Immuntherapie als neues Therapieprinzip in der

Onkologie

Prof. Andreas Mackensen

Medizinische Klinik 5- Hämatologie & Internistische Onkologie

Transparenzerklärung

Hiermit lege ich offen, dass ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützung erhalten habe, die sich auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung und ungebundene Forschungsunterstützung beziehen: BMS MSD Astra Zeneca Amgen Hexal

2

Erworbene Charakteristika von Tumorzellen (hallmarks of cancer)

Hanahan and Weinberg, Cell, Vol. 100, 57–70, January 7, 2000

VEGF/VEGF-R Blocker

(z.B. Bevacizumab, Thalidomid)

Chemotherapie Strahlentherapie

Rezeptor- u. Kinase- Inhibitoren

(z.B. Imatinib, Cetuximab)

Weitere Charakteristika von Tumorzellen (hallmarks of cancer)

4

Hanahan and Weinberg, Cell 144, March 4, 2011

Weitere Charakteristika von Tumorzellen (hallmarks of cancer)

5

Hanahan and Weinberg, Cell 144, March 4, 2011

Das Immunsystem

.. erkennt spezifische Strukturen .. setzt dabei Grenzen zw. Selbst und Umgebung .. lernt .. kommuniziert .. erinnert sich .....

6

Die Immunantwort gegen Krebs besteht aus angeborenen und adaptiven Komponenten

7

Angeborenes Immunsystem Adaptives („erworbenes Immunsystem)

from Dranoff G, Nat Rev Cancer 2004, 4: 11

8

William B. Coley, 1862 -1936

Junger Chirurg in New York: stellte einen Zusammenhang zwischen Erysipel-Infektionen nach Sarkom-OP und Langzeitremissionen her

Infizierte 10 Sarkompatienten mit Streptococcus pyogenes Bakterien

Behandlung mit Bakterienlysat aus S. pyogenes / Serratia marcescens = “Coley's toxin”

9

Coleys Toxin

Coleys Toxin: „The only known systemic therapy for cancer“ (Am. Med. Assoc., 1934)

10

Entschlüsselung von Coleys Toxin

Endotoxine (Lipopolysaccharide, LPS): Bestandteil der äußeren Membran gramnegativer Bakterien (Shear et al., 1943):

Endotoxine verursachen eine Abstoßung des Tumors im Mausmodell

Endotoxine zeigen keine direkte Antitumoraktivität, die Effekte werden indirekt über das Immunsystem vermittelt.

11

Konzept der Immunüberwachung gegen Tumore (Cancer Immunosurveillance)

Die Hypothese Immunüberwachung gegen Tumor wurde 1957 von Lewis Thomas & Sir Macfarlane Burnet formuliert:

„One of the primary function of the cellular immunity is to protect from neoplastic disease thereby maintainig tissue homeostasis on complex multicellular organisms“

Burnet, F.M. (1957). Cancer—a Biological Approach. BMJ 1, 841–847 Thomas, L. (1959). States, H.S. Lawrence, ed. (New York: Hoeber-Harper), pp. 529–532

Sir Macfarlane Burnet

Lewis Thomas

12

Konzept der Immunüberwachung gegen Tumore (Cancer Immunosurveillance) Immuosurveillance Equilibrium Immune Escape

aus G.P. Dunn et al., Immunity, 21: 137–48, 2004

13

Klinische Beobachtungen, die die Hypothese der Tumorimmunüberwachung unterstützen

Nachweis von Immunzell-Infiltraten im Primärtumor und in Metastasen korreliert mit guter Prognose (Galon et al., Science 313: 1960-4, 2006; B. Mlecnik et al., J Natl Cancer Inst, Vol. 110, No. 1, 2018, F. Pagès et al., Lancet 2018; 391: 2128–39)

Spontanremissionen von malignen Tumoren (A. Mackensen et al., J. Clin. Invest., 93: 1397-402, 1994)

Immunsupprimierte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Malignome (A.E. Grulich et al., Lancet. 370:59-67, 2007)

Langzeit-Remissionen nach Zytokin-Therapien (IL-2, IFN)

Validation of the Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic study

14

F. Pagès et al., Lancet 2018; 391: 2128–39

15

Spontan regressives Melanom als Modell für erfolgreiche Cancer Immunosurveillance

Regressive Läsion

A. Mackensen et al., J. Clin. Invest., 93: 1397-402, 1994

Regressive Läsion

Tumor

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Hochgradige Einwanderung von Immunzellen im spontan regressiven Melanom

regressive Läsion Epidermis

A. Mackensen et al., J. Clin. Invest., 93: 1397-402, 1994

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Komplette Rückbildung eines metastasierten Nierenzell-Ca nach niedrig-dosierter IFN-γ Therapie

8/89 11/89 3/90

F. Otto et al., Cancer Immunol. Immunother. 40: 115-8, 1995

IFN-γ, 100 µg s.c. 1x/Woche

The Cancer-Immunity Cycle

Mod. nach D.S. Chen & I. Mellman, Immunity 39, July 25, 2013

Stimulatory and inhibitory factors of the cancer immunity cycle

19 Mod. nach D.S. Chen & I. Mellman, Immunity 39, July 25, 2013

Tumor Escape Mechanismen

M.D. Vesely et al., Annu. Rev. Immunol. 29:235–71, 2011

Gajewski TF, et al. Curr Opin Immunol. 2011;23:286-292.

Noninflamed Tumor Phenotype

Poor effector cell trafficking due to: High expression of

vascular markers, macrophages, fibroblasts

Low inflammation and chemokine expression, few lymphocytes

Cytotoxic T cell

Poor migration

Endothelial cells

Chemokines

Fibroblasts

Tumor

Macrophage

X

Gajewski TF, et al. Curr Opin Immunol. 2011;23:286-292 Spranger S, Gajewski T. J Immunother Cancer. 2013;1:16.

Inflamed Tumor Phenotype

T cell recruitment High levels of

innate immune signals

Chemokine expression

Nevertheless, negative immune regulators dominate Inhibitory

receptors Suppressive cells Suppressive

enzymes (IDO, arginase)

Cytotoxic T cell

Chemokines

Migration

T reg

Tumor

PD-L1

Anergy

MDSC

Immune system activation and regulation in the antitumor response

23

B. Melosky et al. Clin Oncol.34: 1676-88, 2016

Lymphatic tissue: CTLA-4 checkpoint Peripheral tissue: PD-1/PD-L1 checkpoint

Therapeutische Ansätze zur Überwindung der Immuntoleranz gegenüber Tumoren

24 from MV Maus et al., Blood 123: 2625-2635, 2014

Active immunotherapy

Adoptive cell transfer immunotherapy

IL-2 IFN IL-15 IL-21

Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine

OX40

CD137

CD40

PD-1

CTLA-4

T cell cloning TCR or CAR

genetic engineering

Ipilimumab beim metastasierten Melanom: Gesamtüberleben von 4900 Patienten

25

3-Jahre Überleben: 21% (95% CI, 20%-22%)

D. Schadendorf et al., JCO 2015, 33:1889-1894.

Pembrolizumab (anti-PD-1 AK) zeigt eine Überlegenheit gegenüber Ipilimumab (anti-CTLA-4) beim Melanom

26 J. Schachter et al., Lancet 2017; 390: 1853–62

KEYNOTE-006

Gesamtüberleben

Krankheitsfreies Überleben

Pembrolizumab (anti-PD-1 AK) ist auch wirksam bei anderen Krebserkrankungen

27 C. Hsu, ESMO, Sept. 2015

Ist die Kombination einer Immun-Checkpoint Blockade besser als die Monotherapie?

28 Larkin J et al. AACR 2017, Abstract CT075, oral presentation

Ist die Kombination einer Immun-Checkpoint Blockade besser als die Monotherapie?

29

Database lock: May 24, 2017, minimum f/u of 36 months

Wolchok JD et al. N Engl J Med, 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1709684

Aktuelle Zulassungen für Immun-Checkpoint Inhibitoren in Europa und den USA

30

Immunonkologie – Chancen und Limitationen

Meilenstein i. d. Onkologie signifikant höheres krankheitsfreies und Gesamt-Überleben in vielen

Tumorentitäten Langzeitüberleben (Heilung?) bei fortgeschrittener TU-Erkrankung möglich Häufig gut verträglich

Aber…. Maximal 20-40% (beim Melanom bis zu 50%) der Patienten

profitieren von Immunonkologika Schwere, z.T. irreversible Autoimmunreaktionen Hohe Kosten (65.000 € Jahrestherapiekosten) Fragen: Gibt es verlässliche Biomarker in der Immunonkologie, die ein

Ansprechen vorhersagen? Resistenzmechanismen 31

Hyperprogressive Disease: a new pattern of progression in pts. treated with anti-PD-1/PD-L1

131 patients treated with anti-PD-1/PD-L1 in phase I clinical trials were evaluable for their tumor growth rate (TGR) before treatment ("REFERENCE period"; REF) and upon treatment ("EXPERIMENTAL period"; EXP)

Hyperprogressive disease (HPD) was defined as disease progression by RECIST criteria with a 2-fold increase in the TGR EXP versus REF.

12 patients (9%) with an HPD pattern HPD:

not associated with advanced disease equally observed with PD-1/PD-L1 blockers Observe across all tumor types. associated with an older age (>65 y) associated with LDH increase associated with worse overall survival.

32

S. Champiat et al., Clin Cancer Res; 23(8) April 15, 2017

Terminology for different resistance mechanisms to immunotherapy

Primary resistance: A clinical scenario where a cancer does

not respond to an immunotherapy strategy

Adaptive immune resistance A mechanism of resistance where a

cancer is recognized by the immune system but it protects itself by adapting to the immune attack

Acquired resistance A clinical scenario in which a cancer

initially responded to immunotherapy but after a period of time it relapsed and progressed

33

Clinical pattern of acquired resistance to anti–PD-1 therapy

34

J.M. Zaretsky et al., N Engl J Med 2016;375:819-29.

Genetic changes in a melanoma patient treated with an anti-PD-1 antibody

35

Whole-exome sequencing in 4 melanoma pts. with acquired resistance to PD-1 blockade

In 2/4 patients resistance-associated loss of-function mutations in the genes encoding interferon-receptor–associated Janus kinase 1 (JAK1) or Janus kinase 2

A truncating mutation in the gene encoding the antigen-presenting protein β-2-microglobulin was identified in a 3rd patient

Conclusion: acquired resistance to PD-1 blockade in melanoma pts. associated with defects in the pathways involved in interferon-receptor signaling and antigen presentation.

J.M. Zaretsky et al., N Engl J Med 2016;375:819-29.

Immunonkologika: neue Aspekte im Therapie- und Nebenwirkungs-Management

Ansprechmuster / Bildgebung („Pseudoprogression“)

Dauer des Ansprechens („Langzeitüberleben“) Nebenwirkungsspektrum und deren

Management Therapiedauer Therapie-Kombinationen (Chemo-Tx, Radiatio,

Targeted Tx)

36

Immuntherapie-basierte Kombinations-Studien in der Onkologie in 2016

37 Daniel S. Chen, & Ira Mellman, Nature 541,321–330

38 Jobin C., Science. 2018 Jan 5;359:32-34

Das intestinale Mikrobiom beeinflusst die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint Inhibitoren

39

Jobin C., Science. 2018 Jan 5;359:32-34

Therapeutische Ansätze zur Überwindung der Immuntoleranz gegenüber Tumoren

40 from MV Maus et al., Blood 123: 2625-2635, 2014

Active immunotherapy

Adoptive cell transfer immunotherapy

IL-2 IFN IL-15 IL-21

Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine

OX40

CD137

CD40

PD-1

CTLA-4

T cell cloning TCR or CAR

genetic engineering

Prinzip der CAR T-Zell Therapie

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CAR = Chimäre Antigen-Rezeptoren

Wie werden CAR T-Zellen hergestellt?

42

CD19-spezifische CAR T Zellen: klinische Wirksamkeit

43

CD19-spezifische CAR T Zellen: Wirksamkeit bei Rezidiv akuter lymphatischer Leukämie

44

CHOP NCI MSKCC Seattle

Study population

n = 30

adult/ped

n = 19

adult/ped "intent-to-

treat"

n = 16 adult

n = 32 adult

n = 45

adult/ped "intent-to-

treat"

CR rates 90% 67% 91% 93% 89%

Maude SL et al. N Engl J Med 2014; 371(16):1507-17 Davila et al. Sci Transl Med 2014; 6(224):224ra25 Lee DW et al. Lancet 2015;385(9967):517-28 Turtle CJ et al. JCI 2016; 126(6):2123-38 Gardner RA et al. Blood 2017; prepub April 13, 2017

ELIANA Phase II study • 88 patients enrolled, 63 infused • 52 CR, all MRD-neg • RFS among responders: 33 at 12 mo

Therapeutische Ansätze zur Überwindung der Immuntoleranz gegenüber Tumoren

45 from MV Maus et al., Blood 123: 2625-2635, 2014

Active immunotherapy

Adoptive cell transfer immunotherapy

IL-2 IFN IL-15 IL-21

Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine

OX40

CD137

CD40

PD-1

CTLA-4

T cell cloning TCR or CAR

genetic engineering

Danke !