Ist die Registrierung klinischer Studien aus Sicht der ......Moore T (1995) Deadly Medicine: Why tens of Thousands of Heart Patients Died in America’s Worst Drug Disaster. Simon

Ist die Registrierung klinischer Studien

aus Sicht der Ethikkommissionen nötig?

N. Victor

Institut für Medizinische Biometrie und Informatik,

Universität Heidelberg

N. VICTOR: Ist die Registrierung klinischer Studien aus Sicht der Ethikkommission nötig?

Münster, 22.11.2003

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1. Studienregistertypen und ihre Ziele

Typ A:

EUDRACT: The European Clinical Trial Database (EMEA)Charakteristika: • Beschränkung auf Studien mit Arzneimitteln (und Medizinprodukten)• Informations- und Kontrollinstrument für die Zulassungsbehörde (EMEA)• Umfangreiche und detaillierte Informationen zu den einzelnen Studien• nur für EMEA zugänglich (confidential !!)• Substanz- (Arzneimittel-) orientiert

Ziel: Bündelung der Informationen aus allen Studien mit einer Substanz bzw.einer Substanzgruppe.

Typ B: CCT-Register (Meta-Register zur Vergabe von ISRCTN-Nummern, an das zahlreiche andere Register

angeschlossen sind)Charakteristika: • Registrierung aller abgeschlossenen und laufenden randomisierten Studien• Allgemein zugänglich (für Forscher, Ärzte und Patienten) • Identifizierung der Studien über eine eindeutige, standardisierte Nummer (ISRCTN)• Nur wenige Kerndaten pro Studie• Krankheitsorientiert

Ziele: • Zugriffsmöglichkeit auf die gesamte existierende Evidenz zu klinischen Problemen(durch Verweise, „Links“) � Basis für eine evidenzbasierte Medizin

• kein unnötiges Wiederholen von Studien• Vermeidung von „Underreporting“


Münster, 22.11.2003

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2. Aufgaben der Ethikkommissionen

Für die Prüfung der ethischen Vertretbarkeit einer klinischen Studie hat die Ethikkommission folgende vier Kernfragen zu prüfen(Vgl. u.a. Foster (1995), Alberti (1995), Victor (1999)):

(a) Ist die untersuchte Frage wichtig für die Weiterentwicklung derMedizin? („Does the project ask an important question?“)

(b) Ist das Nutzen/Risiko-Verhältnis für den einzelnen Patienten vertretbar? („Are the risks acceptable to the research subjects?“)

(c) Wird die Autonomie der Patienten respektiert?(„Will the research subject‘s autonomy be respected?“)

(d) Entspricht Studienkonzept und -durchführung dem Stand der Wissenschaft? Insbesondere: Ist die Studie zielführend geplant?(„Will the study design allow to answer that question?“)

Es ist hier zu prüfen, ob eine Registrierung klinischer Studien dieBeantwortung dieser Fragen erleichtert oder sogar erst ermöglicht.


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2(a) Rechtfertigt die Fragestellung eine kontrollierte Studie?

Von den vier Kernfragen ist (a) die wichtigste. Sie sollte zuerst geprüft werden, da nur bei positiver Antwort die Fortsetzung der Prüfung nötig ist. Unwichtige Probleme rechtfertigen keine Forschung am Menschen!

Ein Studienregister (Typ B) ist bei einer Prüfung dieser Frage extremhilfreich:• Es ermöglicht die Prüfung, ob die zu untersuchende Frage schon

durch andere Studien geklärt istN.B.: Mehr als 1 Mio. klinische Studien wurden seit 1948 durchgeführt

(derzeit: > 50.000/Jahr). • Es erlaubt die Prüfung, ob widersprüchliche Resultate zur gestellten

Frage vorliegen. • Es ermöglicht den Zugriff auf die gesamte existierende Evidenz zu

Wirksamkeit und Risiken der Therapien. • Ethikkommissionen prüfen die Frage (a) anhand der Rationale im

Studienprotokoll. Register vom Typ B schaffen die Voraussetzung, dass der Studienleiter in der Rationale eine fundierte Begründung der Studie geben kann. (Meta-Analyse!)


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2(b) Helfen Register bei der NR-Abwägung? JA!

Register sind auch für der Prüfung der Kernfrage (b) eine große Hilfe:

• Sie ermöglichen NR-Abwägungen auf solider Basis, da sie den Zugriff auf existierende Evidenz zu Nutzen und zu Risiken der untersuchten Therapien ermöglichen.

• Durch Register können somit Schäden für Patienten vermieden werden (durch die solide Abschätzung der Risiken einer Therapie).

N.B.: „Publication bias“ kann Patienten töten: Der Verzicht auf rechtzeitige Publikation von Studienergebnissen zur Behandlung mit Antiarrhythmikahat zu zehntausenden vermeidbaren Todesfällen geführt .

(Vgl. Moore (1995), Tonks (2002), Dickersin & Drummond (2003))

• Register können helfen, die Behandlung von Patienten mit unwirksamen Therapien zu vermeiden.

N.B.: Mehr als 1/3 der 1 Mio. Studien wurden nie veröffentlicht,

insbesondere Studien mit negativem Ergebnis. (cf. Pich et al., 2003).

Studien zu Problemen, die eindeutig geklärt sind, sind unethisch!


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2(c) Helfen Register die Autonomie der Patienten zu wahren? JA!

• Öffentlich zugängliche Register bieten den Patienten die Möglichkeit, laufende Studien zu ihrem Krankheitsbild zu identifizieren.

• Register erlauben den Vergleich der lokal empfohlenen Therapie mit dem „Stand der Forschung“ weltweit.

• Register können die Aufklärung des Patienten bezüglich existierender Therapiealternativen verbessern.

• Register helfen die Zuweisung gutwilliger, (unvollständig) aufgeklärter Patienten zu Therapien zu vermeiden, von denen eine eindeutig unterlegen ist (Vermeidung der Wiederholung von Studien zu geklärten Fragen).

• Register sind eine wichtige Hilfe für den Studienleiter bei Abfassung der Patientenaufklärung.

N.B.: In Amerika haben Patienteninitiativen die Aufnahme der Registrierungspflicht von Studien in das Gesetz erzwungen, s. Tonks (2002), FDA Modernization Act (1997).


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2(d) Helfen Register bei der Prüfung der Qualität einer Studie? (I)

Die Prüfung der wissenschaftlichen Qualität einer Studie (Kernfrage (d))

haben viele Ethikkommissionen lange nicht als ihre Aufgabe betrachtet.

Heute ist akzeptiert:

„Schlechte (unwissenschaftl.) Forschung am Menschen ist unethisch.“,

vgl. Deutsch (1981), Fischer (1989), Feiden (1994), Victor (1999).

Wesentlicher Punkt der wissenschaftlichen Qualität ist die zielführende Planung der Studie. Der Einschluss von Patienten in eine Studie, welche die gestellte Frage nicht beantworten kann (i.d.R. bei zu kleinen Studien), ist unethisch. Der Patient gibt seine Zustimmung im Vertrauen, zum Fortschritt der Medizin beizutragen.


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2(d) Helfen Register bei der Prüfung der Qualität einer Studie? (II)

Register helfen, die wissenschaftliche Qualität der Studien zuverbessern, insbesondere helfen sie schlechte (nicht-zielführende)Studien zu vermeiden.

• Der Zwang zur Offenlegung des Projektes hält übereifrige Forscher von der vorschnellen Durchführung schlecht geplanter, kleiner Studien ab.

• Die Angabe der geplanten Patientenzahl erlaubt die Identifizierung nichtzielführender Studien und zwingt zu Überlegungen bezüglich Machbarkeit und Erfolgswahrscheinlichkeit einer Studie.

• Die Registrierung hält den Studienleiter zur Offenlegung seiner Ergebnisse an (i.d.R. durch Publikation) und verringert den „Publi-cation Bias“. Sie vermeidet, dass Unwirksamkeit und Risiken ver-schwiegen werden. Das Nicht-Offenlegen von Studienergebnissen ist wissenschaftliches Fehlverhalten (Chalmers 1990, Lock & Wells 1996).

• Register können helfen, die derzeit häufigen Irrwege in der klinischen Forschung auf Grund der chaotischen Situation zu vermeiden. Sie erlauben den Forschern effizientere Forschungsstrategien.


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3. Stand der Registrierung klinischer Studien weltweit (I)

Weltweit haben: angesehene klinische Forscher, wissenschaftliche Fach-gesellschaften, Forschungs-Förderorganisationen, Patientenvereinigungen undPharmaverbände öffentlich zugängliche Register für klinische Studien gefordert.

Landesweite Studien-Register existieren in (Träger):• USA: Register aller Studien zu schweren, insbesondere lebens-

bedrohlichen Krankheiten (National Library of Medicine)• UK: National Research Register (NHS)

CCT-Meta-Register (MRC-Initiative)• FRA: Register aller Studien mit nicht-zugelassenen Medikamenten

(confidential!; Agence franç. de Securité Sanitaire)Register geförderter Studien (INSERM; Verwaltungszwecke)

• Italien: Staatliches (Pflicht)-Register (Gesundheitsministeriumdurch Konsortium der ital. Universitäten (CINECA))

• NL: Staatliches (Pflicht)-Register; Einträge erfolgen durch die Ethikkommissionen (Zentralkomitee für Forschung am Menschen(CCMO)

• Spanien: Prospektives Studienregister (Gesundheitsministerium durchArzneimittelbehörde)


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3. Stand der Registrierung klinischer Studien weltweit (II)

Gesetze und Verordnungen zur Registrierung klinischer Studien:• USA: Gesetzliche Pflicht für Studien bei schweren Krankheiten• Frankr.: Gesetzliche Pflicht für Studien mit nicht-zugelassenen

Medikamenten (confidential)• Italien: Gesetzliche Pflicht für alle Studien• NL: Gesetzliche Pflicht für alle Studien (mit Menschen)• Spanien: Gesetzliche Pflicht für alle Studien (confidential)• EU: Direktive für Clinical Trials (Dir. 2001/20/EC), die in nationales Recht

umzusetzen ist, fordert die Registrierung aller Studien, in denenArzneimittel eingesetzt werden, in einer Datenbank (confidential).

Stand in Deutschland:• Es gibt mehrere kleine Studienregister, u.a. Dtsch. Krebsgesellschaft,

Cochrane-Zentrum Freiburg.• Der Gesundheitsforschungsrat empfiehlt ein nationales Studienregister

(20. GFR-Sitzung, 09.10.2001).• Die Ethikkommission Freiburg fordert die Registrierung von Studien.• Die ESF/EMRC (Vorsitz: C. Sorg, Münster) empfiehlt den (deutschen) Ethik-

kommissionen die Einführung der Registrierungspflicht.• Voraussetzung für die Förderung Klinischer Studien im neuen, gemeinsamen

Programm von BMBF und DFG ist die Registrierung der Studie(http://www.gesundheitsforschung-bmbf.de/foerderung/ bekanntmachungen_bmbf/klin_Studien_Doks)


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4. Schlussfolgerungen und Empfehlungen (I)

Ein Register vom Typ B kann helfen:- dem Ziel, Veröffentlichung der Ergebnisse aller Studien, nahe zu kommen.- überflüssige Forschung am Menschen zu vermeiden,- den „publication bias“ (Wirksamkeit ↑↑↑↑, Risiken ↓↓↓↓) zu reduzieren- die Zuweisung von Patienten zu unterlegenen Therapien zu verhindern- behandelnde Ärzte und Patienten über die besten Behandlungs-

möglichkeiten in bestimmten klinischen Situationen zu informieren

Eine Registrierung aller klinischer Studien ist daher aus Sicht der Ethikkommissionen wünschenswert und notwendig.

Empfehlungen:- Eine Registrierung im Stile von EUDRACT ist für diese Ziele nicht sinnvoll,

sondern eine Registrierungspflicht (z.B. im CCT-Meta-Register, nur wenige Kerndaten nötig).

- Für dieses Vorgehen ist es nicht erforderlich, dass die Ethikkommissionen Informationen weitergeben, die ihnen von dem Studienleiter anvertraut werden, sondern sie müssten den Studienleiter zur Registrierung seiner Studie auffordern. Dieser hätte dabei nur wenige Kenngrößen anzugeben.


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4. Schlussfolgerungen und Empfehlungen (II)

- Die Arbeitsgemeinschaft der Ethikkommissionen benötigt kein eigenes Studienregister. Es ist jedoch sinnvoll, das Ziel „umfassende Registrierung“ durch ein nationales Register zu unterstützen. Dieses muss ans CCT-Meta-Register angeschlossen sein. Existierende Register-Aktivitäten könnten für diesen Zweck ausgebaut werden.

- Meiner Ansicht nach ist es an der Zeit, dass die Deutschen Ethikkommissionen dem Vorbild des Central Office Research Ethics Committees (s. COREC, 2002) der National Health Services (NHS) in Großbritannien folgen und - mit Beantragung eines Ethikvotums für klinische Studien - die Registrierung fordern (mit ISRCTN-Nr.).

- Die Frage, ob in einem solchen Register Informationen für Patienten sinnvoll sind, soll hier nicht diskutiert werden; sie berührt nicht die Notwendigkeit einer Registrierung aus Sicht der Ethikkommission.


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Literaturverzeichnis (I)

Alberti KGMM (1995) Local research ethics committees – Time to grab several bulls by the horns. BMJ 311, 639-40

Antes G, Chalmers I (2003) Under-reporting of clinical trials is unethical (Commentary). Lancet 361, 978-9

Chalmers I (1990) Underreporting research is scientific misconduct, JAMA 263, 1405-8Chalmers I (2002) Lessons from research ethics committees. Lancet 359, 174COREC (2002) NHS Research Ethics Committee Application Form.

http://www.corec.org.uk/index.htmDeMarinis AD (2002) Curent considerations: regulatory: clinical trials databank.

Res Practitioner 3, 105-6Deutsch E (1981) Ethik-Kommissionen für medizinische Versuche am Menschen.

NJW 34, 614-7Dickersin K, Drummond R (2003) Registering Clinical Trials. JAMA 290, 516-23European Science Foundation (2001) Controlled clinical trials.

Policy Briefing No 13, May 2001; http://www.esf.org/publication/90/ESPB13.pdfEuropean Science Foundation (2003) Press release on registration of randomised

controlled trials. Feb, 2003; http://www.esf.org/esf_pressarea_home.phpFDA Modernization Act (1997) § 113 Stat. 2296: Information program of clinical trials

for serious or live frightening diseases. Public Law 105-115


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Literaturverzeichnis (II)

Feiden K (1994) Nationale und europäische Richtlinien für Klinische Prüfungen. In: Hasford J, Staib AH (Hrsg): Arzneimittelprüfungen und Good Clinical Practice, MMV Medizin Verlag, München 1994, pp 15-16

Fischer FW (1989) Ethik-Kommissionen in der Bundesrepublik. In: Dengler HJ, Schwilden H (Hrsg.) Ethik-Kommissionen bei klinischen Prüfungen. PMS-Druck, Bonn 1989, pp 11-19

Foster C (1995) Why do research ethic committees disagree with each other? J Royal College Physicians 29, 315-8.

Lock S, Wells F (eds) (1996) Fraud and misconduct in medical Research. BMJ Publ. Coop. London 1996

Mann H (2002) Research ethics committees and public dissemination of clinical trial results. Lancet 360, 406-8.

Moore T (1995) Deadly Medicine: Why tens of Thousands of Heart Patients Died in America’s Worst Drug Disaster. Simon & Schuster, New York 1995

Pich J, Carné X, Arnaiz J-A, Gómez B, Trilla A, Rodés J (2003) Role of a research ethic committee in follow-up and publication of results. Lancet 361, 1015-6

Tonks A (2002) A clinical trials register for europe. BMJ 325, 1314-5Victor N (1999) Prüfung der wissenschaftlichen Qualität und biometriespezifischer

Anforderungen durch die Ethikkommissionen? MedR 17, 408-12

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