungregulieren 542

10.6 T-Effektorzellen werden durch Chemokine undneu exprimierte Adhäsionsmoleküle zu den Infek-tionsherden geleitet 546

10.7 Differenzierte T-Effektorzellen sind keine statischePopulation, sondern sie reagieren weiterhin aufSignale, während sie ihre Effektorfunktionen aus-führen 549

10.8 Primäre CD8-T-Zell-Reaktionen auf Krankheitser-reger können auch ohne die Unterstützung durchCD4-Zellen stattfinden 550

10.9 CD4-T-Helferzellen bestimmen, welche Form die Anti-körperreaktionen in Lymphgeweben annehmen 552

10.10 In den Marksträngen der Lymphknoten und imKnochenmark laufen die Antikörperreaktionenweiter 554

10.11 Auf welche Weise eine Infektion beseitigt wird,hängt vom Krankheitserreger ab 555

10.12 Wird eine Infektion beseitigt, sterben die meistenEffektorzellen, und es entstehen Gedächtniszel-len 557Zusammenfassung 558

Das immunologische Gedächtnis 55910.13 Nach einer Infektion oder Impfung bildet sich ein lang

anhaltendes immunologisches Gedächtnis aus 55910.14 Die Reaktionen von B-Gedächtniszellen unter-

scheiden sich auf verschiedene Weise von denReaktionen der naiven B-Zellen 561

10.15 Wiederholte Immunisierungszyklen führen auf-grund von somatischen Hypermutationen undSelektion durch Antigene in Keimzentren zu einererhöhten Antikörperaffinität 563

10.16 T-Gedächtniszellen sind zahlreicher im Vergleichzu naiven T-Zellen, die für dasselbe Antigen spe-zifisch sind, werden unter anderen Bedingungenaktiviert und besitzen andere Oberflächenproteineals T-Effektorzellen 564

10.17 T-Gedächtniszellen sind heterogen und umfassenUntergruppen aus zentralen Gedächtniszellen undEffektorgedächtniszellen 568

XX Inhaltsverzeichnis

10.18 Für die CD8-T-Gedächtniszellen ist die Unter-stützung durch CD4-T-Helferzellen erforderlich,außerdem spielen CD40- und IL-2-Signale eineRolle 570

10.19 "Bei immunen Individuen werden die sekundärenund späteren Reaktionen vor allem von den Ge-dächtnislymphocyten hervorgerufen 571Zusammenfassung 573


574

Kap i te ln Das mucosale Immunsystem 581

Aufbau und Funktionsweise des mucosalenImmunsystems 58111.1 Das mucosale Immunsystem schützt die inneren

Oberflächen des Körpers 58211.2 Das mucosale Immunsystem ist möglicherweise

das ursprüngliche Immunsystem der Vertebra-ten 584

11.3 Das mucosaassoziierte lymphatische Gewebeliegt in anatomisch definierten Kompartimentendes Verdauungstraktes 585

11.4 Der Darm besitzt spezielle Wege und Mechanis-men für die Aufnahme von Antigenen 588

11.5 Das Immunsystem der Schleimhäute enthält einegroße Zahl von Effektorlymphocyten, selbst wennkeine Erkrankung vorliegt 590

11.6 Das Zirkulieren der Lymphocyten innerhalb desmucosalen Immunsystems wird durch gewe-bespezifische Adhäsionsmoleküle und Chemokin-rezeptoren reguliert 591

11.7 Das Priming von Lymphocyten in einem mucosa-len Gewebe kann an anderen mucosalen Oberflä-chen einen Immunschutz herbeiführen 593

11.8 Die sezernierten IgA-Antikörper bilden den Isotyp,der mit dem mucosalen Immunsystem verknüpftist 594

11.9 Beim Menschen kommt es häufig zu einemIgA-Defekt, der sich jedoch durch sekretorischeIgM-Antikörper ausgleichen lässt 596

11.10 Das mucosale Immunsystem enthält ungewöhnli-che T-Lymphocyten 597Zusammenfassung 601

Die mucosale Reaktion auf eine Infektion und dieRegulation der Immunantworten 60211.11 Enterische Krankheitserreger verursachen eine

lokale Entzündungsreaktion und führen zur Ent-wicklung eines Immunschutzes 602

11.12 Die Auswirkungen einer Infektion des Darmsdurch Krankheitserreger werden durch komplexeWechselwirkungen zwischen dem Mikroorga-nismus und dem Immunsystem des Wirtes be-stimmt 605 J

11.13 Das mucosale Immunsystem muss bei einergroßen Anzahl von körperfremden Antigenen einGleichgewicht zwischen dem Immunschutz undder Homöostase aufrechterhalten 607

11.14 Der gesunde Darm enthält große Mengen an Bak-terien, erzeugt aber keine produktive Immunitätgegen sie 609

11.15 Vollständige Immunantworten gegen kommen-sale Bakterien führen zu Erkrankungen desDarms 613

11.16 Helminthen im Darm lösen starke TH2-vermittelteImmunantworten aus 614

11.17 Andere eukaryotische Parasiten erzeugen im Darmeinen Immunschutz und eine Erkrankung 617

11.18 Die dendritischen Zellen an den mucosalenOberflächen unterstützen die Ausbildung einerToleranz unter physiologischen Bedingungenund halten eine physiologische Entzündung auf-recht 617Zusammenfassung 619


620

Teil V Das Immunsystembei Gesundheit undKrankheit 626

Kapitel 12 Das Versagen der Immun-antwort 627

Wie die Immunabwehr umgangen undunterwandert wird 62812.1 Durch Antigenvariabilität können Krankheits-

erreger der Immunabwehr entkommen 62812.2 Einige Viren persistieren in vivo, indem sie sich so

lange nicht vermehren, bis die Immunität nach-lässt 631

12.3 Einige Krankheitserreger entgehen der Zerstörungdurch das Immunsystem des Wirts oder nutzen esfür ihre eigenen Zwecke 633

12.4 Eine Immunsuppression oder unzureichende Im-munantworten können dazu beitragen, dass sichInfektionen dauerhaft etablieren 635

•v

Inhaltsverzeichnis XXI

12.5 Die Immunantwort kann direkt an der Patho-genese beteiligt sein 638

12.6 Regulatorische T-Zellen können die Folgen einerInfektionskrankheit beeinflussen 639Zusammenfassung 639

Immunschwächekrankheiten 64012.7 Eine Krankengeschichte mit wiederholten Infek-

tionen legt eine Immunschwäche als Diagnosenahe 640

12.8 Erbliche Immunschwächekrankheiten beruhen aufrezessiven Gendefekten 640

12.9 Die wichtigste Folge einer zu niedrigen Antikör-perkonzentration ist die Unfähigkeit, extrazellulä-re Bakterien zu beseitigen 643

12.10 Einige Antikörperschwächen können entwederauf B- oder auf T-Zell-Defekte zurückzuführensein 646

12.11 Defekte im Komplementsystem schwächen diehumorale Immunantwort 648

12.12 Defekte in Phagocyten ermöglichen ausgedehntebakterielle Infektionen 649

12.13 Defekte in der T-Zell-Differenzierung könnenschwere kombinierte Immundefekte verursa-chen 652

12.14 Störungen bei der Umlagerung der Antigenrezep-torgene führen zu SCID 654

12.15 Defekte bei der Signalgebung durch Antigenrezep-toren können zu einer schweren Immunschwächeführen 655

12.16 Genetisch bedingte Defekte der Thymusfunktion,welche die Entwicklung der T-Zellen blockieren,führen zu schweren Immunschwächen 656

12.17 Die normalen Reaktionswege der Immunabwehrgegen intrazelluläre Bakterien lassen sich auf-grund von genetischen Defekten in IFN-y und IL-12 sowie deren Rezeptoren untersuchen 658

12.18 Das X-gekoppelte lymphoproliferative Syndromgeht mit einer tödlich verlaufenden Infektiondurch das Epstein-Barr-Virus und der Entwicklungvon Lymphomen einher 660

12.19 Genetisch bedingte Anomalien im sekretorischenCytotoxizitätsweg der Lymphocyten verursachenbei Virusinfektionen eine unkontrollierte Ver-mehrung dieser Zellen und Entzündungsreaktio-nen 661

12.20 Durch Knochenmarktransplantation oder Gen-therapie lassen sich Gendefekte beheben 662

12.21 Sekundäre Immunschwächen sind die bedeu-tendsten Prädispositionen für Infektionen mitTodesfolge 664Zusammenfassung 665

Das erworbene Immunschwächesyndrom(AIDS) 66612.22 Die meisten HlV-Infizierten erkranken auf lange

Sicht an AIDS 66712.23 HIV ist ein Retrovirus, das CD4-T-Zellen, dendriti-

sche Zellen und Makrophagen infiziert 67012.24 Die genetische Variabilität im Wirt kann die

Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs verän-dern 672

12.25 Aufgrund eines genetischen Defekts im Corezep-tor CCR5 kommt es in vivo zu einer Resistenzgegenüber einer HIV-Infektion 674

12.26 Eine Reverse Transkriptase des HIV schreibt dieVirus-RNA in cDNA um, die in das Genom derWirtszelle integriert wird 674

12.27 Die Replikation von HIV erfolgt nur in aktiviertenT-Zellen 677

12.28 Das Lymphgewebe ist das Hauptreservoir einerHIV-Infektion "678

12.29 Eine Immunantwort hält HIV zwar unter Kontrolle,beseitigt es aber nicht 679

12.30 Die Zerstörung der Immunfunktion als Folge einerHIV-Infektion führt zu einer erhöhten Anfälligkeitgegenüber opportunistischen Infektionen undschließlich zum Tod 682

12.31 Medikamente, welche die HIV-Replikation blockie-ren, führen zu einer raschen Abnahme des Titersan infektiösen Viren und zu einer Zunahme derAnzahl der CD4-T-Zellen 682

12.32 Jeder HlV-Infizierte häuft im Verlauf der Infektionzahlreiche HIV-Mutationen an, und die Behand-lung mit Medikamenten führt bald zur Entstehungvon resistenten Varianten des Virus 685

12.33 Ein Impfstoff gegen HIV ist erstrebenswert, wirftaber auch viele Probleme auf 686

12.34 Vorbeugung und Aufklärung sind eine Möglich-keit, die Ausbreitung von HIV und AIDS einzu-dämmen 688Zusammenfassung 689


689

Kapitel 13 Allergie und Hyper-sensitivität 699

Sensibilisierung und Produktion von IgE 70113.1 Allergene gelangen häufig in geringen Dosen über

die Schleimhäute in den Körper, also auf eine Wei-se, welche die Erzeugung von IgE begünstigt 702

13.2 Allergien werden oft durch Enzyme ausgelöst 702

XXII Inhaltsverzeichnis

13.3 Spezifische Signale begünstigen bei B-Lympho-cyten den Isotypwechsel zu IgE 704

13.4 Sowohl genetische Faktoren als auch Umweltein-flüsse tragen zur Entwicklung von IgE-vermitteltenAllergien bei 706

13.5 Regulatorische T-Zellen können allergische Reak-tionen kontrollieren 711

Effektormechanismen bei allergischenReaktionen 71313.6 IgE ist größtenteils an Zellen gebunden und be-

wirkt Effektormechanismen des Immunsystemsauf anderen Wegen als die übrigen Antikörperiso-typen 714

13.7 Mastzellen sind in Geweben lokalisiert und maß-geblich an allergischen Reaktionen beteiligt 715

13.8 Eosinophile Zellen unterliegen normalerweiseeiner strengen Kontrolle zur Verhinderungunpassender toxischer Reaktionen 717

13.9 Eosinophile und basophile Zellen verursachenbei allergischen Reaktionen Entzündungen undGewebeschäden 719

13.10 Eine allergische Reaktion kann man in eine So-fort- und in eine Spätreaktion einteilen 719

13.11 Abhängig vom Ort der Mastzellaktivierung kommtes zu unterschiedlichen klinischen Auswirkun-gen 721

13.12 Das Einatmen von Allergenen führt zu Rhinitis undAsthma 723

13.13 Hautallergien manifestieren sich als Urticaria(Nesselsucht) oder chronische Ekzeme 726

13.14 Nahrungsmittelallergien verursachen systemischeReaktionen sowie auf den Verdauungstrakt be-schränkte Symptome 728

13.15 Zöliakie ist ein Modell für eine antigenspezifischeImmunpathologie 729

13.16 Bei der Behandlung von Allergien versucht man,entweder die IgE-Produktion zu unterdrückenoder die Reaktionswege, die durch die Antigenver-netzung von zellgebundenem IgE aktiviert werden,zu blockieren 731Zusammenfassung 735

Hypersensitivitätserkrankungen 73513.17 Bei anfälligen Personen kann die Bindung harm-

loser Antigene an die Oberflächen zirkulierenderBlutzellen Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ IIhervorrufen 735

13.18 Die Aufnahme großer Mengen von unzureichendmetabolisierten Antigenen kann aufgrund derBildung von Immunkomplexen zu systemischenKrankheiten führen 736

13.19 Hypersensitivitätsreaktionen vom verzögerten Typwerden durch TH1-Zellen und cytotoxische CD8-T-Zellen vermittelt 738

13.20 Mutationen in den molekularen Entzündungsregu-latoren können entzündliche Hypersensitivitäts-reaktionen verursachen, die zu einer„autoinflammatorischen Krankheit" führen 742

13.21 Morbus Crohn ist eine relativ häufige inflamma-torische Erkrankung mit einer komplexen Ätiolo-gie 744Zusammenfassung 745


746

Kapitel 14 Autoimmunität undTransplantation 753

Das Entstehen und der Zusammenbruch derSelbst-Toleranz 75414.1 Eine grundlegende Funktion des Immunsystems

besteht darin, körpereigen und körperfremd zuunterscheiden 754

14.2 Vielfache Toleranzmechanismen verhindern nor-malerweise eine Autoimmunität • 756

14.3 Die zentrale Deletion oder Inaktivierung von neugebildeten Lymphocyten ist der erste Kontroll-punkt der Selbst-Toleranz 757

14.4 Lymphocyten, die körpereigene Antigene mitrelativ geringer Affinität binden, ignorieren diesenormalerweise, können aber unter bestimmtenBedingungen aktiviert werden 759

14.5 Antigene in immunologisch privilegierten Regioneninduzieren zwar keine Immunreaktion, können je-doch zum Ziel eines Immunangriffs werden 761

14.6 Autoreaktive T-Zellen, die bestimmte Cytokineexprimieren, können nichtpathogen sein oder pa-thogene Lymphocyten unterdrücken 763

14.7 Autoimmunreraktionen können in verschiedenenStadien durch regulatorische T-Zellen unter Kont-rolle gebracht werden 763Zusammenfassung 766

Autoimmunerkrankungen und pathogeneMechanismen 76714.8 Spezifische adaptive Immunreaktionen gegen

körpereigene Antigene können Autoimmunerkran-kungen verursachen 768

14.9 Autoimmunerkrankungen lassen sich in Clustervon organspezifischen und systemischen Erkran-kungen einteilen 769

Inhaltsverzeichnis XXIII

14.10 Bei einer Autoimmunerkrankung werden im Allge-meinen mehrere Teilbereiche des Immunsystemsmobilisiert 770 • -s.

14.11 Eine chronische Autoimmunerkrankung^entwi-ckelt sich durch eine positive Rückkopplungaus der Entzündung, da das körpereigene Anti-gen nicht vollständig beseitigt wird und sich dieAutoimmunreaktion ausweitet 774

14.12 Sowohl Antikörper als auch T-Effektorzellen kön-nen bei Autoimmunerkrankungen das Gewebeschädigen 776

14.13 Autoantikörper gegen Blutzellen fördern derenZerstörung 778

14.14 Die Bindung von geringen, nichtlytischen Mengendes Komplements an Gewebezellen führt zu star-ken Entzündungsreaktionen 779

14.15 Autoantikörper gegen Rezeptoren verursachenKrankheiten, indem sie die Rezeptoren stimulie-ren oder blockieren 780

14.16 Autoantikörper gegen extrazelluläre Antigene ver-ursachen entzündliche Schädigungen ähnlich wiedie Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ II undTyp III 782

14.17 T-Zellen mit einer Spezifität für körpereigeneAntigene können unmittelbar Gewebe-schädigungen hervorrufen und bewirkendie Aufrechterhaltung von Autoantikörper-reaktionen 783Zusammenfassung 787

Die genetischen und umgebungsbedingtenUrsachen der Autoimmunität 78814.18 Autoimmunerkrankungen haben eine stark gene-

tisch bedingte Komponente 78814.19 Ein Defekt in einem einzigen Gen kann eine Auto-

immunerkrankung auslösen 78914.20 Mehrere Herangehensweisen haben Einsichten in

die genetischen Grundlagen der Autoimmunitätermöglicht 790

14.21 Gene, die eine Prädisposition für Autoimmunitäthervorrufen, gehören zu bestimmten Gengruppen,die einen oder mehrere Toleranzmechanismenbeeinflussen 793

14.22 MHC-Gene sind bei der Kontrolle der Anfällig-keit für Autoimmunerkrankungen von großerBedeutung 794

14.23 Äußere Faktoren können Autoimmunitätauslösen 797

^ 14.24 Eine Infektion kann zu einer Autoimmun-erkrankung führen, indem dadurch Bedingungengeschaffen werden, welche die Lymphocyten-aktivierung stimulieren 798

14.25 Kreuzreaktivität zwischen körperfremden Molekülenauf Pathogenen und körpereigenen Molekülen kön-nen zu Immunreaktionen gegen körpereigene Antige-ne und zu einer Autoimmunerkrankung führen 799

14.26 Medikamente und Toxine können Autoimmunsyn-drome hervorrufen 800

14.27 Beim Auslösen von Autoimmunität können zufälli-ge Ereignisse ebenfalls von Bedeutung sein 801Zusammenfassung 801

Reaktionen auf Alloantigene und Transplantatab-stoßung 80214.28 Die Transplantatabstoßung ist eine immunologi-

sche Reaktion, die primär von T-Zellen vermitteltwird 803

14.29 Das Abstimmen des MHC-Typs zwischen Spenderund Empfänger verbessert das Transplantations-ergebnis 804

14.30 Bei MHC-identischen Transplantaten beruht dieAbstoßung auf Peptiden von anderen Alloantige-nen, die an die MHC-Moleküle des Transplantatsgebunden sind 805

14.31 Alloantigene auf einem Transplantat werden denT-Lymphocyten des Empfängers auf zwei Artenpräsentiert 806

14.32 Antikörper, die mit Endothelzellen reagieren, verur-sachen hyperakute Abstoßungsreaktionen 808

14.33 Entzündungsbedingte Gefäßschädigungen imtransplantierten Organ führen zu einer chroni-schen Organabstoßung 810

14.34 Viele verschiedene Organe werden heute routine-mäßig transplantiert 811

14.35 Die umgekehrte Abstoßungsreaktion nennt mangraft versus ftosf-Krankheit 811.

14.36 An der alloreaktiven Immunantwort sind regulato-rische T-Zellen beteiligt 814

14.37 Der Fetus ist ein allogenes Transplantat, welchesdas Immunsystem immer wieder toleriert 815Zusammenfassung 816


817

Kapitel 15 Die gezielte Beeinflussung derImmunantwort 825

Behandlungsmethoden zur Regulationunerwünschter Immunreaktionen 82515.1 Corticosteroide sind hochwirksame entzündungs-

hemmende Mittel, welche die Transkription vielerGene verändern 827

XXIV Inhaltsverzeichnis

15.2 Cytotoxische Medikamente führen zu einer Im-munsuppression, indem sie Zellen während ihrerTeilung abtöten, und haben daher schwere Ne-benwirkungen 828 ^

15.3 "Cyclosporin A, Tacrolimus (FK506) und Rapa-mycin (Sirolimus) sind wirksame Immunsup-pressiva, die die Signalübertragung in T-Zellenstören 829

15.4 Immunsuppressiva eignen sich hervorragend fürdie Erforschung der intrazellulären Signalwege inLymphocyten 831

15.5 Mit Antikörpern gegen Zelloberflächenantigenekann man bestimmte Subpopulationen vonLymphocyten beseitigen oder ihre Funktionhemmen 832

15.6 Man kann Antikörper so konstruieren, dass ihreImmunogenität für den Menschen herabgesetztwird 833

15.7 Monoklonale Antikörper lassen sich möglicher-weise einsetzen, um Transplantatabstoßungen zuverhindern 834

15.8 Biologische Moleküle eignen sich möglicherwei-se zur Linderung und zur Unterdrückung vonAutoimmunerkrankungen 837

15.9 Die Eliminierung oder Hemmung von autoreakti-ven Lymphocyten kann zur Behandlung von Auto-immunerkrankungen beitragen 840

15.10 Durch Störung der costimulierenden Signalwegefür die Aktivierung der Lymphocyten lassen sichmöglicherweise Autoimmunerkrankungen behan-deln 841

15.11 Die Induktion von regulatorischen T-Zellen durcheine Antikörpertherapie kann eine Autoimmun-erkrankung hemmen 843

15.12 Eine Reihe von häufig angewendeten Medika-menten haben immunmodulierende Eigenschaf-ten 844

15.13 Mit kontrollierten Antigengaben kann man die Artder antigenspezifischen Immunantwort beeinflus-sen 845Zusammenfassung 846

Der Einsatz der Immunreaktion zurTumorbekämpfung 84815.14 Die Entwicklung von transplantierbaren Tumoren

bei Mäusen führte zur Entdeckung, dass Mäuseeine schützende Immunantwort gegen Tumorenentwickeln können 849

„15.15 Tumoren können der Abstoßung auf vielfältigeWeise entgehen 849

15.16 T-Lymphocyten können spezifische Antigenevon menschlichen Tumoren erkennen, und man

testet die adoptive Übertragung von T-Zellen aufKrebspatienten 854

15.17 Durch monoklonale Antikörper gegen ,Tumorantigene - allein oder an Toxine gekop-pelt - lässt sich das Tumorwachstum beein-flussen 859

15.18 Die Verstärkung der Immunantwort gegenTumoren durch Impfung ist ein viel versprechen-der Ansatz in der Krebstherapie 862Zusammenfassung 865

Die Bekämpfung von Infektionen durchBeeinflussung der Immunantwort 86615.19 Ein wirksamer Impfstoff muss verschiedene

Bedingungen erfüllen 86815.20 Die Geschichte der Keuchhustenimpfung zeigt,

wie wichtig es ist, dass ein wirksamer Impfstoffauch sicher ist 869

15.21 Erkenntnisse über das Zusammenwirken vonT- und B-Zellen bei der Immunantwort führten zurEntwicklung von Konjugatimpfstoffen 871

15.22 Die Verwendung von Adjuvanzien ist ein weitereswichtiges Verfahren, um die Immunogenität vonImpfstoffen zu erhöhen 872

15.23 Virale attenuierte Lebendimpfstoffe sind wirk-samer als Impfstoffe aus „toten" Viren, und siekönnen mithilfe der Gentechnik noch sicherergemacht werden 874

15.24 Bakterielle attenuierte Lebendimpfstoffelassen sich durch Selektion von nichtpatho-genen Mutanten oder Mangelmutantengewinnen 876

15.25 Synthetische Peptide aus schützenden Antigenenkönnen einen Immunschutz hervorrufen 877

15.26 Der Art der Verabreichung einer Impfung ist fürihren Erfolg wichtig 879

15.27 Die Injektion von DNA, die mikrobielle Anti-gene und menschliche Cytokine codiert, inMuskelgewebe führt zu einer schützenden Im-munität 880

15.28 Die Wirksamkeit eines Impfstoffes lässt sich er-höhen, indem man ihn gezielt auf Bereiche derAntigenpräsentation ausrichtet 881

15.29 Lassen sich Impfungen zur Bekämpfung etablier-ter chronischer Infektionen einsetzen? 882

15.30 Durch eine Modulation des Immunsystems lassensich vielleicht pathologische Immunantworten ge-gen infektiöse Erreger hemmen 883Zusammenfassung 884


885

Inhaltsverzeichnis XXV

Telf VS Di Ursprüng

Kapitel 16 Die Evolution desImmunsystems 893

Die Evolution des angeborenenImmunsystems 89416.1 Die Evolution des Immunsystems lässt sich

untersuchen, indem man die Genexpression inverschiedenen Spezies vergleicht 894

16.2 Die ältesten immunologischen Abwehrmecha-nismen sind wahrscheinlich antimikrobiellePeptide 896

16.3 Das älteste Erkennungssystem für Patho-gene sind möglicherweise Toll-ähnlicheRezeptoren 897

16.4 In einigen Wirbellosenarten erfolgte eine exten-sive Diversifikation von Genen für Toll-ähnlicheRezeptoren 900

16.5 Drosophila verfügt über ein zweites Erkennungs-system, homolog zum TNF-Rezeptor-Signalüber-tragungsweg in Säugetieren, das vor gramnegati-ven Bakterien schützt 901

16.6 Ein ursprüngliches Komplementsystem opsoni-siert Pathogene, damit phagocytierende Zellen sieaufnehmen können 902

16.7 Der Lektinweg der Komplementaktivierung ent-stand in Wirbellosen 904Zusammenfassung 904

Die Evolution der erworbenenImmunentwort 90516.8 Einige Wirbellose produzieren ein ausgespro-

chen vielfältiges Repertoire an Immunglobulin-genen 906

16.9 Agnathen verfügen über ein erworbenes Immun-system, das somatische Genumlagerung zurErzeugung von Rezeptordiversität aus LRR-Domä-nen einsetzt 908

16.10 Die erworbene Immunität, die auf einem vielfälti-gen Repertoire von immunglobulinartigen Genenbasiert, trat plötzlich bei den Knorpelfischenauf 910

16.11 Das Ziel des Transposons war wahrscheinlich einGen, das einen Zelloberflächenrezeptor mit einerDomäne, ähnlich der variablen Domäne einesImmunglobulins, codierte 912

16.12 Unterschiedliche Spezies schaffen Immun-globulinvielfalt auf unterschiedliche Weise 913

16.13 Knorpelfische haben a:ß- und y.ö-" Rezeptoren 914

16.14 Auch MHC-Klasse-I und -Klasse-Il-Molekületreten erstmals in Knorpelfischen auf 915Zusammenfassung 916

Zusammenfassung von Kapitel 16 917Literatur 918

Anhang 922

Anhang I Die Werkzeuge desImmunologen 923

Immunisierung 923A.1 Haptene 925A.2 Verabreichungsformen bei der

Immunisierung 926A.3 Auswirkungen'der Antigendosis 927A.4 Adjuvanzien 927

Nachweis, Messung und Charakterisierungvon Antikörpern und ihre Verwendung in derForschung und bei der Diagnose 929A.5 Affinitätschromatographie 930A.6 Radioimmunassay (RIA), enzymgekoppelter

Immunadsorptionstest (ELISA) und kompetitiverBindungstest 931

A.7 Hämagglutination und Blutgruppen-bestimmung 934

A.8 Präzipitinreaktion 935A.9 Gleichgewichtsdialyse zur Messung der Affinität

und Avidität von Antikörpern 936A. 10 Anti-Immunglobulin-Antikörper 938A. 11 Die Coombs-Tests und der Nachweis der Rhesus-

Inkompatibilität 940A.12 Monoklonale Antikörper 941A. 13 Phagen-Display-Bibliotheken für die Erzeugung

von Antikörper-V-Regionen 943A.14 Immunfluoreszenzmikroskopie 944A.15 Immunelektronenmikroskopie 946A. 16 Immunhistochemie 946A. 17 Immun-und Coimmunpräzipitation 946A.18 Western-Blot (Immunblot) 948A. 19 Verwendung von Antikörpern zur Isolierung

und Identifizierung von Genen und derenProdukten 949

Isolierung von Lymphocyten 951A.20 Isolierung von Lymphocyten aus dem

peripheren Blut mithilfe eines Ficoll-Hypaque-Gradienten 951

XXVI Inhaltsverzeichnis

A.21 Isolierung von Lymphocyten aus anderenGeweben 952

A.22 Durchflusscytometrie und FACS-Analyse 952A.23 Isolierung von Lymphocyten mithilfe von antikör-

"~ perbeschichteten magnetischen Partikeln 955A.24 Isolierung von homogenen T-Zell-Linien 955

Charakterisierung der Spezifität, Anzahl undFunktion von Lymphocyten 957A.25 Limitierende Verdünnungskultur 958A.26 ELISPOT-Test 959A.27 Identifizierung funktioneller Subpopulationen der

T-Zellen durch Cytokinfärbung 960A.28 Identifizierung der Spezifität von T-Zell-Rezeptoren

mithilfe von Peptid:MHC-Tetrameren 961A.29 Bestimmung der Vielfalt des T-Zell-Repertoires

durch „Spektrumtypisierung" 962A.30 Biosensorte'sts für die Bestimmung der Assozia-

tions- und Dissoziationsgeschwindigkeit zwischenAntigenrezeptoren und ihren Liganden 964

A.31 Polyklonale Mitogene oder spezifische Anti-gene können Lymphocyten zum Wachstumanregen 965

A.32 Messungen der Apoptose mit dem TUNEL-Test 966

A.33 Tests für cytotoxische T-Zellen 966A.34 Tests für CD4-T-Zellen 967A.35 DNA-Microarrays 968

Nachweis der Immunität in vivo 970A.36 Bestimmung der schützenden Immunität 970A.37 Übertragung der schützenden Immunität 970

A.38 Tuberkulintest 971A.39 Tests auf allergische Reaktionen 971A.40 Messung der Immunantwort und der immuno-

logischen Kompetenz beim Menschen 972A.41 Arthus-Reaktion 974

Gezielte Beeinflussung des Immunsystems 974A.42 Adoptive Übertragung von Lymphocyten 974A.43 Übertragung von hämatopoetischen

Stammzellen 975A.44 Vernichtung der T-Zellen in vivo 975A.45 Vernichtung der B-Zellen in vivo 976A.46 Transgene Mäuse 976A.47 Gen-Knockout durch gezielte Unter-

brechung 977

Anhang II Die CD-Antigene 983

Anhang IM Cytokine und ihreRezeptoren 1007

Anhang IV Chemokine und ihreRezeptoren 1013

Anhang V ImmunologischeKonstanten 1017

Biografien 1019

Glossar 1021

Index 1065

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Immunologie - sisis.rz.htw-berlin.de · 2.3 Die Oberflächenepithelien des Körpers bilden die erste Barriere gegen Infektionen 62 2.4^ Nach dem Eindringen in das Gewebe werden