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Institute of Medicine（IOM）の“Small Clinical Trials”についての調査結果の紹介
日本化薬株式会社
平井隆幸
2014/02/14
本日の目的
• IOMの“Small Clinical Trials”についての調査結果を紹介する事でディスカッションの話題提供としたい．
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 1
発表構成
• Small Clinical Trial （SCT）とは？
• 違い （問題点は何か）？
• IOMにおいて紹介されている方法論
• IOM COMMITTEE’S RECOMMENDATIONS• まとめ
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 2
Small Clinical Trial （SCT）とは？
• Small Clinical Trial– 合理的な時間枠の中では，「通常の検証試験の枠組み」に必要な症例数を到
底，集めることができない場合に実施される試験．
– このような試験の総称を，Small Clinical Trialsと呼ぶ．
– 正式には”small‐number‐participant clinical research trial”.“small‐number”が誤解を生むため，small clinical trialと呼ぶようになった．
• WHEN THE STANDARD APPROACH TO CLINICAL TRIALSIS NOT FEASIBLE
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 3
TABLE 1‐2 Situations That Might Warrant a Small Clinical TrialRare diseasesUnique study populations (e.g., astronauts)Individually tailored therapiesEnvironments that are remote or isolatedEmergency situationsPublic health urgencyRestricted resources coupled with a high level of need（Siegel, J. P. 2000. Small n clinical trials in the regulatory setting. Presentation to the Institute of Medicine Committee on Strategies for Small‐Number‐Participant Clinical Research Trials, September 28, Washington, D.C.）
事例1宇宙飛行士の骨ミネラル濃度の低下
• 6ヶ月の宇宙でのミッションを行った宇宙飛行士：n=11人
• 打上げ前と着陸後の骨ミネラル濃度の低下平均：2%，標準偏差：1.2%
• ある治療の効果が骨ミネラル濃度の低下を1%に抑える事を検証したい
• 有意水準： 5%, 検出力： 90%• 必要症例数： 50人
• 1年に1，2回のミッションで宇宙にいける宇宙飛行士は3人から6人な為「通常の検証試験の枠組み」で試験を実施していたら10年かかる．
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 4
Institute of Medicine (IOM); Evans CH, Ilstad ST (eds).(2001). Small Clinical Trials: Issues and Challenges. National Academy Press:14.
事例2HIV患者からHIV患者への臓器移植
• 臓器移植しない場合の１年生存率： 5%• 臓器移植した場合の1年生存率： 25%• 臓器移植の効果はあるのか？
• 有意水準5% ，検出力90%• 必要症例数：150例
• HIV患者の臓器は数少なく，臓器入手率を
考えても，「通常の検証試験の枠組み」で試験を実施するには何年もかかる．
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 5
Institute of Medicine (IOM); Evans CH, Ilstad ST (eds).(2001). Small Clinical Trials: Issues and Challenges. National Academy Press:16.
違い（問題点）は何か？
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 6
22)(2
zzN
みで必要な例数通常の検証試験の枠組
収集可能な症例数合理的な時間枠の中で
::*
NN
trialclinicalsmallNNNN
＜
通常の検証試験
**
検出したい薬効（差）
ばらつき
::2
「通常の検証試験の枠組み」での試験実施は不可能ではあるが，患者さんの為に，新しい治療法の必要性がある場合に限られた症例数でどのような試験デザインがとれるか？
IOMにおいて紹介されているデザイン
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 7
Special Designs for Small Clinical Trials
• n‐of‐1 design• Sequential design• Decision analysis‐based design• Ranking and selection design• Adaptive design• Risk‐based allocation design
N-of-1Design
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Active Placebo Placebo Active Placebo Active Active Placebo Active Placebo
【特徴】
• １人の患者に対して複数の治療期間を設け，試験治療または対照が治療期間ごとにランダムに割り当てられる（Crossover/repeated measures design, only a single subject）
• 被験者数を多くすることができない為，被験者あたりの情報量を増やす
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 8
【実施する際に考慮すべき事項】
• 疾患が臨床的に安定していること（例えば，慢性疾患等）
• 効果が早期に現れ，早期に解消される治療でなければならない
• 被験者がn‐of‐1試験への参加に興味がある 等SOURCE: Zucker, D. 2000. N‐of‐1 trials and combining N‐of‐1 trials to assess treatment. effectiveness. Presentation to the Institute of Medicine Committee on Strategies for Small‐Number‐Participant Clinical Research Trials, September 28, Washington,D.C.
N of 1 Design
N-of-1Design
• メリット– 試験に必要な症例数は一人
– 個別症例の治療法の確立として有用
– メタアナリシスを行う事により，より確実な結果が得られる
• デメリット– 一般化可能性の欠如
– 長期的に治療効果を発揮するものには向かず，適用できる疾患領域が限定される
– 検査数の増加による倫理的問題と同意撤回のリスク
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 9
Adaptive Design（Play‐the‐Winner’s Rule）
【特徴】選択確率のAdaptiveな変更により少数例での試験終了を可能とする．
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 10
○，● 2治療比較の例
○●ともに選択確率
1/2
○が効いた！
○が効かなかった
○○2/3●1/2
効いた薬が選択されやすく
○1/3●●2/3
効かない薬は選択されにくく
○の選択確率が高い
●の選択確率が高い
OR
1例目 2例目
Play‐the‐Winner’s Rule
選択確率のAdaptiveな変更
事例（ECMO：膜型人工肺）
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 11
【対象】重度の呼吸器疾患を有する新生児
【試験】従来の治療法（人工呼吸器）と新治療ECMOと比較．
（Bartlett, R. H. 1985. Extracorporeal circulation in neonatal respiratory failure: A prospective randomized study. Pediatrics 76-4, 479 – 487.）
新生児 1例目 2例目 3例目 4例目 5例目 6例目 7例目 8例目 9例目 10例目 11例目 12例目
治療 ECMO Cont ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO ECMO
結果 Survived Died Survived Survived Survived Survived Survived Survived Survived Survived Survived Survived
【Play‐the‐Winner Rule に基づく試験結果】
ECMO Cont Total
Survived 11 0 11
Died 0 1 1
Total 11 1 12
【集計結果】圧倒的にECMOの方が良い結果を示しておりますが対照が少なすぎるという事で，この試験の後，RCTが実施される
RCTでも有効性を証明したが，対照群で4人の死亡例が出た為RCTを実施した事を問題とされた．
Adaptive Design（Play‐the‐Winner’s Rule）
• メリット– 途中結果から，効果の高いと考えられる治療の選択確率
を高めるため，倫理的に望ましい．
– 早期かつ少数例での試験終了が可能．
• デメリット– 盲検性保てない．
– 選択確率の変動による，群間の例数の不均衡．
– 比較可能性の欠如
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 12
Risk‐based Allocation Design
【特徴】
有効な治療の存在により，多くの被験者がプラセボや標準治療を受けることを拒む，RCT（Randomized Clinical Trial）が不可能な状況下で利用される
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 13
ある閾値以上
標準治療
試験治療
ある値の大きさは？
ある閾値以下
Risk‐based Allocation
疾病の重症度等により，ある閾値を決める
【評価】
試験治療群に割り付けられた被験者が試験治療を受けた場合の効果と試験治療群に割り付けられた被験者が標準治療を受けた場合の効果の差を評価
【ベイズ流のアプローチを利用：省略】
もし，試験治療を受けた患者が標準治療を受けていたら，どのような結果が得られたかをモデルにより推定
Risk‐based Allocation Design
• メリット– 重度の患者が優れた治療を受ける事が可能
– 対象患者のリスクに応じて治療を選択するため，通常の比較試験で得られる部分集団における治療効果を推定することと同じであることから、通常の比較試験より少ない症例数で実施することが可能
• デメリット– 盲検性保てない．
– 適切なモデルによる推測が必要になる．
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 14
違い（問題点）⇒解決策
解決策
– N of 1 Design• 被験者あたりの情報量を増やす（一般化可能性とのバランス）
– Adaptive Design (play the winner’s rule)• 選択確率の変更により，早期かつ少数例での試験終了を可能とする
（比較可能性とのバランス）
– Risk based allocation Design• 標準治療の効果をモデルから外挿し推定する（モデルの妥当性）
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 15
22)(2
zzN
みで必要な例数通常の検証試験の枠組
可能な症例数合理的な時間枠で収集
::*
NN
trialclinicalsmallNNNN
＜
通常の検証試験
**
検出したい薬効（差）
ばらつき
::2
THE COMMITTEE’S RECOMMENDATIONS
Recommendation #1: （About Design of SCTs）研究課題 を明確に定義する
Recommendation #2: （About Design of SCTs）試験デザインの調整
Recommendation #3: （About Design of SCTs）結果の報告方法を明確に
Recommendation #4: （ About Statistical Approaches to analysis of SCTs）補強となる解析を実施すべき
Recommendation #5: （About Statistical approaches to analysis of SCTs）一般化や外装を試みる前に，結果の解釈に注意する
Recommendation #6: （About Design of SCTs）代替となる試験デザインのさらなる研究が必要2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 16
IOMレポートから10年後
• A guide to the design and analysis of small clinical studies (Kianifard F, et al., 2011)
– The committee’s report, Small Clinical Trials: Issues and Challenges, contains recommendations that describe approaches that can be taken in the design and analysis of studies involving a small sample of subjects to obtain reliable and valid results. We agree with these recommendations.
• NIH and FDA training course, Science of small clinical trials– Design Principles for Small Trials (Christopher Coffey, 2012)
• The majority of methods research for clinical trials is based on large sample theory.Additional research into innovative designs for small clinical trials is needed.
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 17
まとめ
• 実施出来るのであれば， 「通常の検証試験の枠組み」で適切な検出力を持つようデザインされた試験を実施すべき．
• 実施不可能な場合は，症例数が少ない試験の検出力，精度，妥当性の限界を踏まえた上で，IOMのレポートで挙げられているような方法を用いる事も検討すべき．
• 今後もsmall clinical trialにおける，発展的な方法を研究していく必要性がある．
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 18
Reference• Bartlett, R. H. 1985. Extracorporeal circulation in neonatal respiratory
failure: A prospective randomized study. Pediatrics 76‐4, 479 – 487.• IOM, Small clinical trials: Issues and Challenges (2001)• IOM, Rare Diseases and Orphan Products: Accelerating Research and
Development (2010)• Kianifard F, et al., A guide to the design and analysis of small clinical studies
(2011) Pharmaceutical Statistics, 10, 363‐368• NIH and FDA training course, Science of small clinical trial (2010),
http://videocast.nih.gov/podcasts.asp?c=88• NIH and FDA training course, Science of small clinical trials (2012),
https://events‐support.com/events/FDA‐NIH_Science_Small_Clinical_Trials
2014/2/14 データサイエンスラウンドテーブル会議 19
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