Fortbildung

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Interventionelle Radiologie bei HCC

Mehr als 90% der Patienten mit einem HCC haben eine chronische Lebererkran-kung. Trotz der allgemein schlechten Prog-nose stehen folgende Therapiemöglich-keiten zur Verfügung: - Kurative Therapien: die Lebertransplan-

tation, die chirurgische Resektion und die thermoablativen Verfahren

- Neoadjuvante Therapien, deren Effekti-vität noch nicht demonstriert ist

- Palliative Therapien mit dem Ziel, das Überleben bzw. die Lebensqualität dieser Patienten zu verbessern.

Die chirurgische Resektion wird bei Pati-enten mit oberflächlichem solitärem HCC, guter Leberfunktion ohne portale Hyper-tension durchgeführt. Die Lebertransplan-tation ist insbesondere bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und HCC nach den Milanokriterien indiziert. Die Thermoablation ist die beste therapeu-

die Prognose des hepatozellulären Karzinoms (HCC) bei leberzirrhose ist insgesamt begrenzt und hängt von dem tumorstadium ab. die lebertransplantation, die chirur-gische resektion und die thermoablativen Verfahren sind kurative therapien bei Patienten im Frühstadium der Erkrankung. Selektierte Patienten mit fortgeschritte-nem HCC profitieren von behandlungen mit transarterieller Chemoembolisation.

tische Option für die nichtchirurgische Be-handlung von Patienten im Frühstadium der Erkrankung.

tranSartEriEllE CHEmoEmboli- Sation und EmboliSation

Patienten, die für eine chirurgische oder thermoablative Therapie nicht in Frage kommen, meist aufgrund des fortgeschrit-tenen Tumorstadiums oder Begleiterkran-kungen, können von einer transarteriellen Chemoembolisation (TACE) profitieren. Zwei randomisierte Studien zeigen einen signifikanten Überlebensvorteil der TACE im Vergleich zur supportiven Therapie.1, 2

Das Prinzip der TACE basiert auf der selek-tiv regionalen Injektion eines Zytostati-kums mit anschließender Okklusion der tumorversorgenden Arterien. Die ent-scheidenden Parameter für das Ausmaß der Tumorzerstörung und damit der

Prognose sind die hohen Zytostatikakon-zentrationen innerhalb des HCC sowie die Devaskularisation des Tumors. Bei der Standard-TACE wird eine Kombina-tion verschiedener Zytostatika, die mit Li-piodol zu einer Emulsion gemischt werden, eingesetzt. Durch das Fehlen des Reticulo-Endothelialen-Systems (RES) im Tumorge-webe kommt es zu einer verzögerten Aus-waschung des Zytostatikums und einer längeren Tumorexposition in konstanten hohen Dosen.3 Die zusätzliche Embolisati-on z.B. mit Polyvinyl-Alkohol (PVA)-Parti-keln wird noch kontrovers diskutiert.Im Vergleich zur Standard-TACE stehen jetzt Mikrosphären (kleine Molekülaggre-gate), die retardiert Zytostatika abgeben, zur Verfügung: das Embolisat DC-Beads (Biocompatibles, UK) ein Mikrosphären-produkt mit PVA-Partikeln, die mit An-thrazyklinen kombiniert sind, und das Em-bolisat Embocept (Pharmacept, Germany), ein hydrolisiertes Produkt mit Epichloro-hydin. Verglichen mit der Standardmetho-de wird hier eine kontinuierliche hohe Konzentration des Zytostatikums von bis zu 3 Monaten erreicht.3

Als häufige Nebenwirkung der TACE tritt das Postembolisationssyndrom (PES) mit Bauchschmerzen, Übelkeit und Fieber in 10-90% der Fälle auf.4 Die Raten der Major-Komplikationen nach TACE liegen in der Literatur bei 2%-7% je nach Tech-nik und Erfahrung des interventionellen Onkologen.4

PalliatiVE indiKationSStEllung dEr taCE

In der Literatur finden sich mehr als 60 randomisierte klinische Studien zur pri-mären palliativen Therapie bei Patienten mit intermediärem HCC. Zusammenfas-send zeigen diese Arbeiten, dass die TACE die einzige nicht-kurative Therapieform ist, die zu einer Überlebensverlängerung führt.5, 6 Die Ausschlusskriterien für eine palliative TACE sind relevante extrahepa-tische Tumormanifestationen und/oder eine verminderte Lebersynthesefunktion.

PHiliPPE l. PErEira, HEilbronn

Tab. 1: Strategie der verschiedenen Therapien beim HCC (modifiziert nach der BCLC Arbeitsgruppe5

Kurative Therapien (30%), 5J-ÜZ: 40-70%

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Abb. 1: Angiographische Darstellung vor TACE.

1a) Selektive Kathetesierung der Arteria hepatica dextra mit Darstel-

lung eines infiltrativen HCC im Segment 5 und 6. Weiter ist ein kleines

enkapsulierten HCC im Lebersegment 6 zu erkennen.

Bei portaler Tumorinfiltration sollte eine superselektive Katheterisierung der Tumor-arterien durchgeführt werden.7

Der wichtigste prognostische Faktor ist das Ansprechen des Tumors auf die Inter-vention. In der Studie von Uraki et al. kam es nach TACE bei mehr als 43% der Pati-enten zu einer 25%igen Reduktion der Tumorgröße und 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten von 42%, 11% und 3%.8 Die Effizienz der TACE hängt zusätzlich von folgenden Faktoren ab: Ausmaß der Embolisation, Vaskularisationsgrad der Tu-moren und Tumorgröße. Diese verschie-denen Parameter erklären die Heterogeni-tät der publizierten Ergebnisse mit 1-Jahr-Überlebensraten von 42% bis 99%, 2-Jahre-Überlebensraten von 16% bis 89% und 3-Jahre-Überlebensraten von 13% bis 77%.9 Heutzutage liegen keine Evidenzen weder bezüglich der Überlegenheit eines bestimmten Zytostatikas oder Embolisati-onsmaterials noch hinsichtlich der idealen Zeitabstände zwischen verschiedenen The-rapiesitzungen vor.10

radioEmboliSation

Der zelldestruierende Effekt der externen Bestrahlung unabhängig von der Histolo-gie der Tumorzellen ist schon seit langem bewiesen. Die perkutane Strahlentherapie des HCC ist jedoch trotz technischer Wei-terentwicklungen wie z.B. der stereotak-tischen oder der 3D-Bestrahlung aufgrund der reduzierten Toleranz des zirrhotisch geänderten Leberparenchyms noch expe-rimentell.Bei der Radioembolisation werden dage-gen radioaktive Mikrosphären in die Aa. hepatica dextra und sinistra selektiv inji-ziert. Bei dieser selektiven internen Radio-therapie (SIRT) wird meist 90Yttrium ver-wandt, ein Betastrahlen emittierendes Isotop mit einer physikalischen Halbwert-zeit von 64,2 Stunden. Die Penetration im Gewebe beträgt durchschnittlich 2,5 mm. Der Vorteil dieser Therapie ist die Kombi-nation einer hohen lokalen Strahlendosis im Tumorgewebe mit dem arteriellen Em-

bolisationseffekt der Mikrosphären. Die durchschnitt-liche Dauer der Ak-tivität hängt von Tumorvolumen und Leberfunktion ab und beträgt im Mittel 3 GBq (0.8-5 GBq).11

Im Jahre 1998 be-richteten Lau et al. über den Einsatz von 90Yttrium-Mikros-phären zur Be-handlung nicht re-sektabler HCC bei 71 Patienten.12 Bei 19 von 71 Pati-enten wurde eine Tumorvolumen- reduktion von über 50% erreicht. Bei 46 Patienten mit erhöhtem AFP (Alfa-Fetoprotein) vor Therapie zeigte sich in 89% der Fälle eine Redukti-on des AFP-Levels nach bis zu fünf Therapiezyklen. Durch das erfolg-reiche Downsta-ging konnte bei vier der 71 Pati-enten nach der Ra-

Patienten an einem strahleninduzierten Leberversagen. Ein Überlebensvorteil durch die Radioembolisation bei Patienten mit HCC ist bislang in großen randomisier-ten Studien noch nicht demonstriert.

PotEnziEll KuratiVE bildgEStEuErtE tHErmoablation

Die perkutane bildgesteuerte Tumorabla-tion mittels thermischer Verfahren stellt innerhalb der interventionellen Onkologie ein mittlerweile etabliertes Verfahren für >

1b) Selektive Positionierung eines Mikrokatheters in die tumorversor-

gende Arterie des entkapsulierten HCCs.

Abb. 2: FS-T1w-Aufnahme vor und nach perkutaner Radiofrequenz-

Ablation.

2a) Solitäres enkapsuliertes HCC vor RFA

2b) Komplette Nekrose mit peripherem Granulationsgewebe nach

erfolgreicher perkutaner RFA.

dioembolisation eine chirurgische Resek-tion durchgeführt werden. Sangro et al. berichteten über 24 Patienten mit HCC.13 Die applizierte Radioaktivität lag im Me-dian bei 2,2 GBq mit einer medianen Strahlendosis für den Tumor von 106 Gy. Ein partielles Ansprechen (PR) wurde bei 90% der Patienten beobachtet, das medi-ane Überleben aller Patienten betrug sie-ben Monate. Als Nebenwirkungen wurden geringgradige Oberbauchschmerzen be-obachtet. Allerdings verstarben zwei

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die Behandlung des HCC im Frühstadium dar. Prinzipiell kann die thermische Ener-gie mit unterschiedlichen Methoden appliziert werden. Dazu gehören neben der Kryotherapie die Lasertherapie (LITT), der fokussierte Ultraschall (FUS), die Mikrowellenablation (MWA) und die Radiofrequenzablation (RFA). Die perkuta-ne RFA ist die am weitesten verbreitete Technik der lokalen Thermotherapie der Leber. Die Erklärung dafür liegt in der Effektivität des Verfahrens bei der Zerstö-rung von Tumorzellen verbunden mit einer niedrigen Komplikationsrate. Außerdem ist der technische Aufwand der RFA im Vergleich zur Kryotherapie, der MWA oder der LITT für die Behandlung von HCC deut-lich geringer.14

radioFrEquEnzablation

Funktionsprinzip Das Prinzip der RFA beruht auf einem ge-schlossenen Stromkreislauf zwischen einem RF-Generator und dem Patienten. Die elektromagnetischen Radiofrequenz-Wellen werden von einem nadelähnlichen RF-Applikator in das Tumorgewebe emit-tiert. Der RF-Generator liefert einen sinus-förmigen hochfrequenten Wechselstrom (375-480 kHz), der von der aktiven nicht isolierten Applikatorspitze in das umge-bende Gewebe emittiert wird. Dieser Wechselstrom induziert eine intrazelluläre Ionenbewegung im Tumorgewebe mit der Folge einer fokalen Gewebeerhitzung. Die technologische Weiterentwicklung der verschiedenen RF-Systeme ermöglicht als Einzeltherapie oder in Kombination mit Embolisation die Therapie von HCC bis zu 6 cm. Derzeit gibt es mehrere von der amerikanischen FDA bzw. europäischen CE zugelassene Monopolar- und Multipolar-RF-Generatoren mit einer Leistung von 60 bis 250 Watt.15 Bildgebende Verfahren wie Computertomographie (CT) oder Mag-netresonanztomographie (MRT) werden zur exakten Positionierung des aktiven RF-Applikators eingesetzt sowie zur Visuali-sierung und zum Monitoring der ther-

misch induzierten Veränderungen im Ziel-gewebe. Die Sonographie hat wegen der echoreichen Vaporisationsphänomene, die während der Energieapplikation beobach-tet werden, für das Monitoring der RF-Ab-lation erhebliche Nachteile.16

indikationZahlreiche Studien (Evidenz Ib) haben den Vorteil der Kombination einer Embolisati-on tumorversorgender Arterien vor einer RFA demonstriert.17 Die Leitlinien der Ex-pertengruppe der Deutschen Gesellschaft für Interventionelle Radiologie (DeGIR) empfiehlt für die Behandlung von HCC zwischen 3-6 cm eine präoperative Embo-lisation.18 Allerdings ist der Anteil der kompletten Destruktion nach RFA im Falle enkapsulierter HCC per se größer als beim infiltrativen Tumortyp. Hierbei ist der thermische Isolationseffekt der Pseudo-kapsel von Bedeutung.

KomplikationenDie Rate behandlungspflichtiger Kompli-kationen liegt im Mittel unter 2%. Reak-tive Pleuraergüsse, Kapselhämatome und selten Infektionen sind die häufigsten Komplikationen. Lokale Schmerzen wer-den als Nebeneffekt während der RFA be-obachtet und können weitergehende an-ästhesiologische Maßnahmen notwendig machen.

Klinische Ergebnisse Seit dem ersten Bericht von Rossi et al. 199619 wurden mehr als 200 Arbeiten über die RFA primärer und sekundärer Lebertu-more veröffentlicht. In dieser ersten Arbeit berichteten Rossi über 39 Patienten mit 41 HCC <3 cm, bei denen mit einem RF- Applikator in 95% der Fälle eine vollstän-dige Tumornekrose erzielt wurde. Bei einem mittleren Beobachtungszeitraum von 23 Monaten kam es in 5% der Fälle zum lokalen Rezidiv.Durch die Patientenselektion, die Weiter-entwicklung der RFA und das bessere Ver-ständnis der Funktionsprinzipien der RFA

sind die klinischen Ergebnisse der RFA für das HCC mit denen der chirurgischen Re-sektion vergleichbar und bzgl. der Morbi-dität sogar überlegen. Chen et al.20 berich-ten in einer prospektiv randomisierten Studie von 180 Patienten mit solitärem HCC <5 cm, bei denen entweder eine RFA oder eine chirurgische Resektion durchge-führt wurde. Die Komplikationsrate war nach chirurgischer Resektion deutlich höher. Die 1-, 2-, 3- und 4-Jahresüberle-benszeit betrug nach RFA 96%, 82%, 71%, 68%, nach chirurgischer Resektion 93%, 82%, 73% und 64%. Das tumorfreie Über-leben nach 4 Jahren betrug in der RFA-Gruppe 46% und in der chirurgischen Gruppe 52% ohne statistisch signifikante Unterschiede. In einer weiteren Vergleichsstudie wurden 160 Patienten mit weniger als drei HCC <5 cm und Child-Pugh A eingeschlossen. Die Patienten erhielten entweder eine RFA oder eine chirurgische Resektion. Die lo-kale Rezidivrate betrug 9,8% nach chirur-gischer Resektion und 18% nach RFA. Die 1-, 2- und 3-Jahresgesamtüberlebensra-ten waren nach RFA 96%, 87%, 80%, nach Chirurgie 98%, 87% und 77%.21 Hong et al. berichten in einer Vergleichsstudie bei 148 Patienten mit solitärem HCC <4 cm und Child-Pugh A über vergleichbare Er-gebnisse der RFA und der chirurgischen Resektion im Hinblick auf die kumulative Überlebenszeit und das kumulative tu-morfreie Überleben nach ein und drei Jah-ren. Allerdings war die lokale Rezidivrate in der RFA-Gruppe statistisch signifikant höher als in der chirurgischen Gruppe.22

Wahl des zugangs Die Wahl des Zugangs, ob perkutan oder intraoperativ, scheint für die Durchfüh-rung der RFA keinen Einfluss auf den kli-nischen Erfolg zu haben. Khan et al. be-richteten von 228 Patienten mit kleinem (<3 cm, n=154) oder intermediärem (3,1-5 cm, n=73) HCC, die entweder perkutan oder intraoperativ mit RFA therapiert wur-den. Für kleine HCC wurde eine komplette

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Ablation in 95% der Fälle für beide Ver-fahren beobachtet. Insgesamt waren die Komplikationsrate und die Dauer des sta-tionären Aufenthaltes statistisch signifi-kant höher bei Patienten nach chirur-gischer Resektion. Die 3-Jahresüberle-bensrate betrug nach chirurgischer Resektion 57% und nach perkutaner RFA 71%. Bei Patienten mit HCC bis 5 cm Größe war die 3-Jahresüberlebensrate nach intraoperativer RFA 68% versus 42% nach perkutaner RFA.

Vergleich mit PEi Im Vergleich der RFA mit der perkutanen Alkoholablation (PEI) wurde in zahlreichen unabhängigen Vergleichsstudien die Über-legenheit der RFA dokumentiert (Evidenz Ib). Diese Überlegenheit der RFA gegen-über der PEI wurde bereits 1999 nachge-wiesen. Livraghi et al. behandelten 86 Pa-tienten mit 112 HCC (n=52 mittels RFA und n=60 mittels PEI). Bei durchschnitt-lich 4,8 Sitzungen wurde durch die PEI in 80% eine vollständige Nekrose induziert, während bei durchschnittlich 1,2 Sit-zungen durch die RFA in 90% eine voll-ständige Ablation erreicht wurde. Seit die-ser Veröffentlichung haben weitere Ver-gleichsstudien die Überlegenheit der RFA gegenüber der PEI demonstriert. Seror et al. behandelten 57 Patienten mit 72 HCC mit PEI und 60 Patienten mit 72 HCC mit RFA und berücksichtigten dabei den Kos-tenaspekt. Die Patienten waren Child A mit HCC <3,5 cm. Die 2-Jahresüberlebens-rate, das tumorfreie Überleben betrugen nach PEI 71% und 49% und nach RFA 91% und 71%. Durch die Anzahl der Sitzungen war die RFA mit € 1,096 kostengünstiger als die PEI mit € 1,534.25

negative PrädiktorenNegative prognostische Faktoren für die perkutane RFA von HCC sind die Tumor-größe (>5 cm), die Leberfunktion (Child-Pugh >6), die inkomplette Ablation mit Sicherheitsabstand, der Kontakt mit Ge-fäßen >3 mm, der AFP-Level (>100 ng/ml),

die Anzahl der Tumoren (n>2), das Patien-tenalter (n>65 Jahren), AFP-L3 (>15%). Tumorlage und Zugangsweg spielen keine nennenswerte Rolle.

auSWaHl dEr mEtHodE

Der wichtigste Faktor bei der Therapieent-scheidung beim HCC ist die korrekte Pati-entenselektion. Die TACE ist palliativ und führt zu einem Überlebensvorteil bei Pa-tienten für die eine RFA nicht in Frage kommt, d.h. Patienten mit HCC im inter-mediären Stadium. Der „proof of principle“ der intraarteriellen Therapie wurde für dieses Stadium demonstriert. Eine Verbes-serung der klinischen Ergebnisse ist mit der Weiterentwicklung der TACE z.B. mit medikamentenbeladenen Partikeln oder radioaktiven Mikrosphären zu erwarten.Die kurativen Therapien des HCC sind Le-bertransplantation, chirurgische Resektion und perkutane RFA. Bei Früh-HCC ohne Leberzirrhose sollte bei subkapsulärer Tu-morlage die chirurgische Resektion bevor-zugt werden. Aufgrund ihrer geringen In-vasivität und der Möglichkeit der wieder-holten Anwendung für vergleichsweise geringe Kosten stellt die RFA unter Schnittbildsteuerung die effektivste Me-thode dar. Offen ist dagegen noch, bei welcher Tumorgröße eine Kombinations-therapie oder eine adjuvante Therapie nach RFA sinnvoll ist.

Prof. Dr. med. Philippe L. PereiraSLK-Kliniken Heilbronn GmbH

Klinik für Radiologie, Minimal-invasive Therapien und Nuklearmedizin

Am Gesundbrunnen 20-26 · 74078 Heilbronn E-Mail: Philippe.Pereira@slk-kliniken.de

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