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*Aktualisiert am 29. Oktober 2007 Seite 1 von 24 Isolierte Isoflavone sind nicht ohne Risiko Aktualisierte Stellungnahme* Nr. 039/2007 des BfR vom 3. April 2007 Soja und Rotklee enthalten Isoflavone. Dies sind pflanzliche Inhaltsstoffe, die auch als Phy- toestrogene bezeichnet werden, weil sie in ihrer chemischen Struktur dem menschlichen Hormon Estrogen ähneln und daher auch hormonähnlich wirken können. Von Asiatinnen, die sich traditionell ernähren und regelmäßig Sojaprodukte verzehren, wird berichtet, dass sie kaum unter Wechseljahresbeschwerden leiden. Ob bzw. inwieweit diese Beobachtung je- doch tatsächlich auf eine sojareiche Ernährung zurückzuführen ist, wird kontrovers diskutiert. Darüber hinaus muss bei angenommenen Wirkungen von Isoflavonen unterschieden wer- den, ob sie in natürlicher Form über die Nahrung oder in isolierter und angereicherter Form über Nahrungsergänzungsmittel aufgenommen werden. In Deutschland werden seit einiger Zeit Nahrungsergänzungsmittel mit isolierten Isoflavonen als Alternative zur ärztlich verord- neten Hormontherapie gegen Wechseljahresbeschwerden angeboten. Die Präparate werden als wirkungsvolle und nebenwirkungsfreie Naturprodukte beworben. Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) hat vor diesem Hintergrund isoflavonhaltige Nahrungsergänzungsmit- tel gesundheitlich bewertet. Dazu hat das BfR eine Reihe wissenschaftlicher Studien ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass die angenommenen positiven Wirkungen von isolierten Isoflavonen auf Wechseljahres- beschwerden nach derzeitigem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse als nicht ausrei- chend gesichert anzusehen sind. Dem BfR bekannt gewordene, unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Verstopfungen, Schwellungen oder Rötungen sind möglicherweise auf allergi- sche Reaktionen gegen das in den Präparaten enthaltene Sojaeiweiß zurückzuführen oder haben andere Ursachen. Kritischer als diese kurzfristigen akuten Beschwerden bewertet das BfR die toxikologischen Risiken auf die hormonelle Situation bei Anwenderinnen. In toxikologischen Untersuchungen zeigte sich, dass Isoflavone, wenn sie in isolierter oder angereicherter Form und hoher Dosierung gegeben werden, die Funktion der Schilddrüse beeinträchtigen und das Brustdrüsengewebe verändern können. Dabei ist nicht auszuschlie- ßen, dass diese als estrogenähnlich anzusehenden Effekte auch die Entwicklung von Brust- krebs fördern können. Notwendige Langzeitstudien, die die Sicherheit von isoflavonhaltigen Präparaten belegen, liegen nicht vor. Auch kann eine Dosis, die noch als sicher gilt, derzeit nicht verlässlich festgelegt werden. Da Frauen in und nach der Menopause ohnehin ein er- höhtes Brustkrebsrisiko aufweisen, ist die längerfristige Einnahme von Nahrungsergän- zungsmitteln mit einem hohen Gehalt an Isoflavonen für diese Verbrauchergruppe nicht ohne Risiko. 1 Gegenstand der Bewertung Dem Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) wurden wiederholt unerwünschte Wirkungen von soja- und rotkleehaltigen Produkten übermittelt. Dabei handel- te es sich um Produkte, die als Lebensmittel/Nahrungsergänzungsmittel auf den Markt ge- bracht und vor allem für Frauen nach der Menopause ausgelobt waren. Nicht alle Produkte wurden jedoch nach § 5 NemV beim BVL angezeigt. Da wiederholt unerwünschte Wirkungen von soja- und rotkleehaltigen Produkten aufgetreten sind, hat das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) derartige Produkte gesundheitlich bewertet.

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*Aktualisiert am 29. Oktober 2007 Seite 1 von 24

Isolierte Isoflavone sind nicht ohne Risiko Aktualisierte Stellungnahme* Nr. 039/2007 des BfR vom 3. April 2007 Soja und Rotklee enthalten Isoflavone. Dies sind pflanzliche Inhaltsstoffe, die auch als Phy-toestrogene bezeichnet werden, weil sie in ihrer chemischen Struktur dem menschlichen Hormon Estrogen ähneln und daher auch hormonähnlich wirken können. Von Asiatinnen, die sich traditionell ernähren und regelmäßig Sojaprodukte verzehren, wird berichtet, dass sie kaum unter Wechseljahresbeschwerden leiden. Ob bzw. inwieweit diese Beobachtung je-doch tatsächlich auf eine sojareiche Ernährung zurückzuführen ist, wird kontrovers diskutiert. Darüber hinaus muss bei angenommenen Wirkungen von Isoflavonen unterschieden wer-den, ob sie in natürlicher Form über die Nahrung oder in isolierter und angereicherter Form über Nahrungsergänzungsmittel aufgenommen werden. In Deutschland werden seit einiger Zeit Nahrungsergänzungsmittel mit isolierten Isoflavonen als Alternative zur ärztlich verord-neten Hormontherapie gegen Wechseljahresbeschwerden angeboten. Die Präparate werden als wirkungsvolle und nebenwirkungsfreie Naturprodukte beworben. Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) hat vor diesem Hintergrund isoflavonhaltige Nahrungsergänzungsmit-tel gesundheitlich bewertet. Dazu hat das BfR eine Reihe wissenschaftlicher Studien ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass die angenommenen positiven Wirkungen von isolierten Isoflavonen auf Wechseljahres-beschwerden nach derzeitigem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse als nicht ausrei-chend gesichert anzusehen sind. Dem BfR bekannt gewordene, unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Verstopfungen, Schwellungen oder Rötungen sind möglicherweise auf allergi-sche Reaktionen gegen das in den Präparaten enthaltene Sojaeiweiß zurückzuführen oder haben andere Ursachen. Kritischer als diese kurzfristigen akuten Beschwerden bewertet das BfR die toxikologischen Risiken auf die hormonelle Situation bei Anwenderinnen. In toxikologischen Untersuchungen zeigte sich, dass Isoflavone, wenn sie in isolierter oder angereicherter Form und hoher Dosierung gegeben werden, die Funktion der Schilddrüse beeinträchtigen und das Brustdrüsengewebe verändern können. Dabei ist nicht auszuschlie-ßen, dass diese als estrogenähnlich anzusehenden Effekte auch die Entwicklung von Brust-krebs fördern können. Notwendige Langzeitstudien, die die Sicherheit von isoflavonhaltigen Präparaten belegen, liegen nicht vor. Auch kann eine Dosis, die noch als sicher gilt, derzeit nicht verlässlich festgelegt werden. Da Frauen in und nach der Menopause ohnehin ein er-höhtes Brustkrebsrisiko aufweisen, ist die längerfristige Einnahme von Nahrungsergän-zungsmitteln mit einem hohen Gehalt an Isoflavonen für diese Verbrauchergruppe nicht ohne Risiko. 1 Gegenstand der Bewertung Dem Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) wurden wiederholt unerwünschte Wirkungen von soja- und rotkleehaltigen Produkten übermittelt. Dabei handel-te es sich um Produkte, die als Lebensmittel/Nahrungsergänzungsmittel auf den Markt ge-bracht und vor allem für Frauen nach der Menopause ausgelobt waren. Nicht alle Produkte wurden jedoch nach § 5 NemV beim BVL angezeigt. Da wiederholt unerwünschte Wirkungen von soja- und rotkleehaltigen Produkten aufgetreten sind, hat das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) derartige Produkte gesundheitlich bewertet.

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2 Ergebnis Die Meldungen zu unerwünschten Wirkungen sojahaltiger/rotkleehaltiger Produkte beziehen sich auf uneinheitliche Beschwerdebilder und deuten auf allergische Reaktionen und/oder andere Ursachen hin, möglicherweise aber auch auf die Grundsymptomatik der Wechseljah-resbeschwerden der betroffenen Person. Die unerwünschten Wirkungen betreffen verschie-dene Nahrungsergänzungsmittel, auch solche, die neben Isoflavonen noch weitere ursäch-lich in Frage kommende Inhaltsstoffe wie Nicotinsäure als Niacinquelle enthalten bzw. ent-hielten. Die pro Tag verzehrte Menge an isolierten Isoflavonen aus Sojabohnen lag bei 40, 50 bzw. 80 mg. In einem Fall waren in der Tagesmenge zusätzlich 250 mg Rotkleeextrakt enthalten. Die behaupteten günstigen Wirkungen isolierter Isoflavone bei Wechseljahresbeschwerden sowie auch etwaige sonstige gesundheitlich vorteilhafte Wirkungen auf Herz, Knochen und Brust müssen zum gegenwärtigen Zeitpunkt als wissenschaftlich nicht hinreichend gesichert angesehen werden. Das Potenzial von isolierten Isoflavonen zur Auslösung gesundheitlich nachteiliger Wirkungen (z.B. auf die weibliche Brustdrüse, Uterus, Schilddrüse) und die Do-sisabhängigkeit solcher Nebenwirkungen sind derzeit nur unzulänglich untersucht. Zur Risi-kogruppe für diese unerwünschten Wirkungen beim Verzehr von isoflavonhaltigen Produkten aus Soja und Rotklee gehören vor allem Frauen in der postmenopausalen Phase. Das BfR rät deshalb zum gegenwärtigen Zeitpunkt in Abwägung der nicht nachgewiesenen positiven Wirkungen und nicht auszuschließenden schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen bei Frauen in den Wechseljahren von der langfristigen Einnahme solcher Produkten ab. Unter Berücksichtigung der besonderen gesundheitlichen Empfindlichkeit dieser Verbrauchergrup-pe kommt das BfR zu dem Schluss, dass die Sicherheit von Produkten mit isolierten Isofla-vonen auf Soja- und Rotkleebasis, die als Nahrungsergänzungsmittel oder ergänzende bi-lanzierte Diäten angeboten werden, nicht ausreichend belegt ist. Aus Sicht des BfR sind ge-sundheitliche Risiken derartiger Nahrungsergänzungsmittel für Frauen in und nach den Wechseljahren bei geringer Wahrscheinlichkeit möglich. 3 Begründung 3.1 Risikobewertung Die Risikobewertung umfasst sowohl die gemeldeten unerwünschten Wirkungen von soja-haltigen/rotkleehaltigen Produkten als auch die biologischen Wirkungen der enthaltenen I-soflavone und deren Toxizität im Hinblick auf die Anforderungen an die Lebensmittelsicher-heit bei der Verwendung als Nahrungsergänzungsmittel. 3.1.1 Inhaltsstoffe Hauptsächliche Inhaltsstoffe von soja- bzw. rotkleehaltigen Produkten sind Isoflavone. Sie gehören zu den Phytoestrogenen, welche als so genannte sekundäre Pflanzenstoffe eine ähnliche rezeptorrelevante Raumstruktur wie Estradiol haben, sodass sie an verschiedene Estrogenrezeptoren binden und im menschlichen Organismus eine estrogene Wirkung her-vorrufen können. Bei Isoflavonen aus Sojabohnen (Glycine hispida max) handelt es sich um Gemische von überwiegend Daidzein, Genistein und Glycitein bzw. deren Glycoside Daidzin, Genistin und Glycitin (= Bindung an Zuckermolekül). Die Sojabohne liefert die Isoflavone Genistein, Daid-zein und Glycitein etwa im Verhältnis 10:8:1 (Wolters/Hahn, 2004). Ganze Sojabohnen und nicht fermentierte Soja-Nahrungsmittel enthalten die Isoflavone in der Hauptsache als Zu-

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ckerkonjugate in der Glycosid-Form. Die glykosilierten Isoflavone sind weniger aktiv als die freien Isoflavone (Aglukone). Je nach Verarbeitung kann sich das Verhältnis freier zu glykosi-lierter Form verändern. So enthalten fermentierte Soja-Nahrungsmittel (z.B. Tempeh) einen höheren Anteil an Isoflavonaglukonen als nicht fermentierte, wie z.B. Tofu (Wang und Mur-phy, 1994). In Rotklee (Trifolium pratense) sind viele Verbindungen mit Isoflavonstruktur enthalten. Hauptkomponenten sind Formononetin und Biochanin A, bei denen es sich um die 4'-Methylether von Daidzein und Genistein handelt. Daneben sind in Rotklee auch Genistein, Daidzein, und Glycitein sowie die Isoflavone Irilon, Prunetin, Pratensein, Pseudobaptigenin, Calycosin und Orobol nachweisbar (Wu et al., 2003). Isoflavonhaltige Rotklee- oder Sojaextrakte sind keine Nährstoffe. Deshalb sollte geprüft werden, inwiefern Isoflavone als sonstige Stoffe mit ernährungsspezifischer oder sonstiger physiologischer Wirkung betrachtet werden können, vorausgesetzt, dass sie als sicher für den Verzehr als Lebensmittel eingestuft werden können. 3.1.2 Gefährdungspotenzial (beobachtete unerwünschte Wirkungen)

Das Gefährdungspotenzial der Isoflavone und ihrer Hauptmetabolite liegt darin, dass sie in den Hormonhaushalt eingreifen können, wodurch es in Abhängigkeit von der Dosis sowohl zu positiven als auch unerwünschten Wirkungen kommen kann (Osoki und Kennelly, 2003; Setchell und Cassidy, 1999). Das BfR hat neben den kurzfristigen beobachteten uner-wünschten Wirkungen auch langfristige mögliche kanzerogene Wirkungen und die goitroge-nen (kropfbildenden) Wirkungen auf die Schilddrüse bewertet. Welche Wirkungen bei Auf-nahmemengen, wie sie über Nahrungsergänzungsmittel und ergänzende bilanzierte Diäten zu erwarten sind, ausgelöst werden können, muss im Einzelfall untersucht werden (SKLM, 2005). Im Zusammenhang mit den beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden von Apotheken verschiedene Produkte gemeldet. Als Inhaltsstoffe wurden auf der Verpackung Isoflavone aus Soja- bzw. Rotklee-Extrakten angegeben. Aus den beigefügten Nebenwirkungsberichten der Jahre 2003-2005 geht hervor, dass die aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei allen Patientinnen nach Absetzen der Einnahme abgeklungen sind und die Präparateinnahme in allen Fällen nicht auf ärztliche Verordnung erfolgte. Dem BfR wurden bereits in der Vergangenheit verschiedene unerwünschte Wirkungen auf sojahaltige/rotkleehaltige Produkte gemeldet, die in der Bundesrepublik Deutschland als Le-bensmittel in den Verkehr gebracht werden. Von 2002 bis zum15. September 2006 wurden insgesamt 21 Meldungen registriert. Dabei handelt sich um „Spontanmeldungen“, zu denen (überwiegend) keine ärztlichen Untersuchungen oder Befunde vorliegen. Diese Meldungen dürften sich teilweise mit den vom BVL angesprochenen Fällen unerwünschter Wirkungen decken. Bis auf einen Fall, welcher sich auf eine Sojamilch bezieht, handelt es sich bei den verzehr-ten Produkten um als Nahrungsergänzungsmittel bezeichnete Erzeugnisse mit isolierten angereicherten Isoflavonen, bei denen der ursprüngliche Lebensmittelverbund nicht mehr vorhanden ist. Die gemeldeten unerwünschten Wirkungen sojahaltiger/rotkleehaltiger Pro-dukte traten unter üblicher Anwendung auf, betreffen nicht einheitliche Beschwerdebilder und deuten entweder auf allergische Reaktionen, das Flushingsyndrom und/oder andere Ursa-chen hin, möglicherweise aber auch auf die zu behandelnde Grundsymptomatik der Wech-seljahresbeschwerden selbst.

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Die unerwünschten Wirkungen werden dabei überwiegend als leicht, teilweise aber auch als mittelschwer beschrieben und wie folgt angegeben: Rhinitis, Spannung der Haut, Schwellung nicht näher beschrieben, Allergie, Ödem lokal, Rötung Haut/Schleimhaut; Juckreiz, Flush, Exanthem, Schwellung Haut/Schleimhaut, Ekzem, Muskelschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Urtikaria, systolischer und diastolischer Blutdruck erhöht, Atemnot, Kribbeln, Bauchschmer-zen, Schmerzen nicht näher beschrieben, Hautauschlag, Tachykardie, Kreislaufbeschwer-den, Schwindel, Tachypnoe, Fertilitätsstörung, Müdigkeit, Husten, Auswurf, Unruhe, Un-wohlsein, Schweißausbruch, Angst, Thoraxschmerzen, Parästhesie, Präcordialschmerz. 3.1.3 Exposition (Quellen, Vorkommen) Sojabohnen enthalten ca. 1-3 mg Isoflavone pro Gramm Ausgangsmaterial, d.h. etwa 0,1-0,3 %. Herkömmliche sojahaltige Nahrungsmittel liefern ca. 30 mg Isoflavone pro Portion. Das Gewicht des Zuckers im Glycosid ist fast so hoch wie das des Isoflavon selbst (ungefähr 40 % des Gesamtgewicht des Glycosids). Daher ist der eigentliche Isoflavongehalt im Ver-gleich zum Gehalt an Isoflavon-Glykosid entsprechend geringer. In der Sojabohne kommen Isoflavone in Mengen von 0,2-1,4 mg/g Trockengewicht vor (Head et al., 1996). In asiatischen Ländern sind fermentierte Sojaprodukte wie Tempeh, Miso oder Natto Be-standteil einer traditionellen Ernährung. Dies führt zu einer täglichen Isoflavonaufnahme von etwa 15-50 mg, überwiegend in Form der Aglukone (Munro et al., 2003; Setchell et al., 2001; Messina, 1995). In den westlichen Industrieländern gehören Sojaprodukte dagegen nicht zu den herkömmlichen Lebensmitteln, so dass durchschnittlich weniger als 2 mg Isoflavone pro Tag aufgenommen werden (Cassidy, 2005; Kroll et al., 2004; Munro et al., 2003). Die pro Tag über Nahrungsergänzungsmittel verzehrte Menge an isolierten Isoflavonen aus Sojabohnen lag bei 40, 50 bzw. 80 mg, in einem Fall waren in der Tagesmenge zusätzlich 250 mg Rotkleeextrakt enthalten. 3.1.4 Bioverfügbarkeit, Stoffwechsel und Ausscheidung Nach oraler Aufnahme scheinen freie Isoflavone (Aglukone) schneller resorbiert zu werden als die glukosilierten Formen, die im unteren Dünndarm erst durch beta-Glukosidasen ge-spalten werden müssen. Die Bioverfügbarkeit freier Isoflavone scheint jedoch im Vergleich zu glukosilierten Formen etwas niedriger zu sein (Setchell et al., 2001). Inwieweit die Biover-fügbarkeit zwischen Glykosid und Aglukon differiert, wird in der wissenschaftlichen Literatur kontrovers diskutiert und ist Gegenstand weiterer Untersuchungen (Kroll et al., 2004). Die Höhe der Resorption soll bei 20-55 % liegen (Wolters und Hahn, 2004). Bei der Untersu-chung der Bioverfügbarkeit zwischen Isoflavonen in isolierter Form als Kapseln und der Zu-fuhr als Sojagetränk aus Sojamehl und Wasser zeigten sich für Genistein aus beiden Isofla-vonquellen vergleichbare Resultate, während sich für Daidzein eine signifikant geringere Bioverfügbarkeit aus dem Sojagetränk im Vergleich zur isolierten Form aus Kapseln ergab (Anupongsanugool et al., 2005). In der Leber erfolgt eine Koppelung der Isoflavone an Glu-curonsäure oder Sulfat. Die Ausscheidung erfolgt zum überwiegenden Teil renal, zum kleine-ren Teil biliär. Analog zu endogenen Estrogenen ist eine enterohepatische Zirkulation der biliär ausgeschiedenen Isoflavone möglich. Individuell sehr unterschiedlich und abhängig von der Kolonflora kann im Dickdarm eine weitere Verstoffwechselung nicht resorbierter Isofla-vone erfolgen. So kann Daidzein zu O-Desmethylangolensin oder Equol metabolisiert wer-den bzw. Genistein zu 6'-Hydroxy-O-Desmethylangolensin und zu weiteren Metaboliten (Jo-annou et al., 1995; Winter, 1989; Wolters und Hahn, 2004). Daneben sind Isoflavone auch Substrate für Cytochrom-P450-abhängige Monoxygenasen, die hauptsächlich in der Leber

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lokalisiert sind. So werden Genistein und Daidzein in vitro zu einer Vielzahl hydroxylierter Derivate metabolisiert, die nach Sojakonsum zum Teil auch in Urin nachgewiesen wurden (Kulling und Watzl, 2003). Die Bioverfügbarkeit der Isoflavone, gemessen an der prozentualen Ausscheidung in Stuhl und Urin, ist individuell unterschiedlich und von verschiedenen Variablen, beispielsweise vom Geschlecht, der Verarbeitung der Lebensmittel und der Begleitmatrix, der Darmflora und der Passagezeit sowie von der Art und Menge der zugeführten Ballaststoffe abhängig (Ad-lercreutz, 1990; Morton et al., 1994; Tew et al., 1996; Xu et al., 1995; Przyrembel, 1998; Rowland et al., 2003; Munro et al., 2003). Equol besitzt relativ höhere estrogene Potenz als sein Präkursor Daidzein, allerdings sind nicht alle Menschen zur Equolbildung befähigt, und quantitative Angaben zur Rate der Equol-Bildner differieren (Setchell et al., 2001). Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass etwa 30 % der Erwachsenen zur intestinalen Kon-version von Daidzein zu Equol befähigt sind (Morton et al. 1994; Cassidy et al., 2006). Bei Asiaten mit traditioneller Ernährung, d.h. bei regelmäßigem Verzehr von sojahaltigen Lebensmitteln, wurden im Plasma Konzentrationen an Gesamtisoflavonoiden (Summe aus Daidzein, Genistein und Equol) von insgesamt 870 nmol/L (Nanomol pro Liter) gemessen, während sie bei Europäern aufgrund der geringen Aufnahmemengen an Isoflavonen (< 2 mg/Tag) durchschnittlich nur bei ca. 10 nmol/L lagen (Adlercreutz et al., 1993). Morton und Mitarbeiter verglichen die Serumwerte von insgesamt ca. 400 über 40-jährigen Personen aus Japan und dem Vereinigten Königreich. Danach lagen die Mittelwerte für Daidzein und Ge-nistein bei japanischen Männern bei 282,5 nmol/L bzw. 492,7 nmol/L. Japanische Frauen wiesen hierzu sehr ähnliche Werte von 246,8 nmol/L bzw. 501,9 nmol/L auf. Im Vergleich dazu lagen die Mittelwerte für Daidzein und Genistein bei Personen aus dem Vereinigten Königreich für Männer bei 17,9 nmol/L bzw. 33,2 nmol/L, während sie bei Frauen 12,5 nmol/L bzw. 27,7 nmol/L betragen haben (Morton et al., 2002). 3.1.5 Biologische Wirkungen und Toxizität Isoflavone können vielfältige biologische Wirkungen auslösen, die zu den gesundheitsbezo-gen Vorteilen von sojahaltigen Lebensmitteln beitragen sollen (Knight und Eden, 1996). Die verschiedenen Metaboliten von Genistein und Daidzein unterscheiden sich sowohl im Hin-blick auf ihre Wirksamkeit als auch auf ihren Wirkmechanismus deutlich voneinander. Selbst kleine Unterschiede in der chemischen Struktur, beispielsweise eine zusätzliche Hydroxyl- oder Methoxygruppe oder das Fehlen einer Doppelbindung, können einen großen Einfluss auf die biologische Aktivität der Verbindungen nehmen. Die Liste der biologischen Wirkun-gen der Isoflavone ist weit und umfasst hormonelle und nicht-hormonelle Wirkungen. Am besten untersucht ist die durch Estrogen-Rezeptoren (ER) vermittelte Wirkung von Phy-toestrogenen. Im Körper sind die beiden ERα und ERβ unterschiedlich verteilt. Zur Vertei-lung der Subtypen des Estrogenrezeptoren-Systems in den einzelnen Geweben finden sich in der wissenschaftlichen Literatur teilweise uneinheitliche Angaben. Von einer Affinität für die Rezeptorbindung der Isoflavone wird sowohl zu ERα, als auch zu ERβ berichtet, wobei eine überwiegende Bindungsaffinität zu ERβ anzunehmen ist (Kulling und Watzl, 2003; NAMS, 2000; NAMS, 2004; Gruber et al., 2002; Allred et al., 2004; Harris, 2005). Im Zusammenhang mit der Verwendung von Isoflavonen in Nahrungsergänzungsmitteln und diätetischen Lebensmitteln und der angesprochenen Zielgruppe von Frauen mit menopausa-len Beschwerden sollen jedoch nur die biologischen Wirkungen aufgrund ihrer estrogenen Aktivität auf klimakterische Beschwerden als Alternative zur Hormonersatztherapie und die potenziellen anti- und prokanzerogenen Wirkungen von Isoflavonen auf die weibliche Brust-

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drüse und den Uterus sowie mögliche nachteilige Wirkungen auf die Schilddrüse bewertet werden. 3.1.5.1 Wirkungen bei Frauen in den Wechseljahren Wegen ihrer angenommenen estrogenagonistischen bzw. -antagonistischen Wirkungen wer-den Phytoestrogenen zahlreiche gewebespezifische Wirkungen zugeschrieben, vermutlich abhängig von der individuellen Menge endogener Estrogene sowie der Anzahl und dem Typ der Estrogenrezeptoren. Ihre Affinität zum Estrogenrezeptor wird als 1000 bis 10.000fach geringer eingeschätzt als die von Estradiol (Przyrembel, 1998; Wolters und Hahn, 2004). Durch eine Wechselwirkung mit den Estrogenrezeptoren können Isoflavone die physiologi-sche Wirkung des endogenen Steroidhormons nachahmen oder blockieren. Verglichen mit 17ß-Estradiol (natürliches Estrogen) ist einerseits ihre estrogene Wirkung mindestens um den Faktor 100 geringer, andererseits können Isoflavone im Körper in einer 100 bis 10.000fach höheren Konzentration als die endogenen Estrogene vorliegen. Somit können in Abhängigkeit von der Höhe des endogenen Estradiolspiegels Phytoestrogene sowohl eine estrogene als auch eine antiestrogene Wirkung besitzen. Im Vergleich zu Soja zeigte der Rotklee-Extrakt eine 50fach höhere Affinität zum Estrogenrezeptor (Beck et al., 2003). Aufgrund der Diskussion um die Hormonersatztherapie bei Frauen im Klimakterium und de-ren mögliche Nebenwirkungen durch Estrogene ist das Interesse an alternativen Behand-lungsmethoden gewachsen. Hierzu gehören auch isoflavonhaltige Produkte, die als Nah-rungsergänzungsmittel oder ergänzende bilanzierte Diät in den Verkehr gebracht werden (Wolters und Hahn, 2004). Auf den Produktverpackungen, den beiliegenden Produktinforma-tionen oder entsprechenden Werbeanzeigen werden Isoflavone und damit auch die entspre-chenden Produkte selbst häufig als wirkungsvolle und nebenwirkungsfreie Naturstoffe bzw. Naturstoffpräparate bei menopausalen Beschwerden beschrieben oder als gesundheitlich vorteilhaft für Herz, Knochen und Brust ausgelobt, wobei die ausgelobten Wirkungen nicht hinreichend belegt sind. Das BfR hat deshalb zur Frage der Wirksamkeit dieser Produkte eine Reihe von aktuellen Übersichten und Meta-Analysen ausgewertet: Nach einem Review von Cassidy, 2005, wurden in verschiedenen publizierten klinischen Studien von ein- bis sechsmonatiger Dauer und einer Aufnahme zwischen 3 mg und 131 mg Isoflavonen pro Tag (als Aglucon-Äquivalente) keine unerwünschten Wirkungen dokumen-tiert. Allerdings wird in dieser Arbeit auf begründete Annahmen verwiesen, wonach Isoflavo-ne potenziell genotoxische und kanzerogene Wirkungen aufweisen könnten, Extrapolationen auf die Situation beim Menschen jedoch nur unsichere Interpretationen zulassen. Klare Be-lege einer klinischen Wirksamkeit isolierter Sojaisoflavone auf Hitzewallungen als Menopau-sensymptom zeigten sich nicht. Der Frage möglicher Effekte von Isoflavonen auf verschie-dene Organe bzw. Organsysteme wurde nachgegangen. Der Autor kommt zu der Schluss-folgerung: "There is a great need for long-term prospective studies and clinical trials to derive empirical proof of the efficacy and safety of isoflavones and to fully explore their potential role in preventative medicine" (Cassidy, 2005). In einem Review von Krebs et al., 2004, wurden 25 publizierte vergleichende klinische Stu-dien aus den Jahren 1966 bis 2004 mit insgesamt 2348 Studienteilnehmerinnen mit Meno-pausenbeschwerden ausgewertet. In Studien, in welchen sojareiche Lebensmittel geprüft wurden, lag die tägliche Gesamtmenge an Isoflavonen bei geschätzten 34-134 mg. Zur je-weiligen Vergleichsgruppe zeigte sich kein günstiger Effekt. Bei Studien, welche isolierte Soja-Isoflavone in Kapsel- oder Tablettenform verschiedener Hersteller gegen Placebo prüf-ten, wurde die täglich verabreichte Dosis mit 50-150 mg Isoflavonen angegeben. Im Resultat zeigten sich inkonsistente Ergebnisse. Studien, in welchen aus Rotklee isolierte Isoflavone

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geprüft wurden, zeigten gegenüber Placebo insgesamt keine statistisch signifikanten günsti-gen Wirkungen auf die Menopausensymptome. Als Nebenwirkungen wurden gastrointestina-le Beschwerden, unangenehmer Geschmack der Supplemente und in einer Studie „vaginal spotting“ beschrieben. Im Ergebnis schreiben die Autoren: "The available evidence suggests that phytoestrogens available as soy foods, soy extracts, and red clover extracts do not im-prove hot flushes or other menopausal symptoms" (Krebs et al., 2004). Die Autoren heben die Studie von Tice et al., 2003, als von relativ guter Qualität besonders hervor. Tice und Mitarbeiter prüften in einer doppelblinden, placebokontrollierten zwölfwöchigen Studie mit 252 Frauen mit Beschwerden in der Menopause isolierte Isoflavone aus Rotklee. Es zeigten sich vergleichbare Wirkungen in den drei geprüften Gruppen: „Promensil“, 82 mg Gesamti-soflavone pro Tag, „Rimostil“, 57 mg Gesamtisoflavone pro Tag und Placebo (Abnahme der Hitzewallungen zwischen 34 % und 41 % im Verlauf von zwölf Wochen). Im Ergebnis schreiben die Autoren: "Although the study provides some evidence for a biological effect of Promensil, neither supplement had a clinically significant effect on hot flashes or other menopausal symptoms when compared with placebo" (Tice et al., 2003). In einem weiteren Review aus dem Jahre 2003 kommen die Autoren zu dem Ergebnis, dass zwar einige Hinweise auf günstige Wirkungen von Sojaisoflavonen auf vasomotorische Sym-ptome in Verbindung mit der Menopause erkennbar sind, aufgrund der Heterogenität der betrachteten Studien eine klare Aussage jedoch nicht möglich ist: "There is some evidence for the efficacy of soy preparations for perimenopausal symptoms. However, the heterogene-ity of the studies performed to date means it is difficult to make a definitive statement". Ana-lysiert wurden zehn randomisierte, kontrollierte klinische Studien aus den Jahren 1995-2002 mit Soja oder isolierten Sojaisoflavonen als Monotherapie, nicht als Teil einer phytoestrogen-reichen Ernährungsweise. Zielkriterium waren vasomotorische Symptome wie „hot flushes“ als „perimenopausal symptoms“. Als tägliche Dosis wurden Isoflavonmengen zwischen 34 mg und 134 mg angegeben, Studiendauer war sechs bis 24 Wochen. Vermerkte Nebenwir-kungen waren ganz überwiegend gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Verstopfung, unangenehmer Geschmack, Blähungen, daneben auch allergische Reaktionen auf Soja. Die Autoren betonen, dass bei der Kurzzeitanwendung von Isoflavonen keine schwerwiegenden Nebenwirkungen aufzutreten scheinen, etwaige Risiken bei Langzeitgabe jedoch unbekannt sind (Huntley und Ernst, 2004). Die North American Menopause Society (NAMS) schlussfolgert in ihrem Positionspapier, dass die derzeitige Datenlage zu Sojaisoflavonen weder ausreicht, um ihre Verwendung zur Behandlung milder vasomotorischer Symptome ("mild hot flashes") zu befürworten, noch um sie abzulehnen ("... clinical trial results are insufficient to either support or refute efficacy for soy foods and isoflavone supplements (from either soy or red clover), ... however, no serious side effects have been associated with short-term use of these therapies" (NAMS, 2004). In den von der NAMS bewerteten 14 kontrollierten klinischen Studien mit Frauen mit vasomoto-rischen Symptomen in Verbindung mit der Menopause wurden überwiegend Zubereitungen mit Tagesdosen von 40-80 mg Isoflavonen eingesetzt. Betont wird, dass bezüglich isolierter Isoflavone bzw. von mit Isoflavonen angereicherten Lebensmitteln die Langzeiteffekte unbe-kannt sind. Ebenso ist nicht bekannt, ob eine sichere Anwendung bei Frauen mit (bekann-tem) Mammakarzinom oder diesbezüglichem Risiko gegeben ist. Das American Heart Association Nutrition Committee kommt in seiner aktuellen Bewertung aus dem Jahre 2006 zu der Schlussfolgerung, dass Soja-Isoflavone einen nennenswerten günstigen Einfluss auf vasomotorische Symptome in Zusammenhang mit der Menopause bisher nicht überzeugend zeigen konnten. In den bewerteten über 20 klinischen Studien la-gen die erkennbaren Symptombesserungen sowohl in den Placebo- bzw. Kontrollgruppen, als auch in den Isoflavongruppen im Zeitverlauf häufig zwischen 40 % und 60 %. Wegen

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nicht geklärter Risiken und unzureichender Datenlage rät die Fachgesellschaft vom Verzehr von Nahrungsergänzungsmitteln mit isolierten Isoflavonen und von mit Isoflavonen angerei-cherten Lebensmitteln ab. Die Fachgesellschaft betont, dass übliche sojahaltige Lebensmit-tel allgemein günstige Wirkungen auf die Gesundheit haben können, weil sie oft höhere An-teile an mehrfach ungesättigten Fettsäuren, Ballaststoffen, Vitaminen und Mineralstoffen und daneben einen geringeren Anteil an gesättigten Fettsäuren aufweisen (Sacks et al., 2006). Nelson und Mitarbeiter publizierten ein Review verbunden mit einer Metaanalyse von Place-bo-kontrollierten klinischen Studien mit Isoflavonen aus Rotklee-Extrakten (sechs Studien aus 1999-2004; Tagesdosis 40-80 mg Isoflavone; Dauer zwölf Wochen bis zwölf Monate; ca. 600 Frauen mit vasomotorischen Beschwerden wie „hot flashes“; alle sechs Studien wurden in die Metaanalyse einbezogen) und Isoflavonen aus Soja-Extrakten (elf Studien aus 2000-2005, davon wurden in die Metaanalyse sechs Studien aus 2000-2004 einbezogen; Tages-dosis 54-600 mg; Dauer vier Wochen bis ein Jahr; ca. 600 Frauen mit vasomotorischen Be-schwerden wie „hot flashes“). Die Autoren beschreiben die Resultate wie folgt: "The trials do not support the efficacy of red clover isoflavone extracts and present mixed results for soy isoflavone extracts. ... Hot flash frequency was not reduced when all trials of red clover isoflavone extracts were combined, and results for soy isoflavone extracts were contradictory even among the largest and highest quality trials. These results are consistent with other recent systematic reviews. We also reviewed trials of other forms of soy isoflavones, such as flour, powder, and food items, in another study. However, these trials are difficult to compare because of variability of components and doses. Overall, evidence does not support benefit in relieving hot flashes" (Nelson et al., 2006; Tice and Grady, 2006). Auch in den Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft „Hormontherapie im Klimakterium“, 2003, wird zur Anwendung von Isoflavon-Extrakten, ein-schließlich Rotklee-Exktrakten, Soja und Soja-Extrakten mit dem Ergebnis Stellung genom-men, dass derartige Zubereitungen nicht als Alternative zur Estrogentherapie angesehen werden können, „nicht nur wegen der inkonsistenten Studienlage, sondern auch so lange keine hinreichenden Daten zur Langzeiteffizienz und Sicherheit dieser Produkte, die z. T. als Nahrungsergänzungsmittel auch in Deutschland verfügbar sind, vorliegen“ (AVP, 2003). 3.1.5.2 Unerwünschte Wirkungen und Toxizität 3.1.5.2.1 Kanzerogene Wirkungen Aus weltweiten Krebsstatistiken geht hervor, dass hormonabhängige Krebserkrankungen wie Brust- und Prostatakrebs unter der asiatischen Bevölkerung, bei der Soja einen höheren Stellenwert in der Ernährung hat, weitaus seltener auftreten als in westlichen Ländern (Pisani et al., 1999). Aus diesem Grunde wurden in verschiedenen Studien die Wirkungen des Soja-proteins und der Isoflavone auf die Entwicklung des Brustdrüsenkrebses bei ausgewachse-nen Tieren untersucht. Die dabei ermittelten Daten sind nicht ganz eindeutig, zeigen aber allgemein, dass die Beimischung von Soja oder von Isoflavonen zu einer Standarddiät die Tumorhäufigkeit zwar in der Regel nicht wesentlich verringert, aber in den meisten Fällen die Menge der Tumoren (die Anzahl von Tumoren bei einem einzelnen Tier) um 25-50 % ver-mindert (Hakkak et al., 2000; Zaizen et al., 2000; Gotoh et al., 1998; Barnes et al., 1990). Dagegen stützen die in Asien durchgeführten 18 epidemiologischen Studien (zwölf Fallstu-dien und sechs prospektive Kohortenstudien) nicht immer die Annahme, dass der Verzehr von Soja im Erwachsenenalter das Brustkrebsrisiko von asiatischen Frauen nach der Meno-pause senkt. Die Ergebnisse der Metaanalyse sind mit Vorsicht zu interpretieren, da die Ex-positionsdaten auf „Gramm Sojaprotein“ bezogen wurden, eine Dosisabhängigkeit fehlt und die in einigen Studien beobachtete Verminderung des Brustkrebsrisikos nicht auf die Soja-

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aufnahme als alleinige Ursache, sondern auch auf so genannte Confounder („Störfaktoren“) bei der Auswertung zurückzuführen ist (Martinez et al., 2006; Trock et al., 2000; 2006). Als ein solcher Confounder, der das geringere Vorkommen von Brustkrebs bei asiatischen Frauen erklärt, wird nach neueren Erkenntnissen die bessere Jodversorgung der asiatischen Bevölkerung gegenüber der weiblichen Bevölkerung in Europa gesehen. Asiatische und vor allem japanische Frauen nehmen etwa 1 mg Jod pro Tag vor allem über den höheren See-fisch- und sehr jodhaltigen Seetangkonsum auf (Venturi, 2001). Frauen mit knotigen Strumen infolge eines chronischen Jodmangels haben eine höhere Inzidenz an Brustkrebs (Turken et al., 2003). Jodlaktone, die das Wachstum der Schilddrüsenzellen hemmen, entstehen auch in Brustdrüsenzellen und hemmen somit deren Proliferation bzw. induzieren eine Apoptose. Junge Ratten entwickeln unter einer Jodmangelernährung eine ductale Hyperplasie und peri-lobuläre Fibrose der Brustdrüse (Mastopathie), die unter einer ausreichenden Jodversorgung verhindert werden kann (Eskin et al., 1995). In Tierversuchen wurde gezeigt, dass 5 % See-tang im Futter die Entstehung von chemisch erzeugtem Mammakarzinom signifikant verzö-gert (Funahashi et al., 1999; 2001). Jodgaben bei Frauen mit Mastopathie konnten die Be-schwerden signifikant verringern (Ghent et al., 1993). Eine verbesserte Jodversorgung führt zu einer erhöhten Synthese von Jodlaktonen in den Brustdrüsenzellen, wodurch nicht nur die Inzidenz der benignen Mastopathie, sondern auch des Brustdrüsenkrebses verringert ist (Smyth, 2003; Venturi, 2001). Tierexperimentelle Daten zur chemopräventiven Wirkung von Soja-Isoflavonen hinsichtlich Brustdrüsenkrebs ergeben insgesamt kein eindeutiges Bild. Im Tierexperiment (weibliche Ratten) konnte das Auftreten und die Wachstumsrate von chemisch induzierten Tumoren beträchtlich verringert werden, wenn Soja oder das isolierte Soja-Isoflavon Genistein vor dem Einsetzen der Pubertät verabreicht wurde. Erfolgte die Verfütterung dagegen erst im Erwachsenenalter, war die Schutzwirkung nicht mehr vorhanden (Lamartiniere et al., 2002). Dies erklärt möglicherweise, dass in den epidemiologischen Studien, die den Sojakonsum im Erwachsenenalter auswerteten, kein Effekt auf das Wachstum von Brustdrüsenkrebs beo-bachtet wurde. In anderen Tierexperimenten (Mäuse mit implantierten menschlichen Brustkrebszellen) be-wirkte die Verfütterung von Genistein bzw. eines Sojaproteinisolats ein beschleunigtes Wachstum dieser Tumorzellen. Dieses Experiment wurde durch Untersuchungen in Zellkul-turen bestätigt (Ju et al., 2001; 2006). Die in diesen Tierversuchen erreichten Plasmakon-zentrationen an Isoflavonen lagen mit 1-2 µmol/L in einem Konzentrationsbereich, der bei Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln durchaus erreicht werden kann. Dieser Effekt wurde kürzlich von einer weiteren Arbeitsgruppe bestätigt (Power et al., 2006; Saarinen et al., 2006). Die Exposition von Ratten während der Trächtigkeit führte bei den Nachkommen zu einer dosisabhängigen Erhöhung der durch das Kanzerogen DMBA (7,12-Dimethyl-benz(a)anthracen) postnatal induzierten Brustkrebsrate (Hilakivi-Clarke et al., 1999). Ferner förderte die Gabe von Genistein bzw. Genistein-reichem Sojaextrakt bei Ratten die Induktion von Tumorvorstadien im Darm durch das Kanzerogen 1,2-Dimethylhydrazin (Gee et al., 2000). Weitere tierexperimentelle Studien und in-vitro-Untersuchungen ergaben, dass Isoflavone in niedrigen Konzentrationen, wie sie in Humanplasma nach Verzehr von Sojaprodukten ge-messen wurden, das Wachstum der Tumorzellen stimulieren, während erst hohe Konzentra-tionen die gewünschte Wachstumshemmung bewirkten (Dampier et al., 2001; Hsieh et al., 1998; Hsu et al., 1999). Bei gesunden Frauen mit einer verminderten Sekretion von Hormo-

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nen der Ovarien wurden nach Aufnahme einer sojahaltigen Nahrung nur Plasmakonzentrati-onen an Genistein und Daidzein von 3 bzw. 11 µmol/L gemessen (Lu et al., 2000). Auch wur-den bei gesunden Probanden nach Aufnahme von großen Einzeldosen dieser beiden Ver-bindungen (0,6-0,9 mg/kg Körpergewicht) nur Plasmakonzentrationen < 4 µmol/L gemessen (King und Bursill, 1998). Diese Konzentrationen sind eher vergleichbar mit den niedrigen Plasmakonzentrationen, bei denen in vivo eine Stimulierung des Tumorwachstums beobach-tet wurde (Zava und Duwe, 1997), als mit den hohen Konzentrationen in vitro, die mit einer Hemmung des Tumorwachstums assoziiert waren (Nakagawa et al., 2000; Santell et al., 2000; Dees et al., 1997; Sathyamoorthy et al., 1997; Wang und Kurzer, 1997; Sathya-moorthy und Wang, 1994). In der Literatur liegen vereinzelt Untersuchungen hinsichtlich einer Wechselwirkung von I-soflavonen mit Tamoxifen vor. In einer tierexperimentellen Studie mit athymischen, ovarek-tomierten Mäusen, denen MCF-7-Zellen implantiert wurden, inhibierte Tamoxifen die Estra-diol-vermittelte Proliferation der Tumorzellen. Dieser Effekt wurde durch gleichzeitige Gabe von Genistein-angereichertem Futter aufgehoben (Ju et al., 2002). In einer weiteren Studie mit transgenen Mäusen (Wild-type erbB-2/neu) verhinderte eine Tamoxifen-Behandlung die Ausbildung von Tumoren. Dieser Effekt wurde ebenfalls durch Isoflavon-angereichertes Fut-ter niedriger Dosierung aufgehoben (Liu et al., 2005). Im Zusammenhang mit der Sicherheitsbewertung der Isoflavone wird diskutiert, ob der Zeit-punkt der Phytoestrogenexposition in bestimmten Entwicklungsabschnitten des Menschen, etwa in der Kindheit bzw. vor der Pubertät, entscheidend sein könnte für die Frage günstiger oder ungünstiger Wirkungen. Auch die Frage etwaiger prokarzinogener Effekte der Isoflavo-ne kann gegenwärtig nicht abschließend beantwortet werden (Wolters und Hahn, 2004; Sacks et al., 2006; Wuttke et al., 2002). Die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzte-schaft verweist in diesem Zusammenhang auf mögliche Stimulationseffekte von phyto-estrogenen Sojabestandteilen auf die Zellproliferation normalen Brustgewebes und auf Mammatumoren (AVP, 2003; Petrakis et al., 1996, McMichael-Phillips et al., 1998, De Le-mos, 2001; Hargreaves et al., 1999; Wuttke et al., 2002). Auch andere Autoren verweisen auf toxikologische Studien, aus denen sich Hinweise auf eine mögliche ungünstige Beein-flussung der Proliferation von Brustdrüsengewebe und Endometrium durch Isoflavone erge-ben (Kroll et al., 2004). Mehrere Studien haben die Wirkungen von Sojaverzehr auf die Zellproliferation oder von Biomarkern auf die Zellproliferation des Brustdrüsengewebes bei Frauen untersucht. Hargreaves und Mitarbeiter (1999) untersuchten die Wirkung einer 14tägigen Gabe von 60 g Soja (48 mg Gesamtisoflavone) pro Tag auf das Brustdrüsengewebe von prämenopausalen Frauen. Während auf den Estrogenrezeptorstatus, die Proliferation, Apoptose (programmier-ter Zelltod) oder Mitose (Zellkernteilung) der epithelialen Brustdrüsenzellen kein Effekt fest-gestellt werden konnte, nahmen die Konzentrationen an Apolipoprotein D signifikant ab und stieg die Expression des auf Estrogen ansprechenden Gens pS2 signifikant an, was für ei-nen schwachen estrogenen Effekt spricht. In einer anderen randomisierten klinischen Studie wurde Frauen (n= 48) mit benignen und malignen Brusterkrankungen täglich ein sojaprotein-haltiges Nahrungsergänzungsmittel (45 mg Isoflavone) über 14 Tage verabreicht. Dabei wurde in Biopsiematerial mit Hilfe von markiertem [3H]-Thymidin und immunhistochemisch markiertem Proliferationsantigen Ki67 die Wirkung auf die Proliferationsrate von prämeno-pausalen, histologisch normalen Brustdrüsenepithel und die Expression des Progesteronre-zeptors untersucht. Durch die Supplementierung mit Soja stieg sowohl die Proliferationsrate als auch die Expression des Progesteronrezeptors nach 14 Tagen signifikant an. Nach Auf-fassung der Autoren sind noch weitere langfristige Studien erforderlich, um gesundheitlich nachteilige Wirkungen ausschließen zu können (McMichael-Phillips et al., 1998).

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Andererseits wurde in einer Studie mit 23-42jährigen Frauen mit regulärem Zyklus (n = 10) unter einer täglichen Gabe von ca. einem Liter Sojamilch aus homogenisierten ganzen Soja-bohnen mit im Mittel täglich 154 mg Gesamtisoflavonen über einen Zeitraum von einem Mo-nat ein Rückgang von 25 % der im Blut zirkulierenden Werte für 17-beta-Estradiol und ein Rückgang von 45 % der Werte für Progesteron im Vergleich zu in vorherigen Zyklen gemes-senen Werten unter normaler Kost festgestellt. Auf die Höhe der Werte für die Hormone LH und FSH zeigte die Sojamilch keinen Effekt, auch blieb unter der Soja-Diät die mittlere Zyk-luslänge unverändert (Lu et al., 2000). Die Plasmawerte von Daidzein und Genistein lagen bei 2,89 µg/ml bzw. 0,85 µg/ml, entsprechend 11,3 µmol/L bzw. 3,1 µmol/L. Die Autoren schlussfolgern aus der Untersuchung, dass verschiedene Komponenten der Soja-Diät – ein-schließlich der Isoflavone – ovarielle Hormone direkt und ohne Beeinflussung der Gona-dotropine zu modulieren vermögen und leiten hieraus Implikationen für die Prävention von Brustkrebs ab. 148 Frauen, die im Säuglingsalter drei bis vier Monate lang mit Sojanahrung ernährt wurden, berichteten über eine signifikant längere Monatsblutung, stärkere Menstruationsbeschwer-den und über häufigeren Gebrauch antiasthmatischer und antiallergischer Medikamente (Strom et. al., 2001). Weil die Bedeutung dieser Befunde unklar ist, und weil mit Sojanahrung ernährte Säuglinge sehr hohe Plasmaspiegel an Isoflavonen erreichen können (1-4 µmol/L) (Setchell et al., 1998), deren Langzeiteffekte nicht abgeschätzt werden können, haben euro-päische, deutsche und schweizerische Fachgesellschaften für Kinder- und Jugendmedizin kürzlich empfohlen, dass Soja-Säuglingsnahrungen nur bei besonderer Indikation verwendet werden sollten (Agostoni et al., 2006; Böhles et al., 2006). Im Rahmen einer Langzeitstudie wurde der Einfluss isolierter Phytoestrogene auf das En-dometrium geprüft (Unfer et al., 2004). In der randomisierten, doppelt-blinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie an Frauen in und nach den Wechseljahren zeigten sich histo-logisch stimulierende Effekte isolierter Soja-Isoflavone auf das Endometrium. Die Verum-Gruppe (n=179) erhielt täglich drei Tabletten mit jeweils 50 mg Soja-Isoflavonen (150 mg Tagesdosis, davon 40-45 % Genistein, 40-45 % Daidzein und 10-20 % Glycitein) für die Dauer von fünf Jahren, während die Vergleichsgruppe (n=197) Placebo erhielt. Zu Studien-beginn, nach 30 Monaten sowie nach fünf Jahren Behandlung wurden Endometriumbiopsien durchgeführt. Den Studienabschluss mit fünf Jahren Behandlung erreichten insgesamt 298 Frauen. Während nach 30 Monaten in beiden Gruppen keine Hyperplasien des Endometri-ums festgestellt wurden, zeigten sich nach fünf Jahren bei sechs Frauen (3,4 %) der Verum-Gruppe derartige Hyperplasien, nicht dagegen in der Placebogruppe. Dieser Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant. Karzinome wurden nicht fest-gestellt. Die Studie gibt Hinweise auf unerwünschte estrogenartige Effekte am Endometrium beim Menschen nach Langzeiteinnahme isolierter Sojaisoflavone. Im Resultat wird von den Autoren dieser Arbeit die Sicherheit von Isoflavonen bei Langzeitgabe mit Blick auf den An-stieg von Endometriumhyperplasien bei Frauen in und nach den Wechseljahren in Frage gestellt (Unfer et al., 2004). Experimentelle Ergebnisse an Ratten weisen in dieselbe Rich-tung: So verstärkt Coumestrol, ein zu den Isoflavonoiden gehörendes Phytoestrogen, ein durch steroidales Estrogen induziertes Wachstum der Uterusschleimhaut (Whitten et al., 1995). 3.1.5.2.2 Allergenität von Soja Isolate aus Sojabohnen können herstellungsbedingt unterschiedliche Mengen an Sojaeiweiß enthalten, welches zu den bekanntesten Allergenen im Lebensmittelbereich zählt. Quantitati-ve Angaben hierüber liegen jedoch nicht vor. Die Häufigkeit von Sojaallergie wird auf 0,3-

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0,4 % in der Gesamtbevölkerung geschätzt. Lebensmittel, denen Soja oder Sojaprodukte zugesetzt wurden, müssen nach europäischem Lebensmittelrecht gekennzeichnet werden (EFSA, 2004). Eine Schwellendosis für die Auslösung von Symptomen bei Patienten mit Sojaallergie kann nicht angegeben werden, aber bei IgE-vermittelten Allergien vom Soforttyp haben Dosen von weniger als einem Milligramm Allergen bzw. 500 mg von soja-haltigen Lebensmitteln und Getränken genügt (Binslev-Jensen et al., 2002; Sicherer et al., 2000). Für nicht IgE-vermittelte allergische Reaktionen vom verzögerten Typ auf Soja mit klinischen Symptomen meist am Magendarmtrakt liegen keine Dosisangaben vor. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass bei Personen mit Birkenpollenallergie eine Kreuzal-lergie zu Sojaeiweiß bestehen kann. Ein bestimmtes Stress-Eiweiß aus Sojabohnen, das inzwischen den Namen Gly m 4 trägt, weist eine mehr als 50%ige Sequenzhomologie mit dem Birkenpollenallergen Bet v 1 auf. Dadurch kann es bei birkenpollenallergischen Patien-ten nach Verzehr von sojaeiweißhaltigen Lebensmitteln zu allergischen Sofortreaktionen kommen (Kleine-Tebbe et al., 2002; Mittag et al., 2004; Süß et al., 2005). Betroffene Patien-ten können bei Verzehr von Soja eine Symptomatik wie beim oralen Allergiesyndrom (OAS) erleiden, mit Juckreiz, Papeln, Blasen um den Mund, geschwollenen Lippen, Glottisödem, Schluck- und Atemstörungen. Das AOS kann sehr unterschiedlich verlaufen: von milden Ver-läufen, die lediglich subjektiv unangenehm sind, über seltene Verläufe, die sich auf weitere Organe ausbreiten, bis hin zu Kreislaufsymptomen, die u. U. zum anaphylaktischen Schock führen. 3.1.5.2.3 Goitrogene (kropfbildende) Wirkungen auf die Schilddrüse Genistein und Daidzein können in vitro bei Konzentrationen von 1-10 µmol/L die Aktivität der Schilddrüsen-Peroxidase hemmen, die für die Synthese von Schilddrüsenhormonen unver-zichtbar ist. Diese Hemmung ist in Anwesenheit von Jod reversibel (Divi et al., 1997). Die halbmaximale Hemmung (IC50) der thyroidalen Peroxidase wird bereits bei einer Konzentra-tion von 1 µM Genistein erreicht. Inwieweit diese in in-vitro-Untersuchungen erhobenen Da-ten physiologische Relevanz besitzen, ist nicht klar (Doerge und Sheehan, 2002). Wie die DFG-Senatskommission zur gesundheitlichen Beurteilung von Lebensmitteln (SKLM, 2006) feststellte, ist ein zweiter Angriffspunkt der Isoflavone im Schilddrüsenhor-monstoffwechsel die Hemmung der Sulfotransferase-Enzyme, welche an der Inaktivierung und Elimination der Schilddrüsenhormone und der lokalen Wiedergewinnung von Jod in der menschlichen Schilddrüse beteiligt sind (Ebmeier und Anderson, 2004). Ein dritter Angriffs-punkt der Isoflavone in der Schilddrüsenhormonachse ist das Transthyretin (TTR, früher Thy-roxin-bindendes Präalbumin, TBPA, genannt). TTR bindet im Serum bis zu 20 % des Thyro-xins (T4), ist an der Verteilung von T4 im Körper und der Verhinderung der T4-Ausscheidung in der Niere beteiligt. TTR ist das wichtigste Schilddrüsenhormonbindungsprotein in der Ce-rebrospinalflüssigkeit (CSF). Genistein und verwandte Isoflavone sind im Serum und CSF hoch wirksame Hemmer der T4- und T3-Bindung an TTR (Kd = 40 nmol/L, äquimolar zur T4-Bindung) und verändern die Verteilung der Schilddrüsenhormone im Körper (Green et al., 2005; Radovic et al., 2006). 3.1.6 Risikocharakterisierung

3.1.6.1 Unerwünschte Wirkungen auf den Hormonhaushalt Die potenziellen Gefahren der isoflavonhaltigen Produkte bestehen vor allem in der stimulie-renden Wirkung auf das Wachstum von Brustkrebs und der Aufhebung der tumorhemmen-

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den Wirkung von Tamoxifen als Estrogenblocker bei der Behandlung von estrogenabhängi-gen Tumoren. Dazu passen in vitro und durch tierexperimentelle Untersuchungen erhobene Befunde, dass Genistein und Daidzein in niedriger Konzentration (< 10 µmol/L) das Tumor-wachstum fördern, während Genistein bei hohen Konzentrationen (> 10 µmol/L) das Wachs-tum von Brustkrebs hemmt und die tumorhemmende Wirkung von Tamoxifen verstärkt (Ju et al., 2002; Dampier et al., 2001; Hsieh et al., 1998; De Lemos, 2001; Dees et al., 1997; Naka-gawa et al., 1997; Wang und Kurzer, 1997; Zava und Duwe, 1997; Sathyamoorthy et al., 1997; Sathyamoorthy und Wang, 1994). Der konzentrationsabhängige biphasische Effekt lässt vermuten, dass die Sicherheit der Phytoestrogene von der aufgenommenen Menge abhängt. Es ist jedoch unklar, ob die in vitro verwendeten Konzentrationen mit in vivo er-reichten Konzentrationen gleichgesetzt werden können. Insbesondere bei Frauen mit erhöh-tem Brustkrebsrisiko oder vorhandenem Mammakarzinom könnten die prokarzinogenen Ef-fekte von Phytoestrogenen überwiegen (Wolters und Hahn, 2004; Petrakis et al., 1996; McMichael-Phillips et al., 1998; de Lemos, 2001). Als negativer Effekt von Isoflavonen kann auch der Anstieg von Endometriumhyperplasien bei Frauen in und nach den Wechseljahren betrachtet werden, wodurch das Risiko für Ne-oplasien steigt (Unfer et al., 2004; Johnson et al., 2001). Hier ist zu berücksichtigen, dass im Gegensatz zu einer zeitlich begrenzten, klinisch kontrol-lierten Studie eine Aufnahme dieser Stoffe durch Nahrungsergänzungsmittel ohne entspre-chende ärztliche Kontrolle auch durch mögliche Risikogruppen jahrelang erfolgen kann. Langzeitstudien, die die Sicherheit von Isoflavonpräparaten belegen, fehlen. Deshalb können auch keine Aussagen über die Dosismenge getroffen werden, die noch als sicher gelten könnte. Insofern vertritt das BfR die Position, dass Frauen mit estrogenrezeptorpositivem Mammakarzinom oder Endometriumkarzinom oder erhöhtem Risiko für diese Erkrankungen solche Produkte nicht verwenden sollten. Da Frauen in bzw. nach der Menopause dieses Risiko individuell nicht kennen, rät das BfR generell vom Verzehr solcher Nahrungsergän-zungsmittel auf Grundlage von Isoflavonen ab. Wenngleich sich das Potenzial der goitrogenen (kropfbildenden) Wirkungen von Isoflavonen auf die Schilddrüse schwierig einschätzen lässt, so haben Frauen jedoch mit zunehmendem Alter ein erhöhtes Risiko der Ausbildung einer subklinischen Schilddrüsenunterfunktion. Auf-grund der gegenwärtigen Datenlage kann deshalb nicht ausgeschlossen werden, dass sich dieses Risiko durch Aufnahme von Isoflavonpräparaten erhöht (SKLM, 2006). 3.1.6.2 Beobachtete unerwünschte Wirkungen Die beobachteten Unverträglichkeitsreaktionen lassen vermuten, dass wahrscheinlich der Anteil an Sojaeiweiß in den Nahrungsergänzungsmitteln für die allergische Reaktion verant-wortlich ist. Die Prävalenz von Lebensmittel-bedingten Allergien in der allgemeinen Bevölke-rung wird auf etwa 1-3 % der Erwachsenen und 4-6 % der Kinder geschätzt (EFSA, 2004). Ein klinischer Nachweis auf eine bestehende Überempfindlichkeitsreaktion gegen Soja wur-de bei den gemeldeten Fällen nicht verifiziert. Insgesamt ist eine Bewertung dieser uner-wünschten Wirkungen auf der Basis der vorliegenden Anzeigen nicht möglich. Insbesondere ließ sich kein kausaler Zusammenhang ableiten, zumal überwiegend keine ärztlichen Befun-de vorliegen. 3.2 Diskussion

Es ist wichtig zu unterscheiden, ob Phytoestrogene über die Nahrung oder in isolierter Form aufgenommen werden. Phytoestrogene scheinen eine Reihe von Funktionen im menschli-

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chen Körper beeinflussen zu können. Da sie an dieselben Rezeptoren binden wie die kör-pereigenen Estrogene, allerdings mit wesentlich geringerer Hormonwirkung, könnten sie theoretisch die Kanzerogenese, insbesondere bei Brust- und Prostatakrebs, sowie unter Umständen auch Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die Osteoporose günstig beeinflussen. Der gegenwärtige Kenntnisstand über die Wirkungen der Phytoestrogene wie auch für eine Reihe anderer sekundärer Pflanzenstoffe reicht jedoch noch nicht aus, um Zufuhrempfeh-lungen für bestimmte einzelne Stoffe geben zu können. Zwar war in Bevölkerungsstudien der Verzehr von Sojaprodukten mit verschiedenen gesundheitlichen Vorteilen verbunden. Inso-fern wird eine Ernährung, die Sojaprodukte, Getreide, Gemüse und Obst reichlich enthält, empfohlen. Von der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln, die sekundäre Pflanzenstof-fe in konzentrierter Form enthalten, wird seitens der deutschen, österreichischen und schwei-zerischen Gesellschaften für Ernährung abgeraten, da nicht bekannt ist, welche sekundären Pflanzenstoffe im einzelnen und in welcher Menge präventiv wirken (D-A-CH, 2000; Großklaus, 2000). Aufgrund unerwünschter Effekte der Hormonersatztherapie in den Wechseljahren (HRT, hormone replacement therapy) wird teilweise auf Phytoestrogene ausgewichen. Zielgruppe der Isoflavonpräparate sind hauptsächlich Frauen nahe/nach der Menopause, die eine Alter-native zur Hormonersatztherapie suchen. Insbesondere sollen vasomotorische Symptome wie Hitzewallungen und Schweißausbrüche („hot flashes“) minimiert werden. Hinweise, dass Japanerinnen seltener an Wechseljahresbeschwerden leiden als Europäerinnen, führten zu der Hypothese, dass der hohe Sojaverzehr in Japan und die damit verbundene lebenslange höhere Aufnahme von Sojaisoflavonen hiermit in Zusammenhang stehen könnte. Ob hier ein kausaler Zusammenhang beschrieben wird oder Sojaverzehr nur ein Marker für gesündere Lebensumstände darstellt, bleibt offen. Isolierte Isoflavone sind zurzeit Bestandteil von Nahrungsergänzungsmitteln und diätetischen Lebensmitteln für besondere medizinische Zwecke, die vor allem für Frauen nahe/nach der Menopause ausgelobt werden. Studien zu der Frage, ob die zusätzliche Zufuhr von isolierten Isoflavonen Wechseljahresbeschwerden lindern könne, kamen jedoch überwiegend zu dem Schluss, dass aufgrund eines starken Placeboeffektes und einer zeitabhängigen Abnahme der menopausalen Beschwerden signifikante und klinisch relevante Effekte ganz überwie-gend nicht nachweisbar waren. Placebo-kontrollierte Studien zeigen häufig, dass bereits unter Placebo die vasomotorischen klimakterischen Beschwerden um 30-50 % gebessert werden können. Beim Vergleich zwischen Verum und Placebo bzw. der Kontrolle ergibt sich dann in der überwiegenden Mehrheit der Fälle keine signifikante Überlegenheit der Isofla-vongabe. Insgesamt ist die positive Wirkung von isolierten Isoflavonen bei Wechseljahresbe-schwerden bisher wissenschaftlich nicht hinreichend gesichert (Davis, 2001; AMB, 2001). Andererseits konnte in Studien mit Isoflavonen aus Sojabohneneiweiß bzw. fermentierten Sojaeiweißprodukten bereits mit Dosen von 50 mg/Tag und höher, die im oberen Bereich der asiatischen Länder mit hohem Verzehr von Sojabohnen und dort üblichen Soja-Lebensmitteln liegen, ein Einfluss auf die endokrine Funktionslage beim Menschen gezeigt werden: bei menstruierenden Frauen estrogenartige Hemmeffekte auf der Ebene Hypotha-lamus/Hypophyse mit Verlängerung der Follikelphase des Zyklus (Cassidy et al., 1995; Cas-sidy et al., 1994), Verlängerung der Menstruation (Watanabe et al., 2000) und bei Frauen in und nach den Wechseljahren Hinweise auf estrogene Effekte an der Vaginalschleimhaut (Wilcox et al., 1990). Untersuchungen zeigten, dass verschiedene Nahrungsergänzungsmittel mit Zusatz von iso-lierten Isoflavonen eine deutlich unterschiedliche Bioverfügbarkeit der jeweiligen Inhaltsstoffe aufweisen (Setchell et al., 2001). Darüber hinaus scheint Daidzein in isolierter Form eine

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höhere Bioverfügbarkeit aufzuweisen als im Rahmen der natürlichen Matrix als Sojamehl (Anupongsanugool et al., 2005). Die genaue Zusammensetzung (Gesamtisoflavongehalt, Isoflavonspektrum, Begleitmatrix) von Nahrungsergänzungsmitteln ist meist nicht bekannt oder standardisiert, so dass nach Auffassung der SKLM (2005; 2006) für jedes Produkt eine Sicherheitsbewertung vorgenommen werden müsste. In Kanada wird der Zusatz von bioakti-ven Substanzen zu Lebensmitteln als Novel Foods eingestuft und bedarf einer Zulassung und Prüfung im Einzelfall (Lee, 2006). Nach den Erwägungsgründen Ziffer 8 der Nahrungs-ergänzungsmittelverordnung (NemV) sollten spezifische Vorschriften über andere Nährstoffe als Vitamine und Mineralstoffe oder über andere Stoffe mit ernährungsspezifischer oder phy-siologischer Wirkung, die als Zutaten in Nahrungsergänzungsmitteln Verwendung finden, zu einem späteren Zeitpunkt festgelegt werden, sofern ausreichende und sachgerechte Daten über diese Stoffe vorliegen. Da bis zum Erlass derartiger spezieller Gemeinschaftsvorschrif-ten die nationalen Bestimmungen Anwendung finden können, empfiehlt das BfR als eine weitere mögliche Handlungsoption, diese Stoffe gemäß § 2 Abs. 3 Nr. 1 Satz 2 LFGB den Lebensmittelzusatzstoffen gleichzustellen. Ausreichende Sicherheitsdaten beim Menschen, insbesondere für die Langzeitgabe, fehlen bisher. Relevante toxikologische Effekte können nicht ausgeschlossen werden, und Hinwei-se auf ungünstige Wirkungen sind aus bestehenden Studien ableitbar. Vor diesem Hinter-grund und wegen der nicht ausreichend belegten Wirksamkeit ist aus Sicht des BfR eine unkritische Produktwerbung wegen der damit verbundenen möglichen Irreführung des Verbrauchers lebensmittelrechtlich problematisch. Je nach Herkunft, Ausgangsmaterial und Herstellung variieren die angebotenen Zubereitungen mit isolierten Isoflavonen erheblich, ebenso der Gesamtgehalt, die Relationen der Isoflavone untereinander und die verwendeten Formen der unterschiedlichen Isoflavone sowie die empfohlenen Tagesdosen, so dass eine Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Zubereitungen, aber auch eine Vergleichbarkeit von Studien mit nicht genau definierten Isoflavonpräparaten nicht oder nur sehr einge-schränkt gegeben ist (Erdman et al., 2004). Besonders kritisch zu bewerten sind auch die negativen Wirkungen von Isoflavonen auf die Gebärmutterschleimhaut und das Risiko von Endometriumkarzinomen. Angesichts der aus der Studie von Unfer et al. (2004) abzuleitenden Sicherheitsbedenken können isolierte Sojai-soflavone in der geprüften Dosis (150 mg/Tag) nicht empfohlen werden, zumal eindeutige Nutzenbelege bisher fehlen und die Nebenwirkungen bei Langzeitgabe unkalkulierbar sind (a-t, 2004; a-t, 2001; a-t, 2002; a-t, 2003). Nach Wolters und Hahn „scheint eine orale Dosis von 50 mg Isoflavonen täglich für die Mehrheit der Bevölkerung sicher zu sein" und es könne aufgrund der Studiendaten davon ausgegangen werden, dass die kurzzeitige Verwendung von Sojaprodukten nicht mit bedeutsamen unerwünschten Wirkungen verbunden wäre. Die Autoren empfehlen jedoch Frauen mit estrogenrezeptorpositivem Mammakarzinom oder Endometriumkarzinom oder erhöhtem Risiko für diese Erkrankungen, auf eine Einnahme von isolierten Isoflavonen, beispielsweise als Nahrungsergänzungsmittel, zu verzichten (Wolters und Hahn, 2004). Die Eintrittswahrscheinlichkeit von gesundheitlichen Beeinträchtigungen in der Form, dass bei langfristiger Aufnahme von isoflavonhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder ergän-zenden bilanzierten Diäten das Brustkrebsrisiko ansteigt, wird insbesondere in der Risiko-gruppe von Frauen in den Wechseljahren als hoch eingestuft. Insbesondere müssen Frauen, die Tamoxifen als Medikament zur Vorbeugung von Brustkrebs sowie in der unterstützenden (adjuvanten) wie auch lindernden (palliativen) Therapie von Brustkrebs verwenden, auf die-ses erhöhte Risiko hingewiesen werden (De Lemos, 2001; This et al., 2001).

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Von Kroll und Mitarbeitern wird die unsichere Datenlage in Bezug auf die Wirkungen isolier-ter Isoflavone auf den Menschen in der Schlussbetrachtung ihrer Publikation kritisch wie folgt dargelegt: „Was die physiologischen Wirkungen der Isoflavone anbelangt, so werden in einer Flut von Publikationen vor allem positive Effekte herausgestellt. Diese positiven Effekte wer-den zum einen aus der Tatsache abgeleitet, dass in einer Reihe asiatischer Länder traditio-nell seit Jahrhunderten Soja-Produkte einen Grundpfeiler der Humanernährung darstellen und dass in diesen Ländern das Risiko für bestimmte Krankheiten (hormonabhängige Krebs-arten … Osteoporose) und menopausale Symptome geringer ist als in den westlichen In-dustriestaaten. Zum anderen wurden die beschriebenen positiven Wirkungen der Isoflavone in erster Linie auf der Basis von isolierten Verbindungen und zumeist unter Heranziehung von Modellsystemen, allenthalben aus der Interpretation ernährungsepidemiologischer Stu-dien, abgeleitet. Die dabei gewonnenen Resultate gelten in vielen Fällen als Bewertungskri-terien für entsprechende Nahrungsergänzungsmittel. Die ebenfalls beschriebenen negativen Auswirkungen, die bei einer vergleichsweise hohen langfristigen Aufnahme von Isoflavonen durch den Verzehr/Konsum von Nahrungsergänzungsmitteln auftreten können, werden in diesem Zusammenhang überhaupt nicht berücksichtigt. Wie bei den allermeisten sekundä-ren Pflanzeninhaltsstoffen, so sind auch bei den Isoflavonen physiologisch begründete Wirk-optima nicht bekannt“ (Kroll et al., 2004). Das britische COT (Committee on Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment) identifizierte in seiner Bewertung aus dem Jahre 2003 Personen mit Schilddrüsenunterfunktion und Frauen mit estrogenabhängigen Erkrankungen der Brustdrü-se als mögliche Risikogruppen für eine Phytoestrogen-Supplementierung. Das COT kommt dabei zu dem Resultat, dass die vorhandenen Daten für genauere Empfehlungen insgesamt unzureichend sind. Zur Frage der Wirkung isolierter Isoflavone auf Sojabasis bei Menopau-senbeschwerden heißt es: "Studies examining the effect of soy-based products or isoflavo-nes to relieve menopausal symptoms are inconclusive. Some studies have suggested that soy may be beneficial, especially if basal intake is low, or the vasomotor symptoms severe, but the data are equivocal, as positive results are often not statistically significant and strong placebo responses are observed" (COT, 2003). In der umfassenden Metaanalyse von Trock und Mitarbeitern (2006) über einen etwaigen inversen Zusammenhang zwischen der Aufnahme von Soja-Lebensmitteln und dem Brust-krebsrisiko schlussfolgern die Autoren, dass es aufgrund der bestehenden Unsicherheiten und tierexperimentellen Befunde über mögliche gesundheitlich nachteilige Wirkungen von Sojabestandteilen verfrüht ist, Empfehlungen für hochdosierte Isoflavonpräparate zur Prä-vention von Brustkrebs zu geben (Trock et al., 2006). Angesichts der Schwierigkeit, tierexperimentelle Daten auf den Menschen zu übertragen und dem Problem, dass klinische Studien nur sehr eingeschränkt vorliegen und in ihren Aussa-gen inkonsistent sind, ist eine abschließende Beurteilung des Effektes von Isoflavonen auf die weibliche Brust, insbesondere in Bezug auf das Brustkrebsrisiko bei Frauen mit erhöhtem Risiko bzw. auf die Überlebenszeit von Brustkrebspatientinnen derzeit nicht möglich (Messi-na et al., 2006, Rice und Whitehead, 2006). Bisherige Daten aus prospektiven Studien zur erhöhten Aufnahme von Isoflavon-haltigen Lebensmitteln zeigen keine Erniedrigung der Brustkrebsrate bzw. werden mögliche günstige Tendenzen nur unter Vorbehalt und Ein-schränkungen interpretiert und als vorläufig angesehen (Trock et al., 2006). Die vorliegenden Daten erlauben aber den Schluss, dass Isoflavone – insbesondere in hoher Dosierung - ei-nen estrogenen Stimulus auf das Brustdrüsengewebe von Frauen ausüben können und da-mit verbunden ein Wachstumsstimulus auf prämaligne bzw. Tumorzellen durch die Einnah-me erhöhter Mengen an Isoflavonpräparaten nicht ausgeschlossen werden kann (SKLM, 2006). Die SKLM kommt bei ihrer Beurteilung zu der Schlussfolgerung, dass die Unbedenk-

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lichkeit von Isoflavonpräparaten auf Soja- und Rotkleebasis als Nahrungsergänzungsmittel und diätetische Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke aus der traditionellen Ver-wendung von Sojalebensmitteln nicht hergeleitet werden kann (SKLM, 2006). Nach ihrer Auffassung ist „das Potential von Isoflavonen in solchen Produkten zur Auslösung gesund-heitlich nachteiliger Wirkungen und die Dosisabhängigkeit solcher Wirkungen derzeit nur unzulänglich untersucht.“ Besonders problematisch ist nach Ansicht der SKLM, dass „postmenopausale Frauen (Frauen in und nach den Wechseljahren), die die Hauptzielgruppe der Präparate ausmachen, auch eine besondere Risikogruppe für unerwünschte Wirkungen darstellen.“ Aufgrund der gegenwärtigen Datenlage ist „nicht auszuschließen, dass für diese Gruppe bereits ohnehin bestehende Risiken einer gesteigerten Entwicklung präkanzeroge-nen Veränderungen der Brust bzw. der Ausbildung einer subklinischen Schilddrüsenunter-funktion weiter erhöht werden“ (SKLM, 2006). 4 Handlungsrahmen/Maßnahmen

Aus ernährungsmedizinischer Sicht sind die behaupteten positiven Wirkungen von Isoflavo-nen bei Wechseljahresbeschwerden nach derzeitigem Stand des Wissens wissenschaftlich nicht hinreichend gesichert. Unter Berücksichtigung der besonderen Empfindlichkeit der Verbrauchergruppe der Frauen in und nach den Wechseljahren ist die Sicherheit von Pro-dukten mit isolierten Isoflavonen auf Soja- und Rotkleebasis nicht ausreichend belegt. In diesem Zusammenhang sind etwaige unerwünschte kanzerogene und goitrogene (kropfbil-dende) Effekte sowie sonstige unerwünschte Wirkungen auf den Hormonhaushalt von be-sonderer Bedeutung. Da gesundheitliche Risiken derartiger Nahrungsergänzungsmittel und ergänzender bilanzierter Diäten für Frauen in und nach den Wechseljahren bei geringer Wahrscheinlichkeit möglich sind, besteht aus Sicht des BfR Handlungsbedarf, zum Beispiel die verstärkte Aufklärung von Frauen mit Brustkrebs oder einer Veranlagung dafür. 4 Referenzen Adlercreutz H (1990): Western diet and western diseases: some hormonal and biochemical mechanisms ans associations. Scand J Clin Lab Invest 50: 3-23.

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