Immunonkologie (I-O) mittels Checkpoint-Inhibition: Innovativer Ansatz in der Krebstherapie

1

Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen – Meilensteine des 19. und 20. Jahrhunderts

Kim et al, Cancer Control 2002; 9(1): 22; Waldmann TA, Nat Med 2003, 9(3): 269; Burnet FM, BMJ 1957, 1: 779 & 841; Thomas ED, Nature 2012, Nov 15: 491(7424): 334.

2

Erste Tumor-Immuntherapie mit Bakterien durch Wilhelm Busch

Hypothese der Immunüberwachung bei der Tumorentstehung (Frank M. Burnet)

Hypothese, dass Moleküle im Körper („das Immunsystem”) können Tumore erkennen und zerstören (Paul Ehrlich)

Vakzinierung mit lebenden Bakterien durch William Coley (Coley-Toxin)

Erste allogene Stammzelltrans-plantation bei Blutkrebs in Seattle (Edward D. Thomas)

Zulassung BCG (Bacillus

Calmette-Guérin) für Blasenkrebs

Entdeckung der Dendritischen Zelle

Herstellung Tumor- gerichteter monoklo-naler Anti-körper

Zulassung IFN-α als adjuvante Therapie für das Melanom

Immunologische Komponente bei Spontanregression des Melanoms beschrieben

Zulassung Rituximab für Therapie B-Zell-Lymphom

Durchführung des ersten adoptiven T-Zell Immun-therapie

Entdeckung von Checkpoint Inhibitoren

Zulassung der ersten Immuntherapie für Prostata-Carcinom (Sipuleucel-T)

Klonierung des ersten Tumor-

antigens (MAGE-1)

Zulassung IL-2 für Therapie RCC und Melanom (US)

Zulassung des ersten Checkpoint Inhibitoren Ipilimumab für das fortgeschrittene Melanom

Adapted from Kirkwood et al, CA Cancer J Clin 2012, 62: 309; George et al, JNCCN 2011, 9: 1011; Garbe et al, The Oncologist 2011, 16: 2; Rosenberg, Sci Transl Med 2012, 4: 127ps8; Cheeve et al, Clin Cancer Res 2011, 17: 3520; Kantoff et al, N Engl J Med 2010, 363; Mansh and Yale, Biol Med 2011, 84: 381; Hodi et al, N Engl J Med 2010, 363: 711

Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen – Meilensteine des 20. und 21. Jahrhunderts

3

• Die konventionellen onkologischen Ansätze sind direkt gegen den Tumor gerichtet.2

• Bei der Immunonkologie wird die natürliche Fähigkeit des eigenen Immunsystems genutzt, um den Krebs zu bekämpfen.2

4

Die Immunonkologie mittels Checkpoint-Modifikation als neues therapeutisches Behandlungskonzept1

1. DeVita and Rosenberg, N Eng J Med 2012, 366: 2207; 2. Borghaei et al, Eur J Pharmacol 2009, 625: 41.

Immun-onko-logie

Operation Strahlen-therapie

Chemo- & zielgerichtete

Therapien

?

5

Immunsystem und Krebs: Der Prozess des Immunoediting

Vesely et al, Ann Rev Immunol 2011, 29: 235

Equilibrium Escape Elimination Tumor-Immunüberwachung Tumor-Ruhezustand Tumor-Wachstum

• Effektive Antigen Prozessierung/Präsentation

• Effektive Aktivierung und Funktion der Effektorzellen

• Aufgrund des Wachstums von Zellklonen, die das Immunsystem unterdrücken, zerstören oder umgehen, können Tumore der Elimination durch das Immun-system entkommen.

• Genetische Instabilität • Tumorheterogenität • Immunselektion

Die drei “E” des Immunoediting beschreiben die Prozesse der Tumorkontrolle durch das Immunsystem und wie der Tumor dieser Kontrolle entkommt.

Tumorzellen

Normale Zellen

Treg

CD8+ T-Zelle

CD4+ T-Zelle NK

Zelle

6

Tumore nutzen komplexe Mechanismen, dem Immunsystem zu entkommen und dieses zu unterdrücken

Drake et al, Adv Immunol 2006, 90: 51; Vesely et al, Annu Rev Immunol 2011, 29: 235

APC Tumor-zelle

Treg AktivierteT-Zelle

1

4

2

3

Inhibition der Tumorantigen Präsentation (z.B. Herab-Regulierung von MHC I)

Sekretion von immunsuppressiven Faktoren (z.B. TGF-B)

Inhibition des Angriffs durch Immunzellen (z.B. Unterbrechung von T-Zell-Checkpoint-Signalwegen)

Rekrutierung von immunsuppressiven Zellarten (z.B. regulatorische T-Zellen)

7

Die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort

Andersen et al, J Invest Dermatol 2006, 126: 32; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012, 11: 252; Mellman et al, Nature 2011, 480: 480; Heemskerk et al, EMBO J 2013, 32: 194; Boudreau et al, Mol Ther 2011, 19: 841; Janeway et al, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed, 2004.

Tumor: Freisetzung von Tumorantigenen

Präsentation von Tumorantigen gegenüber der T-Zelle

T-Zell-Aktivierung und Proliferation

Erkennung von Tumorantigen durch T-Zellen

Zerstörung des Tumors durch T-Zellen

1

4

2

3

5

APC = antigen-presenting cell; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; 12: 252

Immun-Checkpoints • Die Amplitude und

Qualität der T-Zellantwort wird durch eine Balance zwischen aktivierenden und inhibitorischen Signalen reguliert.

• Limitieren eine dauerhafte Immunantwort

• Verhindern die Zerstörung von gesundem Gewebe

8

Regulation der T-Zell Aktivierung: Aktivierende und inhibierende Checkpoint-Moleküle

APC/ Tumor

T-Zelle

PD-1

B7-1 (CD80)

PD-L1

PD-L2

CD40 CD40L

CD137 OX-40

CD137L OX-40L

LAG-3

MHC

CD28 Aktivierung B7-2 (CD86)

B7-1 (CD80) CTLA-4 Inhibition

TCR

Inhibition

Inhibition

Aktivierung Aktivierung Aktivierung

Inhibition

Blockade der CTLA-4- und PD-1- Signalwege

9

Wolchock et al, J Clin Oncol 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl

Aktivierung (Zytokine, Lyse, Proliferation,

Migration zum Tumor)

T-Zelle Dendritische Zelle

MHC TCR

CD28

B7 CTLA-4 - - -

B7 + + +

+ + +

CTLA-4 Signalweg

Anti-CTLA-4

Lymphknoten

T-Zelle Tumorzelle

MHC TCR

PD-L1 PD-1

PD-1 Signalweg

Anti-PD-1/PD-L1

Mikroumgebung des Tumors

+ + +

PD-L2 PD-1

Anti-PD-1

- - -

- - -

PD-1 begrenzt die T-Zell-Aktivierung in der Peripherie während einer Entzündungsreaktion.

CTLA-4 reguliert die Amplitude der frühen Aktivierung von naiven und Memory T-Zellen.

• Gepoolte OS-Analyse von 4.846 Melanom-Patienten (inkl. EAP-Daten, 8 Ph. II-, 2 Ph. III-, 2 Ph. IV-Studien)

10

Proof of Concept: Ipilimumab (anti CTLA-4 AK) Langzeitverläufe

Schadendorf et al, Presented at ECC 2013: oral presentation 24LBA

4.846 1.786 612 392 200 170 120 26 15 5 0

Medianes OS, Monate (95% KI): 9,5 (9,0–10,0)

3-Jahres OS Rate, % (95% KI): 21 (20–22)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Monate 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Ipilimumab zensiert

Patienten unter Progressionsrisiko Ipilimumab

Übe

rlebe

nsw

ahrs

chei

nlic

hkei

t

Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480

11

Besonderheiten der Immunonkologie

Optimierung Ergebnisbewertung,

Schema

Potential Kombinationen

Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten

I-O

Adapted from Topalian SL, et al. Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013;31(15 suppl): abstract 3002 Hodi et al, Poster presentation at ECC 2013:abstract 880. Brahmer et al, presented at WCLC 2013; Robert et al, SMR Nov 2013; Hodi et al. SMR 2014; Gettinger et al. CMSTO 2014

• Klinische Aktivität von Nivolumab (Anti PD-1) in fortgeschrittenen soliden Tumoren (Phase I)

12

Die Immunonkologie: Ein indikationsübergreifendes Wirkprinzip

Months since treatment initiation 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57

NSCLC Medianes OS: 9,9 months

42% 24%

Ove

rall

surv

ival

(%)

100

80

60

40

20

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Nierenzellkarzinom Medianes OS: >22

months

0

100

80

60

40

20

Ove

rall

surv

ival

(%)

Months since treatment initiation

70%

50%

100

80

60

40

20

0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

Melanom Medianes OS: 17,3

months

Ove

rall

surv

ival

(%)

Months since treatment initiation

63% 48%

% Überleben (95% CI); Pts at risk

1 Year 2 Years 3 Years 4 Years

NSCLC 42 (33, 50) 24 (17, 33) 18 (11, 25)

Mel 63 48 42 32

RCC 70 (55, 86) 50 (31, 70)

18%

42% 32%

Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480

13

Besonderheiten der Immunonkologie

Optimierung Ergebnisbewertung,

Schema

Potential Kombinationen

Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten

I-O

Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002

5% der Patienten mit NSCLC, Melanom und RCC hatten unkonventionelles Ansprechen (immunvermittelte Ansprechmuster; Immune-related Response Criteria (irRC))

14

Neuartige Ansprechmuster immunonkologischer Therapieansätze am Beispiel Nivolumab (anti-PD-1)

100

80

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

Ände

rung

der

Läs

ions

durc

hmes

ser

gege

nübe

r Bas

elin

e (%

)

Wochen seit Therapiebeginn

Lungenkrebs Melanom Nierenkrebs Erstes Auftreten neuer Läsionen

Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002

65 von 306 Patienten zeigten ein Ansprechen (CR/PR):

• 30 von 65 (46%) Patienten

zeigten bereits nach 8 Wochen (erste Tumorbeurteilung) ein Ansprechen (schwarzer Punkt)

• 42 von 65 (65%) Patienten sprachen >1 Jahr an

• Auch nach Abbruch der Therapie dauerte das Ansprechen bei vielen Patienten an (schwarzer Pfeil)

15

Neuartige Ansprechmuster immunonkologischer Therapieansätze am Beispiel Nivolumab (anti-PD-1)

Maximale Behandlungsdauer

NSCLC

MEL

RCC

Ribas et al, Clin Cancer Res 2009; 15(23): 7116

16

Wodurch lässt sich das unterschiedliche Ansprechverhalten erklären?

Ansprechen gemäß WHO oder RECIST

Krebszelle Lymphozyt Makrophage

Progression

irRC?

Tumor-Immuntherapie

Tumorläsionen können in manchen Fällen stark durch Immun- und Entzündungszellen infiltriert werden, die zu einer scheinbaren Zunahme der Größe der Läsionen führen.

• Das mediane OS gibt den Zeitraum an, an dem 50% der Ereignisse erfolgt sind – unabhängig davon, was danach passiert.

• Langzeitüberleben wird nicht abgebildet (1 J-Ü: 46%; 2 J-Ü: 24%, 3 J-Ü: 22%)

17

Endpunkte zukünftiger onkologischer Studien: Mehr als „nur“ medianes OS MDXO10-20 Kaplan-Meier-Schätzung für Überleben1,2

1. Hodi et al, Engl J Med 2010; 363: 711; 2. YERVOY® Fachinformation, aktueller Stand; 3. Eggermont et al, Eur J Cancer: 2011; 47 (14): 2150; 4. Haanen et al, Präsentiert bei ESMO 2010: Poster 1327P; 5. Ribas et al, Clin Cancer Res 2012; 18: 336

137 106 79 56 38 30 24 13 8 2 0 Risikoprobanden Ipilimumab 18 13 5 1

136 93 58 32 23 17 16 5 3 0 0 gp100 7 5 1 0

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

0 1 2 3 4

Ipilimumab gp100

JAHRE

Ipilimumab vs gp100: HR=0,66 (95% KI:0,51, 0,87), p=0,0026b

Medianes OS =10,1 Monate

ANTE

IL Ü

BER

LEB

END

ER

25% der Patienten sind nach 3 Jahren noch am Leben4

American Cancer Society. Treatment types http://www.cancer.org/; Topalian et al, N Eng J Med 2012; 366(26): 2443 and oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 3002; Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369: 134; Dendreon. PROVENGE® Prescribing Information updated June 2011; Bristol-Myers Squibb. YERVOY® (ipilimumab) REMS and Prescribing Information available at http://www.yervoy.com accessed November 26, 2013 18

Unterschiedliches Nebenwirkungsprofil onkologischer Therapien

Unterschiedliches Spektrum an Nebenwirkungen

Chemotherapie Ziel

Sich schnell teilende Tumorzellen und normale Zellen

Nebenwirkungen Divers aufgrund unspezifischer

Therapie

Zielgerichtete Therapien Ziel

Spezifische Moleküle, die in Tumorwachstum involviert sind

Nebenwirkungen Spiegeln die Rolle des Targets

wider

I-O Therapien Ziel

Immunsystem

Nebenwirkungen Einzigartige NW aufgrund der Aktivierung des Immunsystems

Manche NW unter I-O Therapien ähneln den NW der anderen Therapien

Andere Strategien zum NW-Management notwendig

ABER – NW können unterschiedliche Ursachen haben Beispiele: Diarrhö/Kolitis, Fatigue, Rash/Juckreiz, Endokrinopathien

YERVOY® Fachinformation, aktueller Stand, Hodi et al, 2010 N Engl. J Med 2010; 363(8): 711

• Ipilimumab wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder über-mäßigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind.

19

Immunvermittelte Ereignisse im Überblick

GASTROINTESTINALE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Durchfall • Bauchschmerzen • Blut im Stuhl • Darmperforation • Peritoneale Zeichen • Ileus

HEPATISCHE NEBENWIRKUNGEN / VERÄNDERUNGEN DER LABORWERTE, wie z. B.: • Erhöhung der Leberwerte

(z. B. AST, ALT oder Gesamtbilirubin)

ENDOKRINE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Müdigkeit • Kopfschmerzen • Veränderungen der psychischen Verfassung • Bauchschmerzen • Ungewöhnliche Stuhlgewohnheiten • Hypotonie • Auffällige Ergebnisse bei Schilddrüsen-Funktionstests

und/oder Serumchemie

DERMATOLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Juckreiz • Rash

NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Unilaterale oder bilaterale Muskelschwäche • Sensorische Veränderungen • Parästhesie

SONSTIGE IMMUNVERMITTELTE NEBENWIRKUNGEN • Uveitis, Iritis oder Konjunktivitis • Amylase- und/oder Lipaseerhöhung • Eosinophilie, hämolytische Anämie • Glomerulonephritis, Pneumonitis • Multiorganversagen • Thyreoiditis • Sarkoidose • Vitiligo

Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480

20

Besonderheiten der Immunonkologie

Optimierung Ergebnisbewertung,

Schema

Potential Kombinationen

Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten

I-O

21

Immunonkologische Ansätze zur Optimierung des klinischen Benefits1–4

1. Drake CG, Ann Oncol 2012; 23(suppl 8): viii41; 2. Hannani et al, Cancer J 2011; 17: 351; 3. Ménard et al, Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1579; 4. Ribas et al, Curr Opin Immunol 2013; 25: 291

Chemotherapie Strahlentherapie

Immuntherapie Zielgerichtete Therapie

IO: Checkpoint-Modifikation

22

Das Potential der I-O: Langzeitüberleben

Immunonkologische Therapie in Kombination

Immunonkologische Monotherapie

Chemotherapie/TKI Kontrolle

Ante

il Ü

berle

bend

er

Zeit seit Behandlungsbeginn

Langzeitüberleben

Langzeitüberleben

Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; Ribas et al, Clin Cancer Res. 2012; 18: 336; Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41.