Ist die elektive Neck Dissection bei ... · Ist die elektive Neck Dissection bei Plattenepithelkarzinomen der oberen Mundhöhlenetage indiziert? Retrospektive Studie über das Metastasierungsverhalten

Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München Klinik für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie

Leitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. K.-D. Wolff

Ist die elektive Neck Dissection bei

Plattenepithelkarzinomen der oberen Mundhöhlenetage

indiziert?

Eine retrospektive Studie über das

Metastasierungsverhalten von Mundhöhlenkarzinomen

Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin dem Fachbereich Medizin der Technischen Universität München vorgelegt von

Ali Kurt

TECHNISCHE UNIVERSITÄT MÜNCHEN

Klinikum rechts der Isar Klinik für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie

(Leitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. K.-D. Wolff)

Ist die elektive Neck Dissection bei Plattenepithelkarzinomen der

oberen Mundhöhlenetage indiziert? Retrospektive Studie über das

Metastasierungsverhalten von Mundhöhlenkarzinomen

Ali Kurt

Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines

Doktors der Medizin genehmigten Dissertation.

Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. E. J. Rummeny

Prüfer der Dissertation:

1. Priv.-Doz. Dr. Dr. M. R. Kesting 2. Univ.-Prof. Dr. Dr. K.-D. Wolff

Die Dissertation wurde am 02.10.2014 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 11.03.2015 angenommen.

FÜR MEINE HANIFE

1

1 Einleitung…………………………………………………………………... 4

1.1 Mundhöhlenkarzinom 5 1.1.1 Definition 5 1.1.2 Lokalisation 7 1.1.3 Epidemiologie 8 1.1.4 Ätiologie 9 1.1.5 Metastasierungsverhalten 10 1.1.6 Symptome 12 1.1.7 Therapie 13

1.2 Neck Dissection 16 1.2.1 Definition 16 1.2.2 Historie 17 1.2.3 Variationen der Neck Dissection 17 1.2.4 Klassifikation der Halslymphknoten nach Robbins 19

2 Problem, Fragestellung und Ziel der Arbeit……………………………... 20

3 Patienten und Methoden………………………………………………….. 21

3.1 Patientenkollektiv 21 3.1.1 Einschlusskriterien 21 3.1.2 Ausschlusskriterien 22 3.1.3 Gruppeneinteilung 23

3.2 Methode und Datenerhebung 24 3.2.1 Statistik 24 3.2.2 Ethikvotum 24

4 Ergebnisse…………………………………………………………………. 26

4.1 Gruppen 26

4.2 Biometrische Variablen 28 4.2.1 Alter 28 4.2.2 Geschlecht 29

4.3 Variablen prae operationem 30 4.3.1 Klinisches T-Stadium 30 4.3.2 Mittellinienüberschreitung 31 4.3.3 Seitenangabe Primarius 32 4.3.4 Klinischer N-Status 33

4.4 Operation (Neck Dissection) 34

2

4.5 Variablen post operationem 35 4.5.1 Tumor-Stadium (pT) 35 4.5.2 Tumordurchmesser 36 4.5.3 Gefäßinvasion 37 4.5.4 Perineuralinvasion 38 4.5.5 Knocheninvasion 39 4.5.6 Resektionsstatus 40 4.5.7 Rezidive 41 4.5.8 Differenzierungsgrad 42

4.6 Hauptergebnisse: Metastasierung 43 4.6.1 pN-Status 43 4.6.2 Primäre Lymphknotenmetastasen 44 4.6.3 Sekundäre Lymphknotenmetastasen 46 4.6.4 Lymphknotenmetastasen in toto 47 4.6.5 Kontralaterale Lymphknotenmetastasen 48 4.6.6 Anzahl der Lymphknotenmetastasen 49 4.6.7 Lokalisation der Lymphknotenmetastasen 50 4.6.8 Okkulte Metastasierung 51 4.6.9 Fernmetastasen (pM) 52

5 Diskussion…………………………………………………………………. 53

5.1 Darstellung der Ergebnisse 53 5.1.1 Gruppen und Lokalisationen 53 5.1.2 Biometrische Daten 54 5.1.3 Variablen prae operationem 55 5.1.4 Operation (Neck Dissection) 56 5.1.5 Variablen post operationem 56 5.1.6 Hauptergebnisse Metastasierung 57

5.2 Stärken und Schwächen der Studie 62

5.3 Ausblick 63

6 Zusammenfassung…………………………………………………………64

7 Literaturverzeichnis………………………………………………………..65

8 Anhang……………………………………………………………………..76

8.1 Abbildungsverzeichnis 76

8.2 Tabellenverzeichnis 77

9 Danksagung……………………………………………………………….. 78

3

Abkürzungsverzeichnis

BRD Bundesrepublik Deutschland c klinisches Stadium CT Computertomographie DGMKG Deutsche Gesellschaft für Mund-Kiefer- und Gesichtschirurgie DÖSAK Deutsch-Österreichisch-Schweizerischer Arbeitskreis für Tumoren im Kiefer- und Gesichtsbereich HPV Human Papilloma Virus IMSE Institut für medizinische Statistik und Epidemiologie LK Lymphknoten M. Musculus MKG Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie MRT Magnetresonanztomographie MSH Mundschleimhaut n Fallzahl N Nodes, Lymphknotenstatus N. Nervus N+ Lymphknotenbefall N0 keine Anhaltspunkte für regionale Lymphknotenbeteiligung N1 Befall eines einzelnen ipsilateralen Lymphknotens, < 3 cm N2a Befall eines einzelnen ipsilateralen Lymphknotens, 3 – 6 cm N2b Befall zahlreicher ipsilateraler Lymphknoten bis 6 cm N2c bilateraler oder kontralateraler Lymphknotenbefall bis 6 cm N3 Befall eines Lymphknotens größer als 6cm im Durchmesser ND Neck Dissection OK Oberkiefer p pathologisches Stadium PD. Privatdozent PECA Plattenepithelkarzinom pW Prädiktiver Wert R Rezidiv R0 kein Residualtumor R1 mikroskopischer Residualtumor R2 makroskopischer Residualtumor RCTX Radiochemotherapie SPSS Statistical Package of the social Sciences T Tumor, Tumorgröße und Tumorverhalten T0 keine Anhaltspunkte für Primärtumor T1 größte Tumorausdehnung 2 cm T2 Tumorausdehnung 2 – 4 cm T3 größte Tumorausdehnung 2-4 cm T4 Infiltration des Tumors in die Nachbarstrukturen

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1 Einleitung

In der Gesellschaft der Moderne gehört die Krankheit Krebs und deren Behandlung zu den größten Herausforderungen der medizinischen Wissenschaft. In Deutschland wird laut dem Robert-Koch-Institut fast jede Minute, also ca. 430000 mal im Jahr, eine neue Diagnose für ein Krebsleiden gestellt. Man geht davon aus, dass die Inzidenz der Krebsneuerkrankungen und die Mortalität der Malignome in der BRD ansteigen werden (Schoen, Haberland et al. 2003). Weltweit gesehen erkranken 10 Millionen Menschen jährlich an Krebs und ca. 6 Millionen Menschen sterben jährlich an Krebs. Einer Einschätzung nach des World Cancer Reports von 2003 geht hervor, dass die Zahl der Neuerkrankung pro Jahr auf bis zu 15 Millionen bis zum Jahr 2020 ansteigen wird (Stewart and Kleihues 2003).

Krebs ist eine Krankheit des älteren Menschen und betrifft in der Regel Menschen von über 60 Jahren. Nach den kardiovaskulären Erkrankungen sind Tumorerkrankungen die häufigste Todesursache in der BRD. In naher Zukunft könnten sich Tumorerkrankungen zur häufigsten Todesursache entwickeln, da sich in den letzten Jahren eine signifikante Steigerung der Tumorinzidenz und eine Verringerung der kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt haben (Becker 2004).

Das Wachstum eines Tumors ist oft schmerzlos, die Patienten stellen sich daher oft mit einer zeitlichen Verzögerung beim Arzt für eine Behandlung vor. Diese zeitliche Verzögerung erschwert die Behandlung und trübt die Erfolgschancen der Therapie ein (Allison, Franco et al. 1998). Eine intensive Arbeit mit einer Aufklärung der Risikofaktoren spielt heutzutage in der Prävention von Tumorerkrankungen eine große Rolle. Leider wird der Prävention von Krebs, die ohne Zweifel die effektivste Methode zurzeit ist, um Krebs zu bekämpfen, von der Gesellschaft nicht die ihr gebührende Rolle zugewiesen. Hier fällt jedem Forscher, jedem Arzt und auch den zuständigen Politikern eine verantwortungsvolle Aufgabe zu.

Zwar sind bei einigen Tumoren erstaunliche Behandlungserfolge zu bezeichnen, aber dennoch belegen Statistiken in der Literatur unumstritten, dass von einem Durchbruch in der Behandlung von Krebs im Allgemeinen keine Rede sein kann (Bailar and Gornik 1997). Dennoch wächst das Wissen über die Ursachen des Krebsleidens, sodass die Hoffnung auf durchschlagende Präventionsmöglichkeiten und weitreichende Behandlungserfolge lebendig ist.

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1.1 Mundhöhlenkarzinom

1.1.1 Definition Das Mundhöhlenkarzinom ist in ca. 90 % der Fälle histologisch ein Platten-epithelkarzinom. Andere histologische Entitäten wie z.B. das Schleimhautmelanom, das adenoidzystische Karzinom, das Mukoepidermoidkarzinom oder das Adenokarzinom befinden sich selten in der Mundhöhle.

Das Plattenephitelkarzinom der Mundhöhle ist per definitionem ein maligner Tumor, da es zur Metastasierung in der Lage ist und unkontrolliert lokal-destruierend wächst. Das Mundhöhlenkarzinom ist ein epithelialer Tumor und geht von der Mundschleimhaut des Cavum oris (Mundhöhle) aus (siehe Abbildung 1).

Plattenepithelkarzinome, die von der Haut ausgehen, werden in der Regel als Spinaliome oder als Stachelzellkarzinome bezeichnet, wobei die Begriffe auch als Synonyme füreinander benutzt werden.

Abbildung 1 Plattenephitelkarzinom der Zunge

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Das invasive PECA der Mundhöhle kann ein variables Aussehen zeigen. Im Prinzip ist jede in drei Wochen nicht abheilende Veränderung der Mundschleimhaut mit einem Gewebeüberschuss oder einem Gewebedefekt als suspekt einzustufen.

Neben einer exophytischen Form (siehe Abbildung 1, Seite 5) wird in der Regel die häufigere endophytisch-ulzeröse Form unterschieden (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2 ulzeröses Plattenepithelkarzinom Oberkiefer

In diesen Fällen ist ein zentrales Ulkus mit derbem Randwall und einer unregelmäßigen Begrenzung zu sehen. Fakultativ kann der Randwall bei keratinisierten Tumoren weißlich imponieren.

Das Mundhöhlenkarzinom gehört zur Klasse der Kopf-Hals-Tumoren. In diesem Cluster werden die Mundhöhlenkarzinome, Karzinome der Kopfhaut, Nasopharynxkarzinome, Oropharynxkarzinome, Hypopharynxkarzinome, Larynxkarzinome, Speicheldrüsenkarzinome, Karzinome des Gehörapparats und Karzinome der Nasennebenhöhlen zusammengefasst.

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1.1.2 Lokalisation Mundhöhlenkarzinome können prinzipiell überall im Bereich der Mundschleimhaut entstehen. Karzinome unterhalb der Interkalarlinie (untere Mundhöhlenetage) sind ca. 10 bis 20 mal häufiger als Karzinome oberhalb der Interkalarlinie (obere Mundhöhlenetage).

Die Lokalisation im Bereich des Mundbodens tritt mit bei ca. 40 % der Patienten am häufigsten auf. Der Unterkieferalveolarfortsatz ist mit ca. 30 % der Fälle an zweiter Stelle betroffen, gefolgt vom Zungenkarzinom mit ca. 25 % der Fälle. Nur 5-10 % der Mundhöhlenkarzinome sind oberhalb der Interkalarlinie in der oberen Mundhöhlenetage lokalisiert. Diese Umfassen neben der Oberlippe, den Oberkieferalveolarfortsatz, den Hartgaumen auch den Weichgaumen. Tumoren der Tonsillenloge werden zu den Oropharynxkarzinomen gezählt (Platz, Fries et al. 1985). Vgl. Abbildung 3.

Abbildung 3 Lokalisationen des Mundhöhlenkarzinoms

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1.1.3 Epidemiologie Schätzungsweise 5 % aller bösartigen Tumoren betreffen die Mundhöhle (Lippman, Spitz et al. 1994). Das Mundhöhlenkarzinom ist das siebthäufigste Karzinom beim Mann und an 15. Stelle bei der Frau. Damit ist diese Krebsart bezüglich Inzidenz an zehnter Stelle aller Malignome in der BRD. Das PECA als histologische Entität hat einen Anteil von 95 % an allen Tumoren des oberen Aerodigestivtrakts (Howaldt, Vorast et al. 2000).

Weltweit ist eine Inzidenz für das Mundhöhlenkarzinom von 200.000 – 350.000 Neuerkrankungen im Jahr zu erkennen (La Vecchia, Tavani et al. 1997). Damit ist das Karzinom weltweit der sechsthäufigster Tumor (Warnakulasuriya 2009). Die Inzidenz in Deutschland liegt ca. bei 10400 Neuerkrankungen pro Jahr. Häufig sind Männer von dieser Krankheit betroffen (ca. 7800/Jahr), zunehmend aber auch Frauen (ca. 2600/Jahr). In der Regel tritt ein PECA bei Männern in einem Lebensalter zwischen 55 und 65 Jahren und bei Frauen zwischen 50 und 75 Jahren auf. Studien haben bestätigt, dass die Fallzahlen in der näheren Zukunft kontinuierlich ansteigen könnten (Robinson and Macfarlane 2003). Seit einiger Zeit wird beobachtet, dass die Zahl von Patienten mit Mundhöhlenkarzinomen unter 45 Jahren ansteigt (Llewellyn, Johnson et al. 2001).

Die jährliche Mortalitätsrate bei Mundhöhlenkarzinomen in Deutschland liegt ca. bei 6/100.000 Menschen (La Vecchia, Lucchini et al. 2004). Im Jahr 2002 sind in Deutschland ca. 4700 Menschen an einem Mundhöhlenkarzinom gestorben. Damit ist der Anteil der Verstorbenen an den durch Krebs bedingten Todesfällen bei 3,4 %. Die 5-Jahresüberlebensrate wird bei Männern mi 46 % und bei Frauen mit 60 % angegeben, wobei große Unterschiede zwischen Lokalisationen der Mundhöhle existieren. Vgl. Tabelle 1.

Tabelle 1 Epidemiologie

Epidemiologie Mundhöhlenkarzinom

5 % der bösartigen Tumoren 10. häufigstes Karzinom (BRD) und 6. häufigstes Karzinom weltweit

7. häufigstes Karzinom ♂ und 15. häufigstes Karzinom ♀ (BRD) Verhältnis ♂/♀ 3 zu 1

Durchschnittsalter ♀ 50-75 Jahre und ♂ 55-65 Jahre (BRD) Weltweite Inzidenz 200000-350000/Jahr

Inzidenz BRD 10400/Jahr Mortalitätsrate BRD 6/100000 3,4 % aller Krebstoten (BRD)

5-Jahresüberlebensrate ♂ 46% und ♀ 60% (BRD)

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1.1.4 Ätiologie In der Literatur sind einige Risikofaktoren für das orale PECA beschrieben. Den größten und wichtigsten Teil nimmt der chronische Alkoholabusus in Verbindung mit dem Tabakkonsum ein (Lippman, Spitz et al. 1994; Franceschi, Levi et al. 1999) .

Es muss erwähnt werden, dass Alkohol zwar kanzerogen ist und eine sechsfache Erhöhung des Krankheitsrisikos bei der Entstehung des PECA bewirkt, jedoch die karzinogene Wirkung des Alkohols vor allem in Verbindung mit Tabakrauch zu einer 30-fachen Erhöhung der Inzidenz führt (Talamini, Bosetti et al. 2002).

Aus histologischer Sicht schädigt der hochprozentige Alkohol das Epithel der MSH und öffnet die Tür für das erleichterte Eindringen von karzinogenen Agenzien aus dem Tabakrauch (Squier, Cox et al. 1986).

Nicht nur die Inhalation von Tabak, sondern auch Kautabak als Genussmittel ist mit einer erhöhtem Risiko für das Auftreten von Mundhöhlenkarzinomen assoziiert (Critchley and Unal 2003) .

Neben unspezifischen chronischen Entzündungen wird die Infektion mit bestimmten HP-Viren als ein weiterer Risikofaktor für das Plattenepithelkarzinom der oralen Schleimhäute angesehen (Rosenquist 2005). Der Nachweis von humanem Papilloma-Virus (HPV 16) im Serum gilt als Risikofaktor sowohl für das Mundhöhlenkarzinom als auch für das Oropharynxkarzinom, wobei die Korrelation beim Oropharynxkarzinom höher einzustufen ist (Herrero, Castellsague et al. 2003).

Tabelle 2 Übersicht Risikofaktoren Mundhöhlenkarzinom

Risikofaktoren

Alkohol Tabakrauch

HPV 16 Betelnusssaft

Alter Männliches Geschlecht

Kautabak Chronische Einzündungen

Immunsuppression Ernährungsfaktoren (z. B. übermäßiger Fleischkonsum)

Genetische Prädispositionen (z. B. Cyklin-D-Polymorphismus) Schlechte Mundhygiene

Chronische mechanische Reizungen (z. B. schlecht sitzende Prothesen)

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Ernährungsfaktoren können die Entstehung eines PECA in der Mundhöhle begünstigen oder auch protektiv wirken. Begünstigend wirken unteranderem gebratenes Essen (Bosetti, Talamini et al. 2002) oder übermäßiger Fleischkonsum (Oreggia, De Stefani et al. 2001). Die mediterrane Küche wurde hingegen als protektiv eingestuft (Bosetti, Gallus et al. 2003).

Wie bei fast allen Krebsarten ist das Alter als ein Risikofaktor für das Mundhöhlen-karzinom identifiziert worden. Mit der Zunahme des Alters steigt die Inzidenz des Mundhöhlenkarzinoms (Arends and Unger 1997).

In Asien und in Afrika ist die Betelnuss ein weitverbreitetes Genussmittel, welches als ein karzinogener Stoff identifiziert wurde. Lee et al. haben gezeigt, dass durch den Genuss von Betelnusssaft präkanzerogene Läsionen in der Mundhöhle entstehen können (Lee, Kuo et al. 2005). Dies erklärt die hohen Inzidenzraten des Mundhöhlenkarzinoms auf dem indischen Subkontinent. Hier rangiert das Plattenepithelkarzinom des Mundbodens in einigen Regionen an erster Stelle in der Inzidenz von allen bösartigen Tumoren.

Eine hereditäre Form des Mundhöhlenkarzinoms ist nicht bekannt. Genetische Prädispositionen, welche die Entstehung eines Mundhöhlenkarzinoms fördern, wie z. B. der Cyclin-D1-Polymorphismus) oder DNA-Reparatur-Variationen (Elahi, Zheng et al. 2002) wurden beschrieben.

In diesem Zusammenhang stehen die schlechte Mundhygiene und insuffiziente prothetische Versorgungen, welche mechanische Irritationen der Mundschleimhaut auslösen, in der Diskussion als Risikofaktoren und sollen das PECA in der Mundhöhle fördern (Balaram, Sridhar et al. 2002; Rosenquist, Wennerberg et al. 2005). Vergleiche Tabelle 2 auf Seite 9.

1.1.5 Metastasierungsverhalten Schon im 19. Jahrhundert erkannte Julius Cohnheim die Pathogenese der Metastasierung bei bösartigen Geschwülsten. Der Primarius infiltriert durch ein unkontrolliertes Wachstumsverhalten das umgebende gesunde Gewebe und gewinnt Anschluss an Lymph- und Blutgefäße. Die Infiltration der Lymphgefäße oder der Gefäßbahnen führt zur Verschleppung von Tumorzellen und Manifestierung von Metastasen in der Peripherie.

Grundsätzlich unterscheidet man verschiedene Metastasierungsformen bei bösartigen Tumoren. Die beiden häufigsten Formen sind die hämatogene und die lymphogene Metastasierung. Sarkome sind bösartige Neubildungen mesenchymalen Ursprungs und ein typisches Beispiel für eher sich hämatogen absiedelnde Geschwülste (Bousquet, Confavreux et al. 2007).

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Das PECA gehört zu den Karzinomen, welche bevorzugt lymphogen in die zervikalen Lymphknoten metastasieren. Das Auftreten von Tochtergeschwülsten korreliert mit dem Durchmesser, dem Grading, histologischen Faktoren (Perineuralscheiden- oder Gefäßinvasion) und der Lokalisation des Primarius (Woolgar, Rogers et al. 1999; Sparano, Weinstein et al. 2004).

Bei Mundhöhlenkarzinomen finden sich vorzugsweise Metastasen in den Leveln I-III der regionären Lymphknoten (Einteilung nach Robbins). Die Level IV und V sind nur in ca. 1 % der Fälle befallen (Shah, Candela et al. 1990). Vgl. Abbildung 4.

Abbildung 4 Metastasierungswege des Mundhöhlenkarzinoms

Bei einer Mittellinienüberschreitung, einer dorsalen Lage und bei Tumoren der unteren Mundhöhlenetage ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von kontralateralen Metastasen erhöht (Kowalski, Bagietto et al. 1999).

Neben regionären Lymphknotenmetastasen werden in seltenen Fällen Fernmetastasen entdeckt (de Bree, Deurloo et al. 2000). Hauptsächlich betroffen ist die Lunge (Howaldt, Vorast et al. 2000). Bei einem nicht unerheblichen Anteil von ca. 17 % der Patienten mit Mundhöhlenkarzinomen treten synchrone Zweitmalignome gleicher Entität auf (de Vries, Van der Waal et al. 1986).

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1.1.6 Symptome Grundsätzlich kann das Mundhöhlenkarzinom asymptomatisch sein und ist daher bei Diagnosestellung oft ein Zufallsfund. Diese Tatsache und die oft geringe Compliance der Patienten führen oft zu einer zu späten Diagnosestellung und letztendlich zur Verschlechterung der Prognose.

In Abhängigkeit von der Lage des Karzinoms kann es zu uncharakteristischen und diffusen Schmerzen kommen, die unterschiedliche Formen annehmen können.

Weitere Symptome sind Zahnlockerungen, Schwellungen, Schluckbeschwerden, kloßige Sprache, Fremdkörpergefühl, Sprechstörungen, Sensibilitätsverlust, Blutungen und ein Foetor ex ore (Wolff, Follmann et al. 2012).

Das Karzinom kann wie jedes andere Malignom zu allgemeinen Symptomen wie Müdigkeit, Leistungsabfall und Appetitlosigkeit führen. Die Symptome B-Symptomatik, Gewichtsabnahme, Nachtschweiß und Fieber können im Einzelfall zusätzlich auftreten (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3 Symptome des Mundhöhlenkarzinoms

Symptome Mundhöhlenkarzinom

Schmerzen Schwellung

Blutung Zahnlockerung

Okklusionsstörung Dysästhesien (z. B. Zungenbrennen)

Schluckbeschwerden Sprechstörung

Fremdkörpergefühl Sensibilitätsverlust

Foetor ex ore Nachtschweiß

Gewichtsverlust Fieber

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1.1.7 Therapie Das Ziel bei der Behandlung des Mundhöhlenkarzinoms ist die Tumorfreiheit unter Berücksichtigung der Lebensqualität mit möglichst geringen ästhetischen und funktionellen Einschränkungen. Dieses Ziel ist bei einer festgestellten 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 40-50 % (Howaldt, Vorast et al. 2000; Bagan and Scully 2008) bei Weitem nicht zufriedenstellend erreicht worden.

Die Therapie wird in der Regel durch ein interdisziplinäres Team geleistet. Neben den Chirurgen aus den Fachdisziplinen der Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie und der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde sind Strahlentherapeuten, Pathologen, Radiologen und internistische Onkologen bei der Behandlung beteiligt. In onkologischen Zentren sind diese Fachdisziplinen in der Regel in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vertreten, um die Behandlung und die Prognose der Patienten zu optimieren.

Prinzipiell kann ein Mundhöhlenkarzinom durch eine ausschließlich chirurgische Therapie, durch eine ausschließliche Strahlentherapie, durch eine kombinierte Therapie mit Operation und Bestrahlung oder durch eine Zusammenstellung aus operativer Therapie, Strahlentherapie und Chemotherapie geheilt werden (Wolff, Follmann et al. 2012).

In Palliativsituationen wird in der Regel eine Chemotherapie und in einigen Fällen eine Strahlentherapie (z. B. zur Schmerzlinderung) durchgeführt. Bei der palliativen Therapie ist das Ziel der Behandlung die Tumorkontrolle und Symptomlinderung für einen möglichst langen Zeitraum (vgl. Tabelle 4).

Tabelle 4 Therapie des Mundhöhlenkarzinoms

Therapie Chirurgie Strahlentherapie Chemotherapie

Kurativ X primäre Operation

X primäre Strahlentherapie

X X kombinierte Therapie

X X X kombinierte Therapie

palliativ X palliative Chemotherapie

X palliative Strahlentherapie

Die Therapie muss für jeden Patienten individuell abgestimmt werden. Es gibt keine aussagekräftigen Studien, die beweisen, dass die Operation der Strahlentherapie überlegen ist (Soo, Tan et al. 2005).

Die alleinige Strahlentherapie zeigt jedoch eine größere Rezidivneigung (Levendag, Nowak et al. 1996). Des Weiteren sind hohe Komplikationsraten beschrieben, die durch

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die unvermeidbare Bestrahlung von Nachbarstrukturen ausgelöst werden. Neben einer Schädigung der Zähne (Epstein, Lunn et al. 1998), einer Xerostomie mit resultierender Schluck- und Geschmacksstörung (Denis, Garaud et al. 2003) werden vor allem die hohen Komplikationsraten durch Osteoradionekrosen beschrieben (Glanzmann and Grätz 1995).

In unserer Klinik werden kleinere Tumoren (T1/T2), welche gut resektabel sind und keine größere Lebensqualitätseinschränkung durch die OP verursachen, in der Regel chirurgisch entfernt.

Der Patient sollte aber immer über die Alternative der Strahlentherapie informiert werden. Größere Tumoren (T3, T4), Tumoren mit Knocheninfiltration oder Tumoren mit Metastasen werden in der Regel kombiniert operativ und durch Bestrahlung, ggfs. in Kombination mit begleitender Chemotherapie, behandelt.

Hierbei unterscheidet man die neoadjuvante Strahlentherapie zur Verkleinerung des Tumors vor der Resektion von der adjuvanten Strahlentherapie nach erfolgter Resektion zur lokalen Tumorkontrolle.

Bei einigen Kriterien wie z. B. kapselüberschreitendes Wachstum bei Lymphknotenmetastasen oder bei Nervenscheideninvasionen wird zusätzlich eine Chemotherapie durchgeführt.

Neben diesen Kriterien spielt der Allgemeinzustand des Patienten in Zusammenhang mit dem Narkoserisiko eine Rolle bei der Entscheidungsfindung. In Palliativsituationen wird in der Regel eine Chemotherapie durchgeführt. Als wirksamstes Chemotherapeutikum wurde Cisplatin identifiziert. Eine Heilung nur mithilfe der Chemotherapie ist nicht möglich (Pignon, le Maitre et al. 2009).

Die operative Therapie umfasst die Resektion der Primarius, die Lymphknoten-ausräumung und bei Bedarf rekonstruktive Maßnahmen (vgl. Tabelle 5).

Tabelle 5 Säulen der chirurgischen Therapie des Mundhöhlenkarzinoms

Säulen der chirurgischen Therapie

Resektion des Primarius Neck Dissection Rekonstruktion

Der Primärtumor sollte mit einem Sicherheitsabstand, wenn möglich unter Schnellschnittkontrolle, entfernt werden. Das Ziel sollte eine Resektion im Gesunden

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mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 3-5 mm (R0-Resektion) sein. Wenn dies nicht bei der ersten Operation erreicht wird, sollte eine Nachresektion durchgeführt werden (Sessions, Spector et al. 2000).

Der entstandene Defekt erfordert in den meisten Fällen eine rekonstruktive Therapie, um Funktion und Ästhetik bestmöglich zu erhalten (Wolff, Follmann et al. 2012).

Die rekonstruktive Chirurgie umfasst neben lokalen Hautplastiken, freie Hauttransplantate, freie Knochentransplantate, gestielte Fernlappen und letztendlich die mikrochirurgische Transplantation von Gewebe. Die notwendige Technik wird individuell auf den Patienten abgestimmt. Zur Entscheidungsfindung tragen die Erfahrung des Operateurs, der Patientenwunsch, die Tumorgröße, die Tumorlokalisation und der Allgemeinzustand des Patienten bei. Die Einführung von mikrochirurgischen Transplantaten hat die Lebensqualität der Patienten entscheidend verbessert (Rogers, Devine et al. 2004).

Als dritte Säule der operativen Therapie des Mundhöhlenkarzinoms gilt die Revision der Lymphabflusswege des Halses. Wegen der Relevanz dieses Themas für unsere Studie wurde diesem Thema ein eigenes Kapitel gewidmet (siehe Kapitel 1.2 Neck Dissection).

Optional kann jeder Tumorpatient zusätzlich eine Ernährungsberatung, eine logopädische Behandlung (Furia, Kowalski et al. 2001), eine Lymphdrainage des Halses und eine psychoonkologische Betreuung (Zwahlen, Dannemann et al. 2008) erhalten.

Aufgrund einer hohen Rezidivrate von ca. 20 % (Boysen, Lovdal et al. 1992), sollte jeder Tumorpatient für fünf Jahre in eine regelmäßige Nachsorge in einem Tumorzentrum eingegliedert werden. Zunächst sollte das Intervall der Wiedervorstellung bei drei Monaten liegen. Dies kann bei Tumorfreiheit auf bis zu 12 Monate erhöht werden.

Die Tumornachsorge umfasst neben einer ausführlichen Anamnese, eine klinische Untersuchung und in regelmäßigen Abständen ein bildgebendes Verfahren. Neben der Sonografie haben sich die MRT oder das CT als Verfahren in der Nachsorge etabliert. Erst bei einer Tumorfreiheit von fünf Jahren sollte der Patient als geheilt angesehen werden.

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1.2 Neck Dissection

1.2.1 Definition Der englische Begriff der „Neck-Dissection“ bedeutet in der deutschen Sprache annäherungsweise Präparation des Halses (vgl. Abbildung 5).

Im erweiterten Sinne ist hiermit eine Ausräumung von Lymphknoten des Halses im Rahmen einer Tumoroperation gemeint. Das Ziel einer Neck Dissection ist entweder manifeste Lymphknotenmetastasen eines Tumors im Hals zu entfernen (therapeutische oder kurative Neck Dissection) oder trotz klinisch unauffälliger Halslymphknoten die Lymphknoten elektiv zu entfernen, weil bei einigen Tumoren, z. B. dem Mundhöhlenkarzinom, es in bis zu ca. 40% der Fälle zu sogenannten okkulten Metastasen kommt (elektive oder prophylaktische Neck Dissection) (Byers, El-Naggar et al. 1998).

Abbildung 5 Operations-Situs einer Neck Dissection

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1.2.2 Historie Im Jahre 1888 hat Franciszek Jawdynski aus Warschau (Polen) als Erster die radikale ND bei metastasierenden Kopf-Hals-Karzinomen beschrieben. Diese Veröffentlichung wurde auf polnisch niedergeschrieben und erlangte aus diesem Grund keine große Aufmerksamkeit (Jawdynski 1888).

Die Verbreitung der Technik der Neck Dissection ist daher im großen Ausmaß George Washington Crile zu verdanken, welcher im Jahr 1906 seine Erfahrungen mit der radikalen ND in 132 Fällen beschrieb (Crile 1906; Ferlito, Rinaldo et al. 2006).

1962 stellte der Argentinier Suarez als Erster das Konzept der strukturerhaltenden ND in der spanischen Literatur vor (Suarez 1962).

Nach einigen Besuchen in Argentinien sorgte Ettore Bocca für die Verbreitung dieser Modifikation durch eine englische Publikation (Bocca and Pignataro 1967).

Die selektive Neck Dissection wurde von mehreren Autoren in den 80er Jahren publiziert und hat sich seitdem als fester Bestandteil der Therapie von Mundhöhlenkarzinomen etabliert (Byers 1985). Vgl. Tabelle 6.

Tabelle 6 Historie der Neck Dissection

Historie der Neck Dissection

1888 Erste radikale Neck Dissection in Polen Jawdynski

1906 Verbreitung der radikalen Neck Dissection Crile

1962 Erste modifiziert radikale Neck Dissection in Argentinien Suarez

1976 Verbreitung der modifiziert radikalen Neck Dissection Bocca

1985 Etablierung der selektiven Neck Dissection Byers

1.2.3 Variationen der Neck Dissection Man unterscheidet in Abhängigkeit des Ausmaßes vier Variationen der Neck Dissection (Robbins, Clayman et al. 2002). Siehe Tabelle 7.

Die Entfernung aller ipsilateralen Lymphknoten in den Leveln I bis V unter Opferung der nicht lymphatischen Strukturen des Nervus accessorius, der Vena jugularis interna und des Muskulus sternocleidomastoideus wird als radikale Neck Dissection bezeichnet. Die Ausräumung von zusätzlichen Lymphknotengruppen (z. B. okzipitale Lymphknoten) oder nicht-lymphatischer Strukturen (z. B. Arteria carotis externa) wird als erweiterte radikale Neck Dissection bezeichnet. Diese beiden Methoden sind als

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historisch anzusehen und werden heute nur noch in Ausnahmefällen durchgeführt. Die modifiziert radikale Neck Dissection unterscheidet sich von der radikalen Neck Dissection dadurch, dass mindestens eine der drei nicht lymphatischen Strukturen geschont werden. Diese Methode wird heute bei manifesten Lymphknotenmetastasen empfohlen, weil Studien gezeigt haben, dass die radikale Neck Dissection im Vergleich zur modifiziert radikalen Neck Dissection keinen Überlebensvorteil, aber eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität mit sich bringt (Jesse, Ballantyne et al. 1978).

Als selektive Neck Dissection wird die Ausräumung von bestimmten Lymphknotenlevel in Abhängigkeit von der Lokalisation des Primärtumors bezeichnet. Diese Methode ist die Standardmethode beim klinisch unauffälligem Hals (cN0) (Weiss, Harrison et al. 1994). Beim Mundhöhlenkarzinom wird in der Regel die Entfernung der Level I, II und III nach Robbins empfohlen (Shah, Candela et al. 1990). Diese Methode wird auch supraomohyoideale Ausräumung bezeichnet. Nur bei Zungenkarzinomen ist in einigen Fällen eine Beteiligung des Level IV beschrieben worden, sodass die Ausräumung des Level IV bei diesen Tumoren in Erwägung gezogen werden kann (Byers, Weber et al. 1997).

Als „salvage“ Neck Dissection wird die Ausräumung von Lymphknotenmetastasen bezeichnet, die Auftreten wenn primär auf eine Neck Dissection verzichtet wurde und ein „wait and see“-Konzept gefahren wurde. Bei diesem Vorgehen ist laut der aktuellen Studienlage die Prognose erheblich eingeschränkt (Yuen, Wei et al. 1997). Bei Karzinomen welche in der unteren Mundhöhlenetage sich befinden und/oder die Mittelinie überschreiten, ist die Wahrscheinlichkeit einer kontralateralen Metastasierung erhöht. Daher ist eine kontralaterale Neck Dissection in diesen Fällen indiziert (Kowalski, Bagietto et al. 1999).

Tabelle 7 Klassifikation der Neck Dissection

Variationen der Neck Dissection Variation Erklärung Indikation

Radikale ND Ipsilaterale LK I-V mit Ausräumung von 3 nicht-lymphatischen Strukturen (V. jugularis interna, N.

accesorius, M. sternocleidomastoideus) Historisch

Erweiterte radikale ND Radikale ND mit zusätzlicher Ausräumung von Lymphknoten und nichtlymphatischen Strukturen Historisch

Modifiziert radikale ND Ausräumung von Level I-V unter Schonung von mindestens einer nichtlymphatischen Struktur cN+

Selektive ND In Abhängigkeit des Primarius Entfernung von einigen

Lymphknotengruppen, wobei mindestens ein Level geschont wird

cN0

Salvage ND Entfernung von sekundären Lymphknotenmetastasen Rezidiv

19

1.2.4 Klassifikation der Halslymphknoten nach Robbins Die am weitesten verbreitete Klassifikation der Halslymphknoten ist die Einteilung nach Robbins, welche zuletzt 2002 modifiziert wurde (Robbins, Clayman et al. 2002). In dieser Klassifikation werden alle Lymphknoten einer Halsseite in insgesamt sechs Räume auch „Level“ genannt geteilt. Die Level I und II werden noch einmal in A und B unterteilt, sodass insgesamt acht Level entstehen (vgl. Abbildung 6 und Tabelle 8).

Abbildung 6 Lymphknotenklassifikation nach Robbins

Tabelle 8 Lymphknotenklassifikation nach Robbins

Klassifikation der Halslymphknoten

Level I A Submentale Lymphknoten

Level I B Submandibuläre Lymphknoten

Level II A und B Obere juguläre Lymphknoten

Level III Mittlere juguläre Lymphknoten

Level IV Untere juguläre Lymphknoten

Level V Lymphknoten des hinteren Halsdreiecks

Level IV Lymphknoten des vorderen Halsdreiecks

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2 Problem, Fragestellung und Ziel der Arbeit

Die elektive Neck Dissection ist ein wichtiger Teil der Therapie von Mundhöhlenkarzinomen.

Während die Indikation zur elektiven Lymphknotenausräumung bei Karzinomen unterhalb der Interkalarlinie (Zunge, Mundboden, Unterkiefer) in der Fachwelt unbestritten ist, ist bei Plattenepithelkarzinomen oberhalb der Interkalarlinie (Oberkiefer, Oberlippe, Gaumen) die elektive Neck Dissection in der Wissenschaft umstritten. In einigen Zentren wird bei einem unauffälligen Staging (cN0) auf eine elektive Ausräumung der regionären Lymphknoten verzichtet. In anderen Zentren wie in unserer Klinik ist die elektive Neck Dissection fester Bestandteil der Therapie von Oberkieferkarzinomen. Mit dieser Arbeit soll ein Konsens in dieser wichtigen Frage erreicht werden.

Diese wissenschaftliche Arbeit soll mit einer retrospektiven Studie Antworten auf folgende Fragen und Hypothesen liefern:

• Wie hoch ist die Metastasierungsrate von Plattenepithelkarzinomen des Oberkiefers und von Mundhöhlenkarzinomen oberhalb der Interkalarlinie in die regionären Lymphknoten?

• In welche Level metastasieren diese Karzinome und sind Metastasen in den kontralateralen Lymphknoten nachzuweisen?

• Ist das Metastasierungsrisiko abhängig von der Tumorgröße (T-Stadium), vom Differenzierungsgrad (Grading), von der Lokalisation oder von anderen Faktoren (z. B. Knocheninvasion)?

• Ist eine elektive einseitige oder beidseitige Neck Dissection bei Oberkieferkarzinomen im Allgemeinen indiziert?

21

3 Patienten und Methoden

3.1 Patientenkollektiv

Untersucht wurden Patienten, die im Zeitraum zwischen 12.05.2005 bis 03.01.2012 in der interdisziplinären Tumorkonferenz für Kopf-Hals-Tumoren des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München vorgestellt wurden. Aus dem Kollektiv von ca. 5000 Patienten wurden 60 Patienten mit passenden Kriterien ausgewählt.

3.1.1 Einschlusskriterien

Das Haupteinschlusskriterium für die Studie war die histologisch gesicherte Diagnose eines Plattenephitelkarzinoms der Mundhöhle. Alle Patienten mit PECA der Mund-höhle mit einer Lokalisation oberhalb der Interkalarlinie wurden eingegliedert. Daher wurden die Patienten mit einem Oberkieferalveolarfortsatzkarzinom, Oberlippen-karzinom, Hartgaumenkarzinom, Weichgaumenkarzinom und Kieferhöhlenkarzinom für die Studie ausgewählt (vgl. Abbildung 7). Ein weiteres Einschlusskriterium war die durchgeführte ND in ihren verschiedenen Formen (vgl. Tabelle 9 Seite 22).

Abbildung 7 Einschlusskriterium Lokalisation

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Tabelle 9 Übersicht Einschlusskriterien

Einschlusskriterien

Histologisch gesichertes Plattenepithelkarzinom der Mundhöhlenschleimhaut Lokalisationen in der oberen Mundhöhlenetage (oberhalb der Interkalarlinie)

• Oberkieferalveolarfortsatz • Oberlippe (von der Schleimhaut ausgehend) • Hartgaumen • Weichgaumen • Oberkieferkarzinome mit Beteiligung der Kieferhöhle

Durchgeführte Neck Dissection

3.1.2 Ausschlusskriterien Ausgeschlossen wurden Patienten mit Zweitkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich und Karzinome im oberen Aerodigestrivtrakt. Diese Tumoren metastasieren auch in die zervikalen Lymphknoten und können daher die Auswertung der Lymphknotenmetastasen verfälschen. Andere Malignome der Mundhöhle (Malignes Melanom, Adenokarzinom, Mukoepidermoidkarzinom, Sarkom, Adenoidzystisches Karzinom) wurden auch ausgeschlossen, weil jede histologische Entität ein anderes Metastasierungsverhalten zeigt. Alle Plattenephitelkarzinome der Mundhöhle unterhalb der Interkalarlinie (Unterkieferkarzinom, Mundbodenkarzinom, Wangenkarzinom, Zungenkarzinom) wurden ausgeschlossen, weil bei diesen Tumoren die Indikation für die Neck Dissection unumstritten ist. Das letzte Ausschlusskriterium war das Fehlen einer Operation und einer durchgeführten Neck Dissection (z. B. bei einer primären RCTX), da eine Auswertung der primären Lymphknotenmetastasen in diesen Fällen nicht möglich ist (vgl. Tabelle 10).

Tabelle 10 Übersicht Ausschlusskriterien

Ausschlusskriterien

Andere Malignome der Mundhöhle (z. B. Melanom) Plattenephitelkarzinome mit Lokalisationen unterhalb der Interkalarlinie

• Zungenkarzinom • Mundbodenkarzinom • Unterkieferalveolarfortsatzkarzinom • Wangenkarzinom • Unterlippenkarzinom

Nicht durchgeführte Neck Dissection Primäre Radiochemotherapie Primäre Strahlentherapie Zweitkarzinome im Aerodigestivtrakt

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3.1.3 Gruppeneinteilung

Zur übersichtlichen Darstellung wurden die eingeschlossenen Patienten in vier Gruppen mithilfe der Lokalisation der Diagnose unterteilt.

Die erste Gruppe enthielt die Patienten mit Oberkieferalveolarfortsatzkarzinomen und Oberlippenkarzinomen. Die zweite Gruppe wurde von Patienten mit Weichgaumen- und Uvulakarzinomen gebildet. Hartgaumenkarzinompatienten wurden in der Gruppe 3 zusammengefasst. Die Gruppe 4 enthielt alle Patienten mit Oberkieferkarzinomen mit Kieferhöhlenbeteiligung (vgl. Tabelle 11).

Tabelle 11 Gruppenübersicht 1-4

Gruppeneinteilung 1-4

Gruppe 1 Oberkieferalveolarfortsatz- und Oberlippenkarzinom

Gruppe 2 Weichgaumen- und Uvulakarzinom

Gruppe 3 Hartgaumenkarzinom

Gruppe 4 Oberkieferkarzinome mit Kieferhöhlenbeteiligung

Wegen der niedrigen Fallzahlen und der klinischen Vermutung, dass Karzinome hinter A-Linie ein anderes Metastasenverhalten zeigen könnten, wurde eine zweite Gruppeneinteilung in die Gruppen A und B durchgeführt.

Die Gruppe A enthielt alle Patienten mit Mundhöhlenkarzinomen anterior der A-Linie. Hierzu wurden die Patienten mit Oberlippenkarzinomen, mit Karzinomen am Oberkieferalveolarfortsatz, mit Oberkieferkarzinomen mit Kieferhöhlenbeteiligung und mit Hartgaumenkarzinomen zusammengefasst. Die Patienten mit Karzinomen hinter der A-Linie wurden in die Gruppe B eingegliedert. Diese umfasste alle Patienten mit Weichgaumenkarzinomen (vgl. Tabelle 12).

Tabelle 12 Gruppenübersicht A/B

Gruppeneinteilung A/B

Gruppe A Anterior der A-Linie (Alveolarfortsatz-, Lippen-, Kieferhöhlen- und Hartgaumenkarzinome)

Gruppe B Posterior der A-Linie (Weichgaumenkarzinome)

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3.2 Methode und Datenerhebung

Von den eingeschlossenen Patienten wurden alle Tumorkonferenzbeschlüsse, Pathologiebefunde, MRT-Befunde, CT-Befunde und OP-Berichte archiviert (n=60). Als Erstes erfolgte die Aufzeichnung von biometrischen Daten wie z. B. Name, Vorname, Geschlecht und Geburtsdatum. Aus dem Geburtsdatum wurde das Alter am Tag der Operation ausgerechnet. Die Erfassung der Diagnose, der Lokalisation des Tumors erfolgte im nächsten Schritt. Aus den klinischen Befunden und dem Staging wurde die klinische TNM-Klassifikation gebildet und dokumentiert. Hierbei wurde das Hauptaugenmerk auf den radiologischen und klinischen Lymphknotenstatus gelegt. Mithilfe der OP-Berichte wurde die Daten über die Operation am Primarius, die Neck Dissection und die Rekonstruktionsmethode in die Excel-Tabelle eingefügt. Aus den pathologischen Befunden wurde die pathologische TNM-Klassifikation erfasst und hierbei den Schwerpunkt auf Lymphknotenmetastasen gelegt. Neben der absoluten Metastasierungsrate und der absoluten Anzahl der Metastasen wurde auch die Lokalisation, d. h. das Level der Metastasen und die kontralateralen Metastasen erfasst. Aus der TNM-Klassifikation wurde der T-Status, das Grading, der Resektionsstatus und die Rezidivrate dokumentiert (vgl. Tabelle 13, Seite 25).

3.2.1 Statistik Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm Statistical Package of the social Sciences (SPSS Version 17.0 2008, Inc., Chicago, IL, USA). SPSS ist ein weitverbreitetes Programm zur statistischen und grafischen Analyse von Daten mit den gebräuchlichsten statistischen Verfahren. Das Signifikanzniveau wurde bei 0,05 festgesetzt. Die Beschreibung der Daten erfolgte im Falle stetiger Daten mit Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum. Im Falle von kategoriellen Daten wurden absolute und relative Häufigkeiten verwendet. Zur statistischen Analyse wurden der Chi-Quadrat-Test, der Mann-Whitney-U-Test und der exakte Fisher-Test angewendet. Die Auswertung erfolgte in Absprache mit Prof. Dr. Stefan Wagenpfeil aus dem Institut für Medizinische Statistik und Epidemiologie der TU München (aktuell Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Medizinische Informatik an der Universität des Saarlandes in Homburg an der Saar).

3.2.2 Ethikvotum Am 08.03.2012 wurde ein Antrag zur Beurteilung des Forschungsvorhabens an die medizinische Ethikkommission der medizinischen Fakultät der Technischen Universität München gestellt. Dieser wurde am 08.03.2012 durch die Kommission genehmigt (Projektnummer: 2777/10).

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Tabelle 13 Übersicht der aufgenommenen Daten

Daten

Biometrische Daten • Name • Vorname • Geschlecht • Geburtsdatum

Diagnosen je nach Lokalisation in 4 Gruppen • Oberkieferalveolarfortsatz und Oberlippe • Hartgaumen • Weichgaumen und Uvula • Kieferhöhle

Bezug des Karzinoms zur Mittellinie und Seite Synchrone Zweitkarzinome im Kopfhalsbereich Zweitkarzinome Nebendiagnosen Karnofsky-Index Durchgeführte Staginguntersuchungen Klinische TNM-Klassifikation

• Tumorgröße und Verhalten (T-Stadium) • Tumordurchmesser • Lymphknotenstatus (N-Stadium) • Fernmetastasen (M-Stadium)

Ausmaß der Operation am Primarius Ausmaß der Neck Dissection

• Einseitig oder beidseitig • Art der Neck Dissection (radikal, modifiziert radikal, selektiv, LK-Picking)

Art der Rekonstruktion Postoperative Tumorformel

• Tumorgröße und Tumorverhalten (T-Stadium) • Lymphknotenstatus (N-Stadium) • Fernmetastasen (M-Stadium) • Resektionsstatus • Rezidivstatus • Nerven und Gefäßinvasion • Knocheninvasion

Lokalisation der Lymphknotenmetastasen nach Robbins Kontralaterale Lymphknotenmetastasen Sekundäre Lymphknotenmetastasen

26

4 Ergebnisse

4.1 Gruppen

Die Studienpopulation enthielt 60 Patienten (n=60). Die erste Gruppe enthielt alle Patienten mit Karzinomen des Oberkieferalveolarfortsatzes. Das waren 60 % der Patienten (n=36). Gruppe 2 enthielt 11,7 % der Patienten (n=7), diese Patienten erkrankten an einem Weichgaumenkarzinom. 13,3 % der Patienten (n=8) hatten ein Hartgaumenkarzinom und wurden in die Dritte zugeordnet. Die Gruppe 4 enthielt 15 % Patienten (n=9) mit Kieferhöhlenkarzinomen. Vgl. Tabelle 14 und Abbildung 8.

Tabelle 14 Gruppenverteilung 1-4

n %

Gruppe 1 Oberkieferalveolarfortsatz 36 60

Gruppe 2 Weichgaumen 7 11,7

Gruppe 3 Hartgaumen 8 13,3

Gruppe 4 OK-Karzinome mit Kieferhöhle 9 15

Auswertbare Stichprobe 60 100

Abbildung 8 Gruppenverteilung 1-4

27

In der zweiten Gruppeneinteilung waren 88,3 % der Patienten (n=53) in der Gruppe A. Diese Gruppe enthielt alle Patienten mit Karzinomen anterior der A-Linie (Oberkieferalveolarfortsatz, Oberlippenschleimhaut, Hartgaumen, Kieferhöhle). 11,7 % der Patienten (n=7) entwickelten ein Karzinom hinter der A-Linie (Weichgaumen) und bildeten die Gruppe B. Siehe Tabelle 15 und Abbildung 9.

Tabelle 15 Gruppenverteilung A/B

n %

Gruppe A anterior der A-Linie 53 88,3

Gruppe B posterior der A-Linie 7 11,7

Auswertbare Stichprobe 60 100

Abbildung 9 Gruppeneinteilung A/B

28

4.2 Biometrische Variablen

4.2.1 Alter Das durchschnittliche Alter lag bei 68,67 Jahren. Der jüngste Patient war 41 Jahre alt. Der älteste Patient hatte ein Alter von 86. In der Gruppenaufteilung 1-4 konnte kein signifikanter Altersunterschied festgestellt werden. Bei der zweiten Gruppenaufteilung zeigte sich, dass in der Gruppe B signifikant jüngere Patienten eingeschlossen waren (p=0,004, siehe Tabelle 16 und Abbildung 10).

Tabelle 16 Altersverteilung in den Gruppen

Alter Minimum Median Mittelwert Maximum

Gruppe 1 41 74 71 86

Gruppe 2 43 60 58 64

Gruppe 3 55 67,5 69,1 86

Gruppe 4 51 67 67,2 82

Gruppe A 41 72 70,1 86

Gruppe B 43 60 58 64

Gesamt 41 69,5 68,7 86

Abbildung 10 Altersverteilung Gruppe A/B

29

4.2.2 Geschlecht In der Studienpopulation waren waren 55 % der Patienten männlich (n=33), 45 % der Patienten waren weiblich (n=27). Weder in den Gruppen 1-4 (p=0,174) noch in den Gruppen A/B (p=0,116) war ein signifikanter Unterschied in der Geschlechterverteilung zu sehen. Vgl. Tabelle 17 und Abbildung 11.

Tabelle 17 Geschlechtverteilung in den Gruppen

Geschlecht männlich % weiblich % Gesamt

Gruppe 1 16 44,4 20 55,6 36

Gruppe 2 6 85,7 1 14,3 7

Gruppe 3 5 62,5 3 37,5 8

Gruppe 4 6 66,7 3 33,3 9

Gruppe A 27 50,9 26 49,1 53

Gruppe B 6 85,7 1 14,3 7

Gesamt 33 55 27 45 60

Abbildung 11 Geschlechterverteilung der gesamten Studienpopulation

30

4.3 Variablen prae operationem

4.3.1 Klinisches T-Stadium Im Staging haben die Radiologen (MRI) in ihren Befunden 20 % der Patienten (n=20) in das cT1-Stadium, 1,7 % Prozent der Patienten (n=1) in das cT2-Stadium und 53,3 % der Patienten (n=32) in das cT4-Stadium eingeordnet. Das cT3-Stadium kam in unserer Studie nicht vor. In 25 % der Fälle (n=15) konnte der Primarius in der Bildgebung nicht gesehen werden. In der Gruppeneinteilung A/B war posterior der A-Linie signifikant häufiger kein Primarius in der Bildgebung abgrenzbar (p=0,018, vgl. Tabelle 18 und Abbildung 12).

Tabelle 18 klinisches T-Stadium

cT-Stadium T1 (%) T2 (%) T3 (%) T4 (%) T0 (%) Gesamt

Gruppe 1 6 (16,7) 1 (2,8) 0 21 (58,3) 8 (22,2) 36

Gruppe 2 0 0 0 2 (28,6) 5 (71,4) 7

Gruppe 3 6 (75) 0 0 0 2 (25) 8

Gruppe 4 0 0 0 9 (100) 0 9

Gruppe A 12 (22,6) 1(1,9) 0 30(56,6) 10 (18,9) 53

Gruppe B 0 0 0 2 (28,6) 5 (71,4) 7

Gesamt 12 (20) 1 (1,7) 0 32 (53,3) 15 (25) 60

Abbildung 12 Klinisches T-Stadium

31

4.3.2 Mittellinienüberschreitung 38,3 % der Tumoren (n=23) hatten eine Mittellinienüberschreitung im Staging. 61.7 % der Karzinome (n=37) waren auf eine Seite begrenzt. In der Gruppeneinteilung 1-4 war kein signifikanter Unterschied in diesem Kriterium zu sehen. In der Gruppeneinteilung A/B sahen wir signifikant häufiger mittellinienüberschreitende Tumoren posterior der A-Linie (p=0,001) (vgl. Tabelle 19 und Abbildung 13).

Tabelle 19 Mittellinienüberschreitung

Mittellinienüberschreitung ja % nein % Gesamt

Gruppe 1 10 27,8 26 72,2 36

Gruppe 2 7 100 0 0 7

Gruppe 3 2 25 6 75 8

Gruppe 4 4 44,4 5 55,6 9

Gruppe A 16 30,2 37 69,8 53

Gruppe B 7 100 0 0 7

Gesamt 23 38,3 37 61,7 60

Abbildung 13 Mittellinienüberschreitung

32

4.3.3 Seitenangabe Primarius 35 % der Tumoren (n=21) waren auf der rechten Seite lokalisiert. 65 % der Karzinome (n=39) hingegen waren links lokalisiert. Weder in der Gruppeneinteilung 1-4 (p=0,954) noch in der Gruppeneinteilung A/B (p=1) war ein signifikanter Unterschied zu sehen (vgl. Tabelle 20 und Abbildung 14).

Tabelle 20 Seitenangabe Primarius

Seitenangabe Primarius Rechts % links % Gesamt

Gruppe 1 10 27,8 26 72,2 36

Gruppe 2 2 28,6 5 71,4 7

Gruppe 3 5 62,5 3 37,5 8

Gruppe 4 4 44.4 5 55,6 9

Gruppe A 19 35,8 34 64,2 53

Gruppe B 2 28,6 5 71,4 7

Gesamt 21 35 65 39 60

Abbildung 14 Seitenangabe Primarius

33

4.3.4 Klinischer N-Status Im Staging wurde in der Bildgebung (CT/MRT) bei 21,7 % der Patienten (n=13) ein positiver Lymphknotenstatus festgestellt. 78,3 % der Patienten (n=47) hatten einen cN0-Hals. Weder in der Gruppeneinteilung 1-4 (p=0,534) noch in der Gruppeneinteilung A/B (p=0,639) war ein signifikanter Unterschied zu sehen (vgl. Tabelle 21 und Abbildung 15).

Tabelle 21 Klinisches N-Stadium

Klinisches N-Stadium cN+ % cN- % Gesamt

Gruppe 1 9 25 27 75 36

Gruppe 2 2 28,6 5 71,4 7

Gruppe 3 0 0 8 100 8

Gruppe 4 2 22,2 7 77,8 9

Gruppe A 11 20,8 42 79,2 53

Gruppe B 2 28,6 5 71,4 7

Gesamt 13 21,7 47 78,3 60

Abbildung 15 klinischer N-Status

34

4.4 Operation (Neck Dissection) Bei jedem Patienten (n=60) wurde eine Neck Dissection durchgeführt. Bei 31,7 % der Patienten (n=19) wurde eine beidseitige Lymphknotenausräumung durchgeführt. Die Gesamtzahl der ausgeräumten Halsseiten beträgt somit 79. Bei 59 Halsseiten wurde eine selektive Neck-Dissection Level I-III durchgeführt. Bei 14 Patienten wurde wegen manifesten Lymphknotenmetastasen eine modifiziert radikale Neck Dissection Level I-V durchgeführt. Sechs mal wurde ein selektives Lymphknoten-Picking durchgeführt (vgl. Abbildung 16 und Tabelle 22).

Abbildung 16 Neck Dissection

Tabelle 22 Neck Dissection

Patienten (n=60) Einseitige ND 68,3 % (n=41) Beidseitige ND 31,7 % (n=19)

Neck Dissection (79 ausgeräumte Halsseiten)

Selektive Neck Dissection I-III 74,7 % (59 Halsseiten) Modifiziert radikale Neck Dissection I-V 17,7 % (14 Halsseiten)

Selektives Lymphknotenpicking 7,6 % (6 Halsseiten)

35

4.5 Variablen post operationem

4.5.1 Tumor-Stadium (pT) Im vorliegendem Kollektiv erkrankten 33,3 % der Patienten (n=20) an einem T1-Tumor. Bei 18,3 % der Patienten (n=11) wurde ein T2-Stadium, bei 13,3 % der Patienten (n=8) ein T3-Stadium und bei 35 % der Patienten (n=21) ein T4-Stadium mit Knocheninvasion ermittelt. In der Gruppeneinteilung 1-4 (p=0,433) war kein signifikanter Unterschied im T-Stadium ersichtlich. In der Gruppeneinteilung A/B zeigte sich posterior der A-Linie signifikant seltener Tumoren im T3 oder T4 Stadium (p=0,014) (vgl. Tabelle 23 und Abbildung 17).

Tabelle 23 Verteilung des T-Stadiums in den Gruppen

T-Stadium T1 (%) T2 (%) T3 (%) T4 (%) Gesamt

Gruppe 1 11 (30,6) 5 (13,9) 4 (11,1) 16 (44,4) 36

Gruppe 2 3 (42,9) 4 (57,1) 0 0 7

Gruppe 3 6 (75) 1 (12,5) 1 (12,5) 0 8

Gruppe 4 0 1 (11,1) 3 (33,3) 5 (55,6) 9

Gruppe A 17 (32,1) 7 (13,2) 8 (15,1) 21 (39,6) 53

Gruppe B 3 (43,9) 0 (0) 0 (0) 4 (57,1) 7

Gesamt 20 (33,3) 11 (18,3) 8 (13,3) 21 (35) 60

Abbildung 17 pT-Stadium

36

4.5.2 Tumordurchmesser Der durchschnittliche Tumordurchmesser bei allen Patienten lag bei 2,4 cm. Weder in der Gruppeneinteilung 1-4 (p=0,282) noch in der Gruppeneinteilung A/B (p=0,266) war ein signifikanter Unterschied zu sehen (vgl. Abbildung 18).

Abbildung 18 Tumordurchmesser in den Gruppen

37

4.5.3 Gefäßinvasion 5 % der Tumoren (n=3) wiesen eine Gefäßinvasion auf. 95 % der Karzinome (n=57) zeigten nach histologischer Aufarbeitung keine Gefäßinvasion als Merkmal. Weder in der Gruppeneinteilung 1-4 (p=0,551) noch in der Einteilung A-B (p=1) war eine signifikante Korrelation zu sehen (vgl. Abbildung 19 und Tabelle 24).

Tabelle 24 Gefäßinvasion

Gefäßinvasion Ja % nein % Gesamt

Gruppe 1 3 8,3 33 91.7 36

Gruppe 2 0 0 7 100 7

Gruppe 3 0 0 8 100 8

Gruppe 4 0 0 9 100 9

Gruppe A 3 5,7 50 94,3 53

Gruppe B 0 0 7 100 7

Gesamt 3 38,3 57 61,7 60

Abbildung 19 Gefäßinvasion

38

4.5.4 Perineuralinvasion 5 % der Tumoren (n=3) wiesen eine Perineuralinvasion auf. 95 % der Karzinome (n=57) hatten nach histologischer Aufarbeitung keine Perineuralinvasion als Merkmal. Weder in der Gruppeneinteilung 1-4 (p=0,551) noch in der Einteilung A-B (p=1) war eine signifikante Korrelation zu sehen (vgl. Abbildung 19 und Tabelle 24).

Tabelle 25 Perineuralinvasion

Perineuralinvasion Ja % nein % Gesamt

Gruppe 1 3 8,3 33 91.7 36

Gruppe 2 0 0 7 100 7

Gruppe 3 0 0 8 100 8

Gruppe 4 0 0 9 100 9

Gruppe A 3 5,7 50 94,3 53

Gruppe B 0 0 7 100 7

Gesamt 3 38,3 57 61,7 60

Abbildung 20 Perineuralinvasion

39

4.5.5 Knocheninvasion Bei 35 % der Patienten konnte eine Knocheninvasion des Karzinoms (n=21) nachgewiesen werden. 65 % der Patienten (n=39) erkrankten an Tumoren ohne eine Knocheninvasion. Weder in der Gruppeneinteilung 1-4 (p=0,063) noch in der Einteilung A-B (p=0,085) war eine signifikante Korrelation zu sehen (vgl. Tabelle 26 und Abbildung 21 Seite 39).

Tabelle 26 Knocheninvasion

Knocheninvasion ja % nein % Gesamt

Gruppe 1 16 44,4 20 55,6 36

Gruppe 2 0 0 7 100 7

Gruppe 3 1 12,5 7 87,5 8

Gruppe 4 4 44,4 5 55,6 9

Gruppe A 21 39,6 32 60,4 53

Gruppe B 0 0 7 100 7

Gesamt 21 35 39 65 60

Abbildung 21 Knocheninvasion

40

4.5.6 Resektionsstatus Bei 18,3 % des Patientenkollektivs (n=11) zeigte sich nach histologischer Aufarbeitung ein Tumorresiduum (R1 oder R2) in situ. Bei 81,7 % der Patienten (n=49) trat kein Residualtumor auf. In der Gruppeneinteilung 1-4 waren in der Gruppe 4 signifikant häufiger ein Residualtumor nachweisbar (p=0,014). In der Einteilung A/B (p=1) war kein signifikanter Unterschied zu sehen (vgl. Tabelle 27 und Abbildung 22).

Tabelle 27 Verteilung von Residualtumoren

Residualtumor R1/2 % R0 % Gesamt

Gruppe 1 5 13,9 31 86,2 36

Gruppe 2 1 14,3 6 85,7 7

Gruppe 3 0 0 8 100 8

Gruppe 4 5 55,6 4 44,4 9

Gruppe A 10 18,9 43 81,1 53

Gruppe B 1 14,3 6 85,7 7

Gesamt 11 18,3 49 81,7 60

Abbildung 22 Residualtumor

41

4.5.7 Rezidive 10 % der Patienten aus der Stichprobe (n=6) erkrankten innerhalb der fünfjährigen Tumornachsorge an einem Rezidiv. Bei 90 % der Patienten (n=54) trat kein Rezidiv auf. Weder in der Gruppeneinteilung 1-4 (p=0,487) noch in der Gruppeneinteilung A/B (p=1) trat eine signifikante Korrelation auf (vgl. Tabelle 28 und Abbildung 23).

Tabelle 28 Verteilung von Rezidivtumoren

Rezidivtumor ja % nein % Gesamt

Gruppe 1 3 8,3 33 91,7 36

Gruppe 2 0 0 7 100 7

Gruppe 3 1 12,5 7 87,5 8

Gruppe 4 2 22,2 7 77,8 9

Gruppe A 6 11,3 47 88,7 53

Gruppe B 0 0 7 100 7

Gesamt 6 10 54 90 60

Abbildung 23 Rezidive

42

4.5.8 Differenzierungsgrad 21,7 % der gesamten Stichprobe (n=13) hatten einen Differenzierungsgrad des Tumors von G1. 48,3 % der Patienten (n=29) hatten ein Grading von G2. Bei 30 % der Probanden (n=18) war ein Differenzierungsgrad von G3 nachweisbar. Ein Differenzierungsgrad von G4 war bei keinem Patienten zu sehen. In der Gruppeneinteilung 1-4 (p=0,022) und der Einteilung A/B (p=0,097) zeigten sich ein signifikant höheres Grading bei den Weichgaumen- und den Kieferhöhlenkarzinomen (vgl. Tabelle 29 und Abbildung 24).

Tabelle 29 Grading in den Gruppen

Differenzierungsgrad G1 G2 G3 G4 Gesamt

Gruppe 1 9 (25%) 17 (47,2%) 10 (27,8%) 0 36

Gruppe 2 0 6 (85,7%) 1 (14,3%) 0 7

Gruppe 3 4 (50%) 4 (50%) 0 0 8

Gruppe 4 0 2 (22,3%) 7 (77,8%) 0 9

Gruppe A 13 (24,5%) 23 (43,4%) 17 (32,1%) 0 53

Gruppe B 0 6 (85,7%) 1 (14,3%) 0 7

Gesamt 13 (21,7%) 29 (48,3%) 18 (30%) 0 60 (100%)

Abbildung 24 Differenzierungsgrad

43

4.6 Hauptergebnisse: Metastasierung

4.6.1 pN-Status 75 % der Patienten (n=45) hatten ein N0-Status. Bei 5 % der Patienten (n=3) wurde eine N1-Status, bei 3,3 % der Patienten (n=2) ein N2a-Status, bei 11,7 % der Patienten ein N2b-Status und bei 5 % der Patienten ein N3-Status erfasst. Das N2c-Stadium kam in der Studienpopulation nicht vor (vgl. Tabelle 30 und Abbildung 25).

Tabelle 30 pN-Status

pN-Status

N1 N2a N2b N2c N3 N0 Gesamt

Gruppe 1 1 1 5 0 2 27 36

Gruppe 2 1 1 2 0 0 3 7

Gruppe 3 1 0 0 0 0 7 8

Gruppe 4 0 0 0 0 1 8 9

Gruppe A 2 1 5 0 3 42 53

Gruppe B 1 1 2 0 0 3 7

Gesamt 3 2 7 0 3 45 60

Abbildung 25 pN-Klassifikation

44

4.6.2 Primäre Lymphknotenmetastasen Bei 21,7 % der Patienten (n=13) traten primäre Lymphknotenmetastasen auf. 78,3 % der Patienten (47) waren metastasenfrei. In der Gruppeneinteilung 1-4 (p=0,008) und in der Einteilung A/B (p=0,004) waren posterior der A-Linie signifikant häufiger primäre Lymphknotenmetastasen zu sehen. Karzinome mit Beteiligung der Kieferhöhle metastasierten in keinem einzigen Fall (vgl. Tabelle 31 unten und Abbildung 26).

Tabelle 31 Primäre Lymphknotenmetastasen

Primäre Lymphknotenmetastasen LK + % LK - % Gesamt

Gruppe 1 7 19,4 29 80,6 36

Gruppe 2 5 71,4 2 28,6 7

Gruppe 3 1 12,5 7 87,5 8

Gruppe 4 0 0 9 100 9

Gruppe A 8 15,1 45 84,9 53

Gruppe B 5 71,4 2 28,6 7

Gesamt 13 21,7 47 78,3 60

Abbildung 26 primäre Lymphknotenmetastasen

45

Die Tumorlokalisation in den Gruppen 1-4 (p=0,008), in den Gruppen A/B (p=0,004), der Tumordurchmesser (p=0,047) und die Mittellinienüberschreitung (p=0,021) waren als einzige Faktoren mit dem Auftreten von primären Lymphknotenmetastasen assoziiert.

Wir konnten ansonsten keine weiteren Risikofaktoren feststellen, die mit einer primären Lymphknotenmetastasierung korrelieren. Das Alter (p=0,559), das Geschlecht (p=1), das T-Stadium (p=0,498), die Gefäßinvasion (p=0,526), die Perineuralinvasion (p=1), der Differenzierungsgrad (p=0,181), die Knocheninvasion (p=0,755), der Resektionsstatus (p=1) und die Rezidivrate (p=0,324) waren nicht mit dem Auftreten von primären Lymphknotenmetastasen assoziiert (vgl. Tabelle 32).

Tabelle 32 Risikofaktoren primäre Lymphknotenmetastasen

Risikofaktoren primäre Lymphknotenmetastasen Korrelation Faktor p-Wert

Ja Lokalisation 1-4 0,008

Lokalisation A/B 0,004

Mittellinienüberschreitung 0,021 Tumordurchmesser 0,047

Nein Alter 0,559

Geschlecht 1 T-Stadium 0,498 Gefäßinvasion 0,526

Perineuralinvasion 1 Knocheninvasion 0,755

Differenzierungsgrad 0,181 Resektionsstatus 1

Rezidivrate 0,324

46

4.6.3 Sekundäre Lymphknotenmetastasen Bei 6,7 % des Patientenkollektivs (n=4) wurden sekundäre Lymphknotenmetastasen innerhalb der fünfjährigen Tumornachsorge nachgewiesen. Bei 93,3 % der Patienten (n=56) traten im weiteren Verlauf keine sekundären Lymphknotenmetastasen auf. Weder in der Gruppeneinteilung 1-4 (p=0,567) noch in der Einteilung A/B (p=0,399) war ein signifikanter Unterschied ersichtlich (vgl. Tabelle 33 und Abbildung 27).

Tabelle 33 sekundäre Lymphknotenmetastasen

Sekundäre Lymphknotenmetastasen LK + % LK - % Gesamt

Gruppe 1 3 8,3 33 91,7 36

Gruppe 2 1 14,3 6 85,7 7

Gruppe 3 0 0 8 100 8

Gruppe 4 0 0 9 100 9

Gruppe A 3 5,7 50 94,3 53

Gruppe B 1 14,3 6 85,7 7

Gesamt 4 6,7 56 93,3 60

Abbildung 27 sekundäre Lymphknotenmetastasen

47

4.6.4 Lymphknotenmetastasen in toto Bei 25 % der Patienten aus der Stichprobe (n=15) wurden primäre und sekundäre Lymphknotenmetastasen nachgewiesen. Bei 75 % der Patienten aus der Studie (n=45) traten keine Lymphknotenmetastasen in toto auf. In der Gruppe 2 waren signifikant häufiger und in der Gruppe 4 signifikant seltener Lymphknotenmetastasen zu sehen (p=0,008). In der Gruppeneinteilung A/B (p=0,004) waren posterior der A-Linie signifikant häufiger Lymphknotenmetastasen zu sehen (vgl. Tabelle 34 und Abbildung 28).

Tabelle 34 Lymphknotenmetastasen in toto

Lymphknotenmetastasen in toto LK + % LK - % Gesamt

Gruppe 1 9 25 27 75 36

Gruppe 2 5 71,4 2 28,6 7

Gruppe 3 1 12,5 7 87,5 8

Gruppe 4 0 0 9 100 9

Gruppe A 5 71,4 2 28,6 7

Gruppe B 10 18,9 43 81,1 53

Gesamt 15 25 45 75 60

Abbildung 28 Lymphknotenmetastasen in toto

48

Die Lokalisation nach den Gruppen A/B (p=0,008), die Lokalisation nach den Gruppen 1-4 (p=0,008), der Tumordurchmesser (p=0,031) und die Mittellinienüberschreitung (p=0,014) waren als Risikofaktoren mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen assoziiert.

Wir konnten ansonsten keine weiteren Risikofaktoren feststellen, die mit einer Lymphknotenmetastasierung korrelieren. Das Alter (p=0,596), das Geschlecht (p=1), das T-Stadium (p=0,608), die Knocheninvasion (p=0,757), der Differenzierungsgrad (p=0,139), die Perineuralinvasion (p=0,566), die Gefäßinvasion (p=1), der Resektionsstatus (p=0,442) und die Rezidivrate (p=1) waren nicht mit dem Auftreten von primären Lymphknotenmetastasen assoziiert (vgl. Tabelle 32).

Tabelle 35 Risikofaktoren Lymphknotenmetastasen in toto

Risikofaktoren Lymphknotenmetastasen in toto Korrelation Faktor p-Wert

Ja Lokalisation 1-4 0,008

Lokalisation A/B 0,008

Mittellinienüberschreitung 0,014 Tumordurchmesser 0,031

Nein Alter 0,596

Geschlecht 1 T-Stadium 0,608 Knocheninvasion 0,757

Differenzierungsgrad 0,139 Perineuralinvasion 0,566

Gefäßinvasion 1 Resektionsstatus 0,442

Rezidivrate 1

4.6.5 Kontralaterale Lymphknotenmetastasen Im Patientenkollektiv dieser Studie trat nur in einem Fall eine cervikale und kontralaterale Lymphknotenmetastase auf (n=1, 1,7 %).

Diese Metastase war eine sekundär aufgetretene Metastase und trat bei einer Patientin aus der Gruppe 1 mit einem Oberkieferalveolarfortsatzkarzinom auf. Das Karzinom zeigte keine Mittellinienüberschreitung. Es wurde nur eine ipsilaterale selektive Neck Dissection durchgeführt. Alle entnommenen Lymphknoten waren tumorfrei. Das Karzinom hatte einen Differenzierungsgrad von I und zeigte keine Knocheninvasion.

49

4.6.6 Anzahl der Lymphknotenmetastasen Durchschnittlich waren 0,58 Lymphknoten je Patient befallen. Die maximale Anzahl der befallenen Lymphknoten bei einem Patienten lag bei fünf Lymphknoten (vgl. Tabelle 36 und Abbildung 29).

Tabelle 36 Anzahl befallener Lymphknoten pro Patient

Anzahl befallener Lymphknoten pro Patient 0 1 2 3 4 5

Gruppe 1 29 2 2 3 0 0

Gruppe 2 2 2 0 1 1 1

Gruppe 3 7 1 0 0 0 0

Gruppe 4 9 0 0 0 0 0

Gruppe A 45 3 2 3 0 0

Gruppe B 2 2 0 1 1 1

Gesamt 47 5 2 4 1 1

Abbildung 29 Anzahl befallener Lymphknoten pro Patient

50

4.6.7 Lokalisation der Lymphknotenmetastasen Wenn Lymphknotenmetastasen auftraten, traten sie bevorzugt in den Leveln II (n=11, 45,8 %) und III (n=8, 33,3 %) auf. Das Level I war in drei Fällen (12,5 %) beteiligt. Nur in einem Fall (4,2 %) war das Level IV und das kontralaterale Level II betroffen. Level V war in keinem einzigen Fall betroffen (vgl. Tabelle 37 und Abbildung 30).

Tabelle 37 Lokalisation der Lymphknotenmetastasen

Lokalisation der Lymphknotenmetastasen

I II III IV V kontralateral II

Gruppe 1 1 6 6 0 0 1

Gruppe 2 2 5 1 1 0 0

Gruppe 3 0 0 1 0 0 0

Gruppe 4 0 0 0 0 0 0

Gruppe A 1 6 7 0 0 1

Gruppe B 2 5 1 1 0 0

Gesamt 3 (12,5%) 11(45,8%) 8 (33,3%) 1 (4,2%) 0 1 (4,2%)

Abbildung 30 Lokalisation der ipsilateralen Lymphknotenmetastasen

51

4.6.8 Okkulte Metastasierung Aus dem N-Status und den vorliegenden Lymphknotenmetastasen wurden die Spezifität und die Sensitivität des Stagings ausgerechnet. Wir konnten eine Sensitivität von 33 % und eine Spezifität von 82 % errechnen. Nur fünf von insgesamt 15 Metastasen konnten im Staging detektiert werden. In acht von 45 Fällen wurde der Lymphknotenstatus im Staging als auffällig beschrieben, aber keine Lymphknotenmetastasen gesichert. Vgl. Tabelle 38 und Abbildung 31.

Im Umkehrschluss haben zehn von 60 Patienten aus dieser Studie trotz unauffälligem Staging Lymphknotenmetastasen entwickelt. Dies ergibt eine okkulte Metastasierungsrate von 16,7 %.

Tabelle 38 Zuverlässigkeit des Stagings

cN positiv cN negativ

Metastasen positiv 5 10 Sensitivität: 33 Metastasen negativ 8 37 Spezifität: 82,2

Positiv-pW: 38,5 Negativ-pW: 78,7

Abbildung 31 okkulte Metastasierung

52

4.6.9 Fernmetastasen (pM) Bei 10 % der Patienten aus der Stichprobe (n=6) wurden Fernmetastasen im Staging und in der Tumornachsorge nachgewiesen. Bei 90 % der Patienten (n=54) traten keine Fernmetastasen auf. Weder in der Gruppenaufteilung 1-4 (p=0,742) noch in der Gruppeneinteilung A/B (p=0,541) war ein signifikanter Unterschied zu sehen (vgl. Tabelle 39 und Abbildung 32).

Tabelle 39 Fernmetastasen

Fernmetastasen M + % M - % Gesamt

Gruppe 1 4 11,1 32 88,9 36

Gruppe 2 1 14,3 6 85,8 7

Gruppe 3 1 12,5 7 87,5 8

Gruppe 4 0 0 9 100 9

Gruppe A 5 9,4 48 90,6 53

Gruppe B 1 14,3 6 85,7 7

Gesamt 6 10 54 90 60

Abbildung 32 Fernmetastasen

53

5 Diskussion

5.1 Darstellung der Ergebnisse

Die Diskussion der Ergebnisse dieser Studie wird dadurch erschwert, dass nur wenige Studien in der Literatur identifiziert werden konnten, die sich mit Metastasierung von Tumoren der oberen Mundhöhlenetage beschäftigten (Simental, Johnson et al. 2006; Kruse and Grätz 2009; Montes, Carlson et al. 2011; Beltramini, Massarelli et al. 2012; Sagheb, Taylor et al. 2014). Das Hauptproblem dieser Studien ist die geringe Studienpopulation, welche zwischen 14 (Montes, Carlson et al. 2011) und 138 (Sagheb, Taylor et al. 2014) schwankt. Unsere Studie liegt damit mit einer Patientenanzahl von 60 an dritter Stelle in der Literatur.

In fast allen anderen Studien wird das Mundhöhlenkarzinom als Ganzes betrachtet. Einzelne Lokalisationen wie das Zungenkarzinom sind hingegen in dieser Frage ausgiebig und mit höheren Fallzahlen untersucht worden (D'Cruz, Siddachari et al. 2009).

In dieser Arbeit werden die Ergebnisse mit den oben genannten Studien über Oberkieferkarzinome und mit den Daten über Mundhöhlenkarzinome im Ganzen aus der Literatur verglichen, um die o.g. Fragen (siehe Kapitel 2) wissenschaftlich zu diskutieren.

5.1.1 Gruppen und Lokalisationen Wir konnten zwei Studien über Oberkieferkarzinome identifizieren, welche eine Aufteilung der Studienpopulation in verschiedene Lokalisationen enthielten. Der Hauptanteil der Oberkieferkarzinome war in unserer Studie am Alveolarfortsatz lokalisiert (60 %).

Beltramini et al. hatten mit 55 % und Kruse et al. hatten mit 67 % in ihren Studien ähnliche Zahlen aufgewiesen. Der Hartgaumen war in unserer Studie in 13,3 % der Fälle betroffen. Bei Kruse waren 20 % der Tumoren und bei Beltramini 23 % der Fälle am Hartgaumen lokalisiert. Der Weichgaumen war in unserer Studie in 11,7 % der Fälle betroffen. Beltramini zeigte den exakt gleichen Anteil an Weichgaumenkarzinomen mit 11,7 %. Kruse et al. hingegen klammerten die Weichgaumenkarzinome aus, da diese ihrer Meinung nach eher den Oropharynx-karzinomen zuzuordnen sind. Kieferhöhlenkarzinome hingegen wurden von keiner anderen Oberkieferstudie einbezogen (Kruse and Grätz 2009; Beltramini, Massarelli et al. 2012).

Leider haben sich nur wenige Studien mit der Lokalisation der Tumoren am Oberkiefer beschäftigt. Der Hauptgrund dafür ist wahrscheinlich die schwierige Einteilung der Tumoren in die einzelnen Regionen. Viele Tumoren überschreiten die Grenzen der

54

Lokalisationen, die wir teilweise willkürlich (Übergang Hartgaumen und Alveolarfortsatz) und teilweise an anatomischen Grenzen (A-Linie) gesetzt haben. Des Weiteren wurden zum Beispiel Weichgaumenkarzinome in einigen Studien eher den Oropharynxkarzinomen zugeordnet. Wir sahen diese aber eher als Mundhöhlen-karzinome an. Dennoch haben wir eine zweite Einteilung vorgenommen, um die Weichgaumenkarzinome gesondert zu betrachten (Gruppe A/B). Die Arbeiten, welche es trotz der Schwierigkeiten mit einer Einteilung in Lokalisationen versucht haben, haben ähnliche Zahlen wie unsere Studie vorgestellt (Kruse and Grätz 2009; Beltramini, Massarelli et al. 2012).

5.1.2 Biometrische Daten Bezüglich der biometrischen Daten fällt auf, dass das durchschnittliche Alter an der oberen Grenze der in der Literatur angegebenen Alterspanne für Mundhöhlenkarzinome liegt. Das durchschnittliche Alter von 68,6 Jahren in unserer Studie passt mit klinischen Erfahrungen überein, dass Patienten mit Oberkieferkarzinomen durchschnittlich älter sind, als andere Patienten mit Mundhöhlenkarzinomen insgesamt. In den Vorstudien wurden ähnliche Ergebnisse im durchschnittlichen Alter erzielt: 73,1 Jahre (Kruse and Grätz 2009) und 68,5 Jahre (Beltramini, Massarelli et al. 2012).

Patienten mit Karzinomen hinter der A-Linie (Weichgaumenkarzinome) waren in vorliegender Studie signifikant jünger. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass Weichgaumenkarzinome eher den Oropharynxkarzinomen zugeordnet werden könnten. Diese haben bekanntermaßen ein deutlich jüngeres Erkrankungsalter (Lippman, Spitz et al. 1994). In einigen Vorstudien wurden Weichgaumenkarzinome daher aus der Studienpopulation ausgeschlossen.

Auffällig bei der Geschlechterverteilung in unseren Ergebnissen ist das fast ausgeglichene Vorkommen von Oberkieferkarzinomen bei Männern (55 %) und Frauen (45 %). Beltramini et al. zeigten eine ähnliche Geschlechterverteilung für Oberkieferkarzinome (Beltramini, Massarelli et al. 2012). Bei einer anderen Studie (Kruse and Grätz 2009) überwiegt sogar der Anteil von Frauen deutlich mit 17:13. In der Literatur wird eine größere Geschlechterdiskrepanz bei Mundhöhlenkarzinomen im ganzen von 3:1 mit einem Übergewicht für Männer angegeben (Howaldt, Frenz et al. 1994).

Für diese Diskrepanz in der Geschlechterverteilung und im Erkrankungsalter könnte die längere Kontaktdauer der Noxen mit der Schleimhaut der unteren Mundhöhlenetage, welche die Tumoren unterhalb der Interkalarlinie auslösen, als Erklärung dienen. Da Männer bekanntermaßen stärker als Frauen rauchen und trinken, könnten sie häufiger und in einem jüngeren Alter erkranken. Oberhalb der Interkalarlinie würde sich das weniger auswirken, sodass das Geschlechtsverhältnis fast ausgeglichen ist und das Erkrankungsalter höher liegt.

55

5.1.3 Variablen prae operationem Bei der Betrachtung unserer Ergebnisse im klinischem T-Stadium, fällt auf dass die Tumoren in dieser Arbeit entweder nicht detektierbar (cT0 ) und sehr klein (cT1) (45 % der Fälle) oder mit einer Knocheninfiltration (cT4) (53,3 % der Fälle) eingehen. Die mittleren Stadien cT2 und cT3 sind unterrepräsentiert. Das cT2 –Stadium kam nur in einem einzigen Fall vor. Das cT3-Stadium war in der ganzen Studienpopulation nicht vorhanden.

Romanchishen zeigte in seiner Studie sogar einen noch höheren Anteil von cT4-Patienten mit 80,08 %. In seiner Studie wurden Weichgaumenkarzinome nicht einbezogen, was die höhere Zahl erklären könnte (Romanchishen 2010).

Die Erklärung dieses Phänomens könnten die anatomischen Begebenheiten des Oberkiefers liefern. Es gibt nur wenige Räume wie z.B. den Weichgaumen in denen ein Tumor einen größeren Durchmesser als 2 cm erreichen kann ohne einen Kontakt zum Knochen zu bekommen. Daher infiltrieren Tumore, welche nicht im T1 Stadium detektiert werden, fast zwangsläufig den Knochen.

Eine Mittellinienüberschreitung zeigten 38.3 % der Tumore. Einen signifikanten Unterschied in den Lokalisationen sahen wir bei Weichgaumenkarzinomen. Diese zeigten in allen Fällen eine Mittelinienüberschreitung. Auch dieser Umstand ist durch die Anatomie zu erklären. Der Weichgaumen ist von seiner Ausdehnung eher klein und läuft in Richtung Uvula spitz aus. Daher ist eine Überschreitung der Mittellinie bei Weichgaumenkarzinomen fast zwangsläufig.

Interessanterweise waren Karzinome der oberen Mundhöhlenetage in 65 % der Fälle auf der linken Seite zu finden. Auch in der Studie von Kruse zeigte sich eine Tendenz nach links (33 % zu 27 %). Eine Erklärung hierfür könnte sein, dass die meisten Patienten Rechtshänder sind und daher die rechte Seite der Mundhöhle besser reinigen können. Möglicherweise handelt sich bei diesen Ergebnissen aber um einen Zufall.

Bei 21,7 % der Patienten konnte im Staging ein positiver Lymphknotenstatus festgestellt werden. Bei allen Patienten wurden entweder ein CT oder ein MRT und in ca. 20 % der Fälle sogar beide Untersuchungen durchgeführt.

In dieser Studie konnte eine Sensitivität von 33 % und eine Spezifität von 82,2 % errechnet werden. Dies ergibt eine okkulte Metastasierungsrate von 16,7 %. Damit passen die Daten zu den Literaturangaben, dass weder die CT noch die MRT eine zufriedenstellende Sensitivität haben, um zervikale Lymphknotenmetastasen zu detektieren (Friedman, Mafee et al. 1990; Leslie, Fyfe et al. 1999). Die okkulte Metastasierungsrate liegt in dieser Arbeit mit 16,7 % leicht unter den Literaturangaben für das Mundhöhlenkarzinom, welche bei 20-40 % liegen (Kligerman, Lima et al. 1994; Spiro, Morgan et al. 1996; Greenberg, El Naggar et al. 2003).

56

5.1.4 Operation (Neck Dissection) Bei allen Patienten wurde mindestens eine Halsseite ausgeräumt. Bei 41 Patienten wurde eine einseitige selektive Neck Dissection durchgeführt. Bei 19 Patienten wurden beide Halsseiten ausgeräumt. 14 mal wurde entweder aufgrund des Stagings oder der Schnellschnitthistologie eine modifiziert radikale Neck Dissection durchgeführt. In sechs Fällen wurde aus allgemeinmedizinischen Gründen nur ein Lymphknotenpicking durchgeführt.

Einige Autoren verzichten bei diesen Tumoren auf die selektive ND (Kim, Chung et al. 1999; Beltramini, Massarelli et al. 2012). In der Studie von Kruse wurden initial nur bei 2 von 33 Patienten eine ND durchgeführt (Kruse and Grätz 2009). Bei Beltramini bekamen 23 von 65 Patienten, bei Simental 6 von 26 und bei 6 von 15 Patienten eine chirurgische Lymphknotenausräumung (Kruse and Grätz 2009; Montes, Carlson et al. 2011; Beltramini, Massarelli et al. 2012). In diesen Vergleichen sieht man die unterschiedliche Handhabung der elektiven ND bei Karzinomen der oberen Mundhöhlenetage und die Notwendigkeit von Studien, um die Indikation der ND zu festigen (siehe 5.1.6).

5.1.5 Variablen post operationem Beim Vergleich der histologischen Parameter Tumorstadium (pT), Tumordurchmesser, Gefäßinvasion, Perineuralinvasion, Knocheninvasion, Resektionstatus, Differen-zierungsgrad und Rezidivneigung fällt zum großen Teil eine Übereinstimmung mit der Literatur auf. Dies bestätigt die gute Repräsentierung unserer Studienpopulation im Vergleich zu anderen Studien.

Die Verteilung des T-Stadiums ist vergleichbar mit der Verteilung im DÖSAK-Register. Mit einer Knocheninvasionsrate von 35 % liegen unsere Ergebnisse knapp unter den Angaben der DÖSAK (ca. 40 %). Übereinstimmend ist auch, dass ein Großteil der Tumore mäßig differenziert ist. Der Anteil von 18,3 % Residualtumoren ist über dem Durchschnitt der DÖSAK für Mundhöhlenkarzinome aber innerhalb der angegebenen Streuung zwischen den Kliniken (Howaldt, Vorast et al. 2000). Dies könnte mit der komplizierteren Resektion aufgrund der schwierigeren Anatomie des Oberkiefers oder unterschiedliche Operateurererfahrung erklärt werden. Unsere Rezidivrate liegt mit 10 % unter den Werten in der Literatur, welche bei ca. 20 Prozent angegeben wird (Wolff, Follmann et al. 2012) (Woolgar, Rogers et al. 1999). Die Werte für Perineuralinvasion und Gefäßinvasion mit jeweils 5 % ähneln den Werten aus anderen Studien (Pathak, Das et al. 2006).

Signifikante Unterschiede dieser Parameter in den einzelnen Lokalisationen waren zum größten Teil nicht zu sehen. Nur Weichgaumenkarzinome hatten ein signifikant höheres Grading und signifikant niedrigere T-Stadien. Auch dieser Umstand spricht dafür, dass Weichteilkarzinome eher den Oropharynzkarzinomen zuzuordnen sind.

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5.1.6 Hauptergebnisse Metastasierung Frage I: Wie hoch ist die Metastasierungsrate von Plattenepithelkarzinomen des Oberkiefers und von Mundhöhlenkarzinomen oberhalb der Interkalarlinie in die regionären Lymphknoten?

In unserem Patientengut konnten wir insgesamt in 25 % der Fälle (n=15) eine zervikale Lymphknotenmetastasierung nachweisen. 13 Patienten (21,7 %) hatten zum Operationszeitpunkt mindestens eine Lymphknotenmetastase. Bei vier Patienten (6,7 %) traten im Verlauf sekundäre Lymphknotenmetastasen auf. Durchschnittlich waren 0,58 Lymphknoten pro Patient befallen. Die maximale Anzahl der befallenen Lymphknoten bei einem Patienten lag bei fünf. Nur 33 % der Lymphknotenmetastasen (5 von 15) konnten im Staging detektiert werden. Dies ergibt eine okkulte Metastasierungsrate von Oberkieferkieferkarzinomen von 16,7 %.

Im Vergleich zeigen andere vergleichbare Studien über Oberkieferkarzinome eine totale regionäre Metastasierungsrate von 21 % (Beltramini, Massarelli et al. 2012), 36,7 % (Kruse and Grätz 2009), 34,6 % (Simental, Johnson et al. 2006) und 31,4 % (Montes, Carlson et al. 2011). Bei der okkulten Metastasierung zeigen unsere Vergleichsstudien für Oberkieferkarzinome 19,4 % (Beltramini, Massarelli et al. 2012), 14,4 % (Montes, Carlson et al. 2011) und 38 % (Sagheb, Taylor et al. 2014) . Vgl. Tabelle 40.

Da bei den Vergleichsstudien in der Regel initial auf eine selektive ND verzichtet wurde ist das Verhältnis zwischen primär und sekundär aufgetretenen Lymphknotenmetastasen unterschiedlich. Während in unserer Studie ein Großteil der Metastasen primär auftrat (13:4), ist in den anderen Studien sofern angegeben das Verhältnis umgekehrt, sodass sekundäre Lymphknotenmetastasen häufiger auftraten: 4:7 (Kruse and Grätz 2009) und 2:7 (Simental, Johnson et al. 2006).

Tabelle 40 Literaturvergleich der Metastasierung von Oberkieferkarzinomen

Zervikale Lymphknotenmetastasierung der Oberkieferkarzinome im Vergleich Sagheb et al Beltramini et al Kruse et al Montes et al Simental et al

Total 38 % 21 % 36,7 % 31,4 % 34,6 %

Okkult Keine Angabe 19,4 % Keine Angabe 14,4 % 27 %

Alle Studien in diesem Bereich und unsere Arbeit zeigen somit eine erhebliche Metastasierungsrate in die zervikalen Lymphknoten. Diese ist leicht unter der Metastasierungsrate des Mundhöhlenkarzinoms als Ganzes, welche in der Literatur bei ca. 30-50 % angegeben wird (Howaldt, Vorast et al. 2000; De Zinis, Bolzoni et al. 2006). Die okkulte Metastasierungsrate liegt mit 16,7 % auch leicht unter den angaben in der Literatur für Mundhöhlenkarzinome als ganzes, welche bei ca. 20 % liegen (Weiss, Harrison et al. 1994; De Zinis, Bolzoni et al. 2006).

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Frage II: In welche Lymphknotenlevel metastasieren die Karzinome der oberen Mundhöhlenetage und sind Metastasen in den kontralateralen Lymphknoten nachzuweisen?

Unsere Studie zeigt, dass das Oberkieferkarzinom in 45,8 % (n=11) in das Level II und in 33,3 % (n=8) in das Level III und in 12,5 % (n=3) in das Level I metastasierte. Nur einem Fall war das Level IV betroffen. 95,8 % (n=23) der Metastasen von Karzinomen der oberen Mundhöhlenetage metastasierten in die ipsilateralen Lymphknoten. Nur ein Fall metastasierte in das kontralaterale Level II. Diese Metastase trat sekundär auf. Hier äußerten die Pathologen den Verdacht, dass die Metastase von einem anderen Primarius stammt. Dieser wurde aber nie entdeckt. Die Patientin wurde letztendlich bestrahlt.

Leider haben die o.g. Vergleichsstudien für Oberkieferkarzinome sich nicht mit dieser Frage beschäftigt. In der Literatur wurden nur spärliche Angaben zu dieser Fragestellung gefunden, die sich teilweise widersprechen. Genden et al. behaupten, dass Hartgaumenkarzinome bevorzugt in das Level I metastasieren. Untermauern können sie die Hypothese aber weder mit eigenen Studien noch mit Literaturangaben (Genden, Ferlito et al. 2010).

Wenn man unsere Ergebnisse mit den Daten aus der Literatur für das Mundhöhlenkarzinom im Ganzen betrachtet, fällt eine große Übereinstimmung mit unseren Daten auf. In fast allen Fällen sind die Level I-III und äußerst selten das Level IV betroffen (Shah, Candela et al. 1990). Bei Tumorlokalisationen in der unteren Mundhöhlenetage scheint aber das Level I stärker betroffen zu sein wie bei Tumoren der oberen Mundhöhlenetage (De Zinis, Bolzoni et al. 2006) und je weiter dorsal der Primarius liegt, umso weniger ist das Level I und um so mehr das Level II und das Level III betroffen (Byers, Wolf et al. 1988). Beim Zungenkarzinom wird von einer häufigeren Beteiligung des Level IIB (Corlette, Cole et al. 2005) und des Level IV (Byers, Weber et al. 1997) berichtet.

In puncto kontralaterale Metastasierung unterscheiden sich unsere Daten von Mundhöhlenkarzinomen der oberen Etage gravierend von den Literaturdaten des Mundhöhlenkarzinoms. In unseren Daten war nur eine fragliche Metastasierung kontralateral lokalisiert. 19 mal wurde eine kontralaterale Neck Dissection ohne Nachweis einer Metastase durchgeführt. Mundhöhlenkarzinome im Allgemeinen metastasieren jedoch in Abhängigkeit von der Mittellinienüberschreitung in ca. 10-15 % nach kontralateral (Kowalski, Bagietto et al. 1999; De Zinis, Bolzoni et al. 2006).

Summa summarum deuten unsere Daten darauf hin, dass wenn eine selektive Neck Dissection für Oberkieferkarzinome durchgeführt werden sollte, diese in den Level I-III auf der ipsilateralen Seite durchgeführt werden sollte. Die kontralaterale Seite sollte nur bei klinisch manifesten Lymphknotenmetastasen oder bei einer eindeutigen Mittellinienüberschreitung operiert werden.

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Frage III: Ist das Metastasierungsrisiko abhängig von der Lokalisation, der Tumorgröße (T-Stadium), dem Tumordurchmesser, dem Differenzierungsgrad (Grading) von anderen Faktoren (z. B. Knocheninvasion) ?

Unsere statistische Auswertung identifizierte drei Risikofaktoren, welche mit dem Auftreten von regionären Lymphknotenmetastasen signifikant korrelierte.

Wir konnten mit unserer Studie zeigen, dass Karzinome des Weichgaumens eine erheblich höhere Metastasierungsrate (71,4 %) als die Karzinome des Oberkieferalveolarfortsatzes (25 %) und des Hartgaumens (12,5 %) haben. Auffällig war, dass die Karzinome der Kieferhöhle (n=9) in keinem einzigen Fall zervikale Lymphknotenmetastasen entwickelten. Die Lokalisation war somit ein signifikanter Risikofaktor (p=0,008) für das Auftreten von zervikalen Lymphknotenmetastasen.

In unserer multivarianten Analyse waren ferner der zunehmende Tumordurchmesser (p=0,031) und die Mittelinienüberschreitung (p=0,014) mit der lymphogenen Metastasierung von Oberkieferkarzinomen als Risikofaktoren assoziiert.

Insbesondere das T-Stadium (p=0,608), eine Knocheninvasion (p=0,757), der Differenzierungsgrad (p=0,139), der Resektionsstatus (p=0,442), das Alter (p=0,596), das Geschlecht (p=1), die Rezidivrate (p=1), die Perineuralinvasion (p=0,566) und die Gefäßinvasion (p=1) sind laut unseren Daten keine Indikatoren für eine lymphogene Metastasierung.

Die Vergleiche mit den anderen Oberkieferstudien zeigen eine große Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen, sofern diese durchgeführt wurden. Beltramini et al. zeigten in ihrer Studie über Oberkieferkarzinome, dass das T-Stadium und das Alter nicht mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen korrelieren. Die Lokalisation spiele laut Beltramini aber eine Rolle. In seiner Einteilung zeigten Alveolarfortsatzkarzinome eine höhere Metastasierungsrate als Hartgaumenkarzinome. Weichgaumenkarzinome oder Kieferhöhlenkarzinome wurden nicht einbezogen (Beltramini, Massarelli et al. 2012). Montes bestätigt mit seiner Oberkieferstudie, dass der Tumordurchmesser mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen assoziiert (Montes, Carlson et al. 2011). Kruse et al. und Simental et al. führten leider keine vergleichbare Analysen durch.

In einigen Studien wird das Grading als Risikofaktor für eine lymphogene Metastasierung genannt (Kruse and Grätz 2009; Sagheb, Taylor et al. 2014). Kruse behauptet zwar, dass das höhere Grading bei Oberkiefertumoren mit dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen assoziiert, belegt wird diese Behauptung aber leider nicht.

Im Vergleich unserer Daten mit den Literaturangaben für das Mundhöhlenkarzinom als Ganzes gibt es teilweise widersprüchliche Angaben. Einig sind sich die meisten Autoren beim Risikofaktor Tumordicke. Viele Studien bestätigen einen Zusammenhang zwischen Tumordicke und dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen und stehen somit im Einklang mit den Ergebnissen aus dieser Arbeit (Byers, El-Naggar et al. 1998;

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Wallwork, Anderson et al. 2007). Mehrere Autoren bestätigten, dass ab einer Tumordicke von ca. 4 mm zervikale Lymphknotenmetastasen signifikant häufiger auftreten (Lim, Zhang et al. 2004; Huang, Hwang et al. 2009).

Wallwork sagt, dass die Perineuralscheideninfiltration des Primarius nicht signifikant mit dem Auftreten von zervikalen Lymphknotenmetastasen korreliert (Wallwork, Anderson et al. 2007). Sparano und Kowalski hingegen behaupten, dass neben der Tumordicke, auch das Grading, die Perineuralscheideninvasion und die Gefäßinvasion mit dem Entstehen von Lymphknotenmetastasen assoziieren (Kowalski and Medina 1998; Sparano, Weinstein et al. 2004).

Summa summarum stimmt unsere Studie mit den Prädilektionsfaktoren in der Literatur zum großen Teil überein. Eine große Übereinstimmung existiert in der Einschätzung, dass die Tumordicke ein entscheidendes Kriterium für das Auftreten von Lymphknotenmetastasen ist. Auch die S3-Leitlinie für das Mundhöhlenkarzinom bestätigt diesen Umstand (Wolff, Follmann et al. 2012).

Bei allen anderen Faktoren gibt es unterschiedliche Angaben in der Literatur. Eine ausreichende Evidenz konnte bis jetzt nicht gezeigt werden.

Interessanterweise korreliert die Knocheninvasion nicht mit der Metastasierungsrate, dies ist wahrscheinlich auch der Grund warum in den meisten Studien keine Korrelation zwischen den T-Stadien und der lymphogenen Metastasierung gefunden wird. Da auch ein sehr kleiner Tumor eine Knocheninfiltration zeigen kann und somit als T4-Tumor eingestuft wird, werden die Ergebnisse mit höchster Wahrscheinlichkeit verzerrt dargestellt.

Wir haben in unserer Studie einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Mittellinienüberschreitung und dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen gezeigt. Die wenigsten Tumoren wachsen auf der Medianebene. Erst mit dem Fortschreiten des Tumorwachstums wird in der Regel die Medianebene überschritten. Daher sehen wir die Mittellinienüberschreitung als indirektes Zeichen für den Tumordurchmesser an und können uns somit das Ergebnis erklären.

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Frage IV: Ist eine elektive einseitige oder beidseitige Neck Dissection bei Oberkieferkarzinomen im Allgemeinen indiziert?

Diese Frage kann leider weder mit unseren Daten noch mit dem aktuellen Stand der wissenschaftlichen Literatur zufriedenstellend beantwortet werden. Die S3-Leitlinie für das Mundhöhlenkarzinom bemängelt daher auch die Datenlage zur Indikation der elektiven Neck Dissection (Wolff, Follmann et al. 2012).

Es gibt zwar viele Studien, die zum Beispiel ab einer okkulten Metastasierungsrate von ca. 20 % zur elektiven Neck Dissection raten (Weiss, Harrison et al. 1994), aber letztendlich fehlen die prospektiven und randomisierten Studien in diesem Bereich, um zu ermitteln, wann ein Patient eindeutig im Outcome von einer Neck Dissection profitiert. Aus diesem Grund können keine eindeutigen Risikofaktoren oder eine eindeutige Grenze von okkulter Metastasierung angegeben werden um die Indikation der Neck Dissection festzulegen.

Unsere Daten über die Karzinome der oberen Mundhöhlenetage mit einer Metastasierungsrate von 25 % (16,7% okkult) und die dünne Literaturlage in dieser Frage deuten aber darauf hin, dass eine elektive Neck Dissection in den ipsilateralen Leveln I-III durchgeführt werden sollte.

Die leicht niedrigeren Werte als beim Mundhöhlenkarzinom im Allgemeinen können kein abwartendes Verhalten rechtfertigen, da die Überlebenszeit für die Patienten hierbei signifikant sinkt (Huang, Kang et al. 2008).

Daher schließen wir uns der Empfehlung der S3-Leitlinie für Mundhöhlenkarzinome an, eine elektive Neck Dissection in den Level I-III auch in unserem Kollektiv von Karzinomen in der oberen Mundhöhlenetage durchzuführen.

In Zukunft kann sich aber bei Besserung der Studienlage auch die Indikation für die elektive Neck Dissection ändern. Dann können die schon bekannten Risikofaktoren (Lokalisation, Tumordurchmesser, Mittellinienüberschreitung) in Kombination mit der lokalisationsabhängigen Metastasierungsrate eine individuelle Indikationsstellung für jeden Patienten ermöglichen.

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5.2 Stärken und Schwächen der Studie

Diese Arbeit ist eine retrospektive Studie und bringt daher alle Nachteile dieser Studienart mit sich. Retrospektive Studien haben im Gegensatz zu prospektiven Studien einen geringeren Evidenzgrad und eignen sich nicht für eine Beweisführung. Es gibt ein hohes Risiko für das Auftreten von systematischen Fehlern. Um die Aussagekraft dieser Studien zu erhöhen und Fehlerquellen (Dokumentationsfehler, fehlende oder verfälschte Daten) zu vermindern ist eine möglichst hohe Anzahl von Patienten notwendig.

Als hauptsächliche Stärke der Studie ist die klinische Relevanz der Fragestellung zu nennen. Wir konnten nur wenige Studien über die Indikationsstellung der Neck Dissection für Mundhöhlenkarzinome der oberen Etage ausfindig machen. Die Studien, die ausfindig gemacht wurden, hatten sehr geringe Fallzahlen.

Sogar die S3-Leitlinie der Mundhöhlenkarzinome der DGMKG (Wolff, Follmann et al. 2012) erwähnt das Problem der schlechten Studienlage bei der Indikationsstellung der Neck Dissection. Dies zeigt die Notwendigkeit dieser Studie.

In fast allen Studien werden Mundhöhlenkarzinome als Ganzes betrachtet. Eine Trennung der einzelnen Lokalisationen, wie in dieser Arbeit wurde nur selten durchgeführt. Daher konnte man bis jetzt auch verschiedene Meinungen über die Therapie dieser Tumoren entwickeln. Auch in diesem Punkt hebt sich diese Arbeit in der Literatur hervor.

Gleichzeitig ist die Einteilung der Mundhöhlenkarzinome in die verschiedenen Lokalisationen auch fehleranfällig. In einigen Fällen wie z. B. bei Innenwangen-karzinomen konnte der Tumor nicht eindeutig in die obere oder hintere Mundhöhlenetage eingeordnet werden. In anderen Fällen infiltrierten Tumoren mehrere Lokalisationen.

Teilweise war die Dokumentation der Primariuslokalisation in den Akten nicht aussreichend gewesen (Hart- oder Weichgaumenkarzinom?) und erschwerte die statistische Auswertung der Daten.

Unsere Studie hat gezeigt, dass Weichgaumenkarzinome im Vergleich zu den Karzinomen anterior der A-Linie in verschiedenen Punkten (Alter, Metastasierung, Grading) sich anders verhalten. Alle Daten sprechen dafür, dass diese Tumoren sich eher wie Oropharynxkarzinome verhalten. Andere vergleichbare Studien haben daher diese Tumoren nicht in ihre Studienpopulation aufgenommen. Daher wäre ein Ausschluss dieser Patienten aus der Studie möglich gewesen.

Eine weitere Schwäche dieser Studie ist die zu geringe Fallzahl. Wie in der Einleitung beschrieben sind nur ca. 5 % Prozent der Mundhöhlenkarzinome oberhalb der Interkalarlinie lokalisiert.

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Obwohl alle Daten aus dem Tumorzentrum des Klinikums rechts der Isar bis zum Jahr 2012 ausgewertet wurden, konnte nur eine Fallzahl von 60 erreicht werden. Andererseits konnten nur wenige Studien hingegen höhere Fallzahlen als in dieser Arbeit erreichen (Beltramini, Massarelli et al. 2012).

5.3 Ausblick Die Therapie des Mundhöhlenkarzinoms ist heute leider nicht in allen Bereichen mit aussagekräftigen Studien untermauert worden. In einigen Bereichen ist die Studienlage nicht ausreichend, um eine mögliche Therapie, wie z.B. Neck Dissection, zu empfehlen. Diese Arbeit soll einen Beitrag leisten diese Situation zu verbessern.

Eine multizentrische interdisziplinäre Studie mit der gleichen Fragestellung, um die Fallzahlen zu erhöhen, kann dabei helfen bessere Erkenntnisse in dieser Frage zu erzielen. Zusätzlich könnte eine Metaanalyse mit den schon vorhandenen Studien durchgeführt werden, um eine stärkere Aussagekraft und einen größeren Evidenzgrad zu bekommen.

Vor allem sind prospektive und randomisierte Studien in dieser Fragestellung in Zukunft notwendig, um die Indikationsstellung der operativen Lymphknoten-ausräumung bei Mundhöhlenkarzinomen zu festigen.

In Zukunft werden vermutlich zusätzliche Risikofaktoren für die zervikale lymphogene Metastasierung identifiziert werden. Denkbar sind zum Beispiel molekularbiologische Marker, die eine bessere Charakterisierung des Tumors ermöglichen könnten.

In Kombination mit den schon bekannten Risikofaktoren kann in Zukunft ein Risikoprofil individuell für jeden Patienten bestimmt werden, und eine chirurgische Lymphknotenausräumung wirklich nur dann durchgeführt werden, wenn der Patient im Outcome davon profitiert.

Nur durch die stetige und geduldige Durchführung von aussagekräftigen Studien kann der erhoffte Durchbruch in der Behandlung dieser Zivilisationskrankheit erreicht werden.

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6 Zusammenfassung

Durch diese Doktorarbeit wurde eine Studienpopulation von 60 Patienten mit Karzinomen der oberen Mundhöhlenetage in der Frage des Metastasierungsverhaltens retrospektiv untersucht, um die Indikation der elektiven Neck Dissection für diese Karzinomlokalisationen zu überprüfen.

In unserer Studie konnten wir eine erhebliche lymphogene Metastasierungsrate von 25 % bei Plattenephithelkarzinomen der oberen Mundhöhlenetage zeigen. Damit ist die Metastasierungsrate knapp unter den Literaturangaben von ca. 33 % für das Mundhöhlenkarzinom insgesamt. Das Oberkieferkarzinom metastasierte bevorzugt in die ipsilateralen Level II (45,8 %) und III (33,3 %) und selten in das Level I (12,5 %). Nur einem Fall war das Level IV betroffen.

Aufgrund des Stagings wurde in unserem Patientengut 19 mal eine beidseitige Neck Dissection durchgeführt, ohne eine einzige kontralaterale Metastase nachzuweisen. Im Intervall trat nur in einem Fall eine kontralaterale Metastasierung (Level II) auf.

Nur 38 % der Metastasen konnten durch das Staging präoperativ detektiert werden. Dies ergibt eine Rate von 16,7 % okkulten Metastasen.

Diese Studie konnte zeigen, dass Karzinome des Weichgaumens eine erheblich höhere Metastasierungsrate (71,4 %) als die Karzinome des Oberkieferalveolarfortsatzes (25 %) und des Hartgaumens (12,5 %) haben. Die Karzinome der Kieferhöhle (n=9) metastasierten in keinem einzigen Fall. Außer der Tumorgröße (Durchmesser, p=0,031) und der Mittelinienüberschreitung (p=0,014) konnten keine weiteren Risikofaktoren für die lymphogene Metastasierung von Oberkieferkarzinomen verifiziert werden. Insbesondere das T-Stadium, eine Knocheninvasion oder der Differenzierungsgrad sind laut unseren Daten keine Indikatoren für eine lymphogene Metastasierung.

Unserer Meinung nach rechtfertigt alleine eine Metastasierungsrate von 25 % mit einer okkulten Metastasierungsrate von 16,7 % eine elektive ND in den bevorzugt betroffenen Leveln I-III auf der ipsilateralen Seite, wobei in der Literatur keine Grenze für die Indikation einer selektiven ND abgegeben wird. Hier fehlen prospektive und randomisierte Studien, um diese Frage zu klären. Bei Karzinomen des Weichgaumens, der Oberlippenschleimhaut, des Hartgaumens und des Oberkieferalveolarfortsatzes sollte die elektive ND durchgeführt werden. Nur bei Kieferhöhlenkarzinomen ohne Beteiligung der Mundschleimhaut könnte man laut unseren Daten auf eine elektive ND verzichten. Hierzu sollten aber Folgestudien mit höheren Fallzahlen durchgeführt werden.

Eine kontralaterale Neck Dissection sollte laut unseren Ergebnissen nur bei auffälligen Lymphknoten in der Schnittbildgebung und bei Karzinomen mit einer mittigen Lage (z. B. Uvulakarzinom) erfolgen.

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76

8 Anhang

8.1 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1 Plattenephitelkarzinom der Zunge ............................................................... 5 Abbildung 2 ulzeröses Plattenepithelkarzinom Oberkiefer .............................................. 6 Abbildung 3 Lokalisationen des Mundhöhlenkarzinoms.................................................. 7 Abbildung 4 Metastasierungswege des Mundhöhlenkarzinoms ..................................... 11 Abbildung 5 Operations-Situs einer Neck Dissection ..................................................... 16 Abbildung 6 Lymphknotenklassifikation nach Robbins ................................................. 19 Abbildung 7 Einschlusskriterium Lokalisation ............................................................... 21 Abbildung 8 Gruppenverteilung 1-4 ............................................................................... 26 Abbildung 9 Gruppeneinteilung A/B .............................................................................. 27 Abbildung 10 Altersverteilung Gruppe A/B ................................................................... 28 Abbildung 11 Geschlechterverteilung der gesamten Studienpopulation ........................ 29 Abbildung 12 Klinisches T-Stadium ............................................................................... 30 Abbildung 13 Mittellinienüberschreitung ....................................................................... 31 Abbildung 14 Seitenangabe Primarius ............................................................................ 32 Abbildung 15 klinischer N-Status ................................................................................... 33 Abbildung 16 Neck Dissection ....................................................................................... 34 Abbildung 17 pT-Stadium ............................................................................................... 35 Abbildung 18 Tumordurchmesser in den Gruppen ......................................................... 36 Abbildung 19 Gefäßinvasion .......................................................................................... 37 Abbildung 20 Perineuralinvasion .................................................................................... 38 Abbildung 21 Knocheninvasion ...................................................................................... 39 Abbildung 22 Residualtumor .......................................................................................... 40 Abbildung 23 Rezidive .................................................................................................... 41 Abbildung 24 Differenzierungsgrad ................................................................................ 42 Abbildung 25 pN-Klassifikation ..................................................................................... 43 Abbildung 26 primäre Lymphknotenmetastasen ............................................................ 44 Abbildung 27 sekundäre Lymphknotenmetastasen ......................................................... 46 Abbildung 28 Lymphknotenmetastasen in toto .............................................................. 47 Abbildung 29 Anzahl befallener Lymphknoten pro Patient ........................................... 49 Abbildung 30 Lokalisation der ipsilateralen Lymphknotenmetastasen .......................... 50 Abbildung 31 okkulte Metastasierung ............................................................................ 51 Abbildung 32 Fernmetastasen ......................................................................................... 52

77

8.2 Tabellenverzeichnis

Tabelle 1 Epidemiologie ................................................................................................... 8 Tabelle 2 Übersicht Risikofaktoren Mundhöhlenkarzinom .............................................. 9 Tabelle 3 Symptome des Mundhöhlenkarzinoms ........................................................... 12 Tabelle 4 Therapie des Mundhöhlenkarzinoms .............................................................. 13 Tabelle 5 Säulen der chirurgischen Therapie des Mundhöhlenkarzinoms ..................... 14 Tabelle 6 Historie der Neck Dissection ........................................................................... 17 Tabelle 7 Klassifikation der Neck Dissection ................................................................. 18 Tabelle 8 Lymphknotenklassifikation nach Robbins ...................................................... 19 Tabelle 9 Übersicht Einschlusskriterien .......................................................................... 22 Tabelle 10 Übersicht Ausschlusskriterien ....................................................................... 22 Tabelle 11 Gruppenübersicht 1-4 .................................................................................... 23 Tabelle 12 Gruppenübersicht A/B ................................................................................... 23 Tabelle 13 Übersicht der aufgenommenen Daten ........................................................... 25 Tabelle 14 Gruppenverteilung 1-4 .................................................................................. 26 Tabelle 15 Gruppenverteilung A/B ................................................................................. 27 Tabelle 16 Altersverteilung in den Gruppen ................................................................... 28 Tabelle 17 Geschlechtverteilung in den Gruppen ........................................................... 29 Tabelle 18 klinisches T-Stadium ..................................................................................... 30 Tabelle 19 Mittellinienüberschreitung ............................................................................ 31 Tabelle 20 Seitenangabe Primarius ................................................................................. 32 Tabelle 21 Klinisches N-Stadium ................................................................................... 33 Tabelle 22 Neck Dissection ............................................................................................. 34 Tabelle 23 Verteilung des T-Stadiums in den Gruppen .................................................. 35 Tabelle 24 Gefäßinvasion ................................................................................................ 37 Tabelle 25 Perineuralinvasion ......................................................................................... 38 Tabelle 26 Knocheninvasion ........................................................................................... 39 Tabelle 27 Verteilung von Residualtumoren .................................................................. 40 Tabelle 28 Verteilung von Rezidivtumoren .................................................................... 41 Tabelle 29 Grading in den Gruppen ................................................................................ 42 Tabelle 30 pN-Status ....................................................................................................... 43 Tabelle 31 Primäre Lymphknotenmetastasen ................................................................. 44 Tabelle 32 Risikofaktoren primäre Lymphknotenmetastasen ......................................... 45 Tabelle 33 sekundäre Lymphknotenmetastasen .............................................................. 46 Tabelle 34 Lymphknotenmetastasen in toto .................................................................... 47 Tabelle 35 Risikofaktoren Lymphknotenmetastasen in toto ........................................... 48 Tabelle 36 Anzahl befallener Lymphknoten pro Patient ................................................ 49 Tabelle 37 Lokalisation der Lymphknotenmetastasen .................................................... 50 Tabelle 38 Zuverlässigkeit des Stagings ......................................................................... 51 Tabelle 39 Fernmetastasen .............................................................................................. 52 Tabelle 40 Literaturvergleich der Metastasierung von Oberkieferkarzinomen .............. 57

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9 Danksagung

Mein besonderer Dank gilt Herrn Privatdozent Dr. med. Dr. med. dent. Marco Kesting für die Überlassung des Themas und für seine immerwährende Unterstützung und Geduld.

Mein Dank gilt auch Herrn Professor Dr. med. Dr. med. dent. Klaus-Dietrich Wolff, in dessen Abteilung diese Arbeit entstand.

Ebenfalls gilt mein Dank Dr. med. Dr. med. dent. Nils Rohleder für die Betreuung, Hilfsbereitschaft, Großzügigkeit und Geduld bei der Gewinnung der Patientendaten.

Auch danke ich Frau Aysel Kurt für die Durchsicht meiner Arbeit und die vielen Hinweise, die zur Vollendung dieser hilfreich waren.

Bei Frau Wolff möchte ich mich für die Bereitstellung der klinischen Bilder und für die professionelle Hilfe bei der Implementierung der Bilder in die Doktorarbeit herzlich bedanken.

Nicht zuletzt möchte ich Herrn Professor Dr. Stefan Wagenpfeil vom IMSE (Institut für Medizinische Statistik und Epidemiologie) meinen Dank aussprechen für die Unterstützung bei der statistischen Auswertung der Daten.

79

Curriculum Vitae

PERSONALIEN

Name und Vorname: Kurt Ali

Wohnort: Türkenstraße 11

80333 München, Bayern

Telefon 0176/31517231

E-Mail: [email protected]

Geburtsdatum: 24.06.1982

Geburtsort: Mannheim

Familienstand: verheiratet mit Hanife Kurt

Vater: Kurt Mustafa (Maurer)

Mutter: Kurt Huriye (Hausfrau)

Geschwister: Kurt Aysel (Assistenzärztin für Anästhesie)

Kurt Berat (Medizinstudent und Zahnarzt)

SCHULISCHER WERDEGANG

1988 – 1992 Grundschule in Viernheim

1992 – 2001 Albertus-Magnus-Schule in Viernheim

(Bischöflich-städtisches Gymnasium)

2001 Abitur

80

UNIVERSITÄRER WERDEGANG

SS 2002 Beginn des Studiums der Zahnmedizin

WS 2003/2004 Beginn des Studiums der Humanmedizin

07.09.2004 Ärztliche Vorprüfung

12.10.2004 Zahnärztliche Vorprüfung

31.05.2005 Eintritt in die Studienstiftung des deutschen Volkes

13.06.2007 Zahnärztliche Prüfung

20.07.2007 Auszeichnung mit dem Examenspreis der zahnmedizinischen Fakultät

02.08.2007 Approbation als Zahnarzt

02.2008 – 06.2008 Praktisches Jahr an der Universität Heidelberg (Innere Medizin)

07.2008 – 09.2008 Praktisches Jahr an der Universität Istanbul (Chirurgie)

09.2008 – 11.2008 Praktisches Jahr an der Universität Bern

(Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie)

01.03.2009 Beginn der ersten Promotion

29.05.2009 Ärztliche Prüfung

04.06.2009 Approbation als Arzt

BERUFLICHER WERDEGANG

01.08.2009 – heute Assistenzarzt für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie im Klinikum rechts der Isar TU München

05.11.2014 Facharzt für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie

24.02.2015 Fachzahnarzt für Oralchirurgie

Documents

Ist die elektive Neck Dissection bei ... · Ist die elektive Neck Dissection bei Plattenepithelkarzinomen der oberen Mundhöhlenetage indiziert? Retrospektive Studie über das Metastasierungsverhalten