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düsseldorf university press Jahrbuch der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf 2007/2008

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düsseldorf university press

Jahrbuch derHeinrich-Heine-UniversitätDüsseldorf

2007/2008

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Jahrbuch derHeinrich-Heine-Universität

Düsseldorf

2007/2008

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Jahrbuch derHeinrich-Heine-Universität

Düsseldorf

2007/2008

Herausgegeben vom Rektorder Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Univ.-Prof. Dr. Dr. Alfons Labisch

Konzeption und Redaktion:

Univ.-Prof. em. Dr. Hans Süssmuth

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© düsseldorf university press, Düsseldorf 2008Einbandgestaltung: Wiedemeier & Martin, DüsseldorfTitelbild: Schloss Mickeln, Tagungszentrum der UniversitätRedaktionsassistenz: Georg StüttgenBeratung: Friedrich-K. UnterwegSatz: Friedhelm Sowa, LATEXHerstellung: Uniprint International BV, Meppel, NiederlandeGesetzt aus der Adobe TimesISBN 978-3-940671-10-3

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Inhalt

Vorwort des Rektors Alfons Labisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Grußwort des Amtsnachfolgers H. Michael Piper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Gedenken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Hochschulrat

ANNE-JOSÉ PAULSEN

Der Hochschulrat der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf . . . . . . . . . . . . . . . 23

Rektorat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

ALFONS LABISCH

Zur Lage und zu den Perspektiven derdeutschen Universität in unserer Zeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

MATTHIAS HOFER, NATALIE BÖDDICKER und HILDEGARD HAMMER

Lehren – entweder man kann es, oder man kann es lernen!Hochschuldidaktik an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf . . . . . . . . . . . 43

HILDEGARD HAMMER, DORIS HILDESHEIM, VICTORIA MEINSCHÄFER

und JUTTA SCHNEIDER

Die Campus-Messe der Heinrich-Heine-Universität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Medizinische Fakultät

Dekanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

Neu berufene Professorinnen und Professoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

BERND NÜRNBERG (Dekan)Düsseldorfer Hochschulmedizin 2008:Die Zukunft hat längst begonnen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

INGE BAUER, LEONIE HALVERSCHEID und BENEDIKT PANNEN

Hepatoprotektive Wirkungen des Hämoxygenase-Stoffwechsels:Der Einfluss von Anästhetika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

ARNDT BORKHARDT

Biologische Grundlagen der Immunrekonstitution nachallogener Stammzelltransplantation bei Kindern und Jugendlichen . . . . . . . . . 117

LARS CHRISTIAN RUMP und OLIVER VONEND

Pathomechanismen der arteriellen Hypertonie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

JÖRG SCHIPPER

Gründung und Aufbau des „Hörzentrums Düsseldorf“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

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6 Inhalt

ATTILA STEPHAN ANTAL, GABRIELA KUKOVA und BERNHARD HOMEY

Juckreiz: Vom Symptom zum Mechanismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

WOLFGANG WÖLWER und WOLFGANG GAEBEL

Kompetenznetz Schizophrenie: Konzept, Ergebnisse, Perspektiven . . . . . . . . . 153

STEPHAN LUDWIG ROTH und WILFRIED BUDACH

Überlebensvorteil durch präoperative Radiochemotherapie beim lokalfortgeschrittenen, nicht-inflammatorischen Brustkrebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171

GEORG WINTERER

Nikotin: Molekulare und physiologische Mechanismen im Zentralen Ner-vensystem – Ein neues nationales Schwerpunktprogramm der DeutschenForschungsgemeinschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191

Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät

Dekanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201

Neu berufene Professorinnen und Professoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203

ULRICH RÜTHER (Dekan)Die Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät im Jahr 2008 . . . . . . . . . . . 209

MARTIN MÖHLE

Nachkommen und Vorfahren im Blickpunkt derMathematischen Populationsgenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213

JÜRGEN KLÜNERS

Faktorisierung von Polynomen –Ein wichtiges Problem der Computeralgebra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

MARTIN LERCHER

Wie Bakterien an neue Gene kommen und was sie damit machen . . . . . . . . . . . 237

MATTHIAS U. KASSACK, ALEXANDRA HAMACHER und NIELS ECKSTEIN

Resistenzmechanismen von Tumoren gegen Platinkomplexe:Neue Drug Targets und diagnostische Marker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249

MARGARETE BAIER

Sicherheit und Kontrolle im pflanzlichen Kraftwerk –Beiträge zur Regulation des plastidären antioxidativen Schutzsystems . . . . . . 263

SEBASTIAN S. HORN, REBEKAH E. SMITH, and UTE J. BAYEN

A Multinomial Model of Event-Based Prospective Memory . . . . . . . . . . . . . . . . 275

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Inhalt 7

Philosophische Fakultät

Dekanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287

Neu berufene Professorinnen und Professoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289

ULRICH VON ALEMANN (Dekan)Wissenschaft. Leben – Die Philosophische Fakultät alstragende Säule von Lehre und Forschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293

MICHAEL BAURMANN

Soziologie des Fundamentalismus:Der Ansatz der sozialen Erkenntnistheorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

AXEL BÜHLER und PETER TEPE

Kognitive und aneignende Interpretation in der Hermeneutik. . . . . . . . . . . . . . . . 315

ROBERT D. VAN VALIN, JR.Universal Grammar and Universals of Grammars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

GERD KRUMEICH

Nationalsozialismus und Erster Weltkrieg –Ein Forschungsprojekt des Historischen Seminars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339

ANNETTE SCHAD-SEIFERT

Heiratsverhalten, sinkende Geburtenrateund Beschäftigungswandel in Japan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359

KARL-HEINZ REUBAND

Rauchverbote in Kneipen und Restaurants. Reaktion der Bürger und dergastronomischen Betriebe – Das Beispiel Düsseldorf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373

Wirtschaftswissenschaftliche Fakultät

Dekanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383

GUIDO FÖRSTER (Dekan)Situation und Perspektiven der Wirtschaftswissenschaftlichen Fakultät . . . . . 385

WINFRIED HAMEL

Autonomie des Unternehmens – ein frommes Märchen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395

ULRIKE NEYER

Die Verzinsung der Mindestreserve und die Flexibilitätder Geldpolitik im Eurogebiet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405

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8 Inhalt

Juristische Fakultät

Dekanat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421

DIRK LOOSCHELDERS (Dekan)Situation und Perspektiven der Juristischen Fakultät . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423

NICOLA PREUSS

Die Reform der Juristenausbildung unter denRahmenbedingungen des reglementierten Rechtsberatungsmarktes . . . . . . . . . 429

KLAUS-DIETER DRÜEN

Steuerliche Förderung von Wissenschaft und Forschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443

CHRISTIAN KERSTING

Informationshaftung Dritter: Vertrauen auf Verlässlichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457

JAN BUSCHE, ANETTE TRAUDE und JOHANNA BOECK-HEUWINKEL

Herausforderungen und Chancen bei der Sicherung und Verwertung von„Intellectual Property“ durch die Hochschulen – Der Düsseldorfer Weg . . . . 471

Zentrale wissenschaftliche Einrichtungender Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Humanwissenschaftlich-Medizinisches Forschungszentrum

Zur Diskussion gestellt: Stammzellforschung

JOHANNES REITER

Menschenwürde oder Forschungsfreiheit? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487

DIETER BIRNBACHER

Ist die Stammzellforschung unmoralisch? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495

Gesellschaft von Freunden und Förderern derHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf e.V.

OTHMAR KALTHOFF

Jahresbericht 2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503

Private Stiftungen für die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

CHRISTOPH J. BÖRNER und H. JÖRG THIEME

Die Schwarz-Schütte-Förderstiftung für dieWirtschaftswissenschaftliche Fakultät . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507

Sonderforschungsbereiche der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

JEAN KRUTMANN und FRITZ BOEGE

Der Sonderforschungsbereich 728„Umweltinduzierte Alterungsprozesse“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517

PETER WESTHOFF

Wie Zellen verschieden werden – Der Sonderforschungsbereich 590. . . . . . . . 531

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Inhalt 9

Graduiertenkollegs der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

REGINE KAHL

Das Graduiertenkolleg 1427„Nahrungsinhaltsstoffe als Signalgebernukleärer Rezeptoren im Darm“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545

Graduiertenausbildung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

CHRISTIAN DUMPITAK, LUTZ SCHMITT und DIETER WILLBOLD

Die NRW-Forschungsschule BioStruct – Neue Wege interdisziplinärerGraduiertenausbildung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf . . . . . . 555

Nachwuchsforschergruppen an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

DANIEL SCHUBERT

Epigenetische Kontrolle der Pflanzenentwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 565

Kooperation der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorfund des Forschungszentrums Jülich

KARL ZILLES

Medizin im Forschungszentrum Jülich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 579

KARL-ERICH JAEGER und MANFRED KIRCHER

Der Cluster für Industrielle Biotechnologie – CLIB2021 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601

Ausgründungen aus derHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf

JOACHIM JOSE, RUTH M. MAAS und GUNTER FESTEL

Autodisplay Biotech GmbH – Entwicklung von maßgeschneidertenGanzzellbiokatalysatoren und small protein drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611

Zentrale Einrichtungen derHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Zentrale Verwaltung

SÖNKE BIEL

Hochschulstandortentwicklungsplanung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625

Universitäts- und Landesbibliothek

IRMGARD SIEBERT

Elektronische Medien in der Informationsversorgung der Universitäts- undLandesbibliothek Düsseldorf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 639

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10 Inhalt

Zentrum für Informations- und Medientechnologie

ELISABETH DREGGER-CAPPEL und STEPHAN OLBRICH

Erneuerung der Server- und Speicherinfrastruktur am ZIM –Basis für zentrale Dienste zur dezentralen IKM-Versorgung . . . . . . . . . . . . . . . . 653

Sammlungen in der Universitäts- und Landesbibliothek Düsseldorf

JUDITH VOLLMER und MAX PLASSMANN

40 Jahre „1968“ – 30 Jahre Studierendenstreik 1977/1978.Studentischer Protest im Spiegel der Plakat- und Flugblattsammlungen desUniversitätsarchivs Düsseldorf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 669

GISELA MILLER-KIPP

Die Sammlung „Janusz Korczak“ der Universitäts- und LandesbibliothekDüsseldorf und ein Versuch, Janusz Korczak als „Klassiker“ der Pädago-gik zu lesen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687

RUDOLF SCHMITT-FÖLLER

Die Flechtheim-Sammlung der Universitäts-und Landesbibliothek Düsseldorf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697

Geschichte der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

ULF PALLME KÖNIG

Die Gründungsgeschichte der Juristischen Fakultätder Heinrich-Heine-Universität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 723

SVENJA WESTER und MAX PLASSMANN

Univ.-Prof. Dr. Hans-Joachim Jesdinsky und dieEinführung der Medizinischen Statistik an der Universität Düsseldorf . . . . . . 727

Forum Kunst

JÜRGEN WIENER

Architektur, Stadt- und Landschaftsplanung der Heinrich-Heine-Universität:Eine Bestandsaufnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 743

Chronik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

ROLF WILLHARDT

Chronik 2007/2008 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 775

Campus-Orientierungsplan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787

Daten und Abbildungen aus dem Zahlenspiegelder Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 793

Autorinnen und Autoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805

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ARNDT BORKHARDT

Biologische Grundlagen der Immunrekonstitutionnach allogener Stammzelltransplantation

bei Kindern und Jugendlichen

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) stellt für einen signifikanten Anteil vonKindern mit bösartigen Erkrankungen (circa 20 Prozent der akuten lymphatischen Leuk-ämien, 30 bis 50 Prozent der akuten myeloischen Leukämien, 100 Prozent der myelodys-plastischen Syndrome und so weiter) sowie für eine Reihe von Patienten mit angeborenenErkrankungen (Immundefekterkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Osteopetrose, Er-krankungen der Hämoglobinsynthese und andere) die einzige etablierte kurative Therapie-option dar. Die jüngere Entwicklung der Stammzelltransplantation ist dabei unter anderemdurch folgende Merkmale charakterisiert:

• deutliche Verbesserung der Spendersituation durch verbesserte HLA-Typisierung, um-fassende Vernetzung der Spenderdateien, verbesserte Melde- und Transportlogistik so-wie Nutzung unterschiedlicher Stammzellquellen (Knochenmark, Nabelschurrestblut,Entwicklung der haploidentischen SCT) für die Transplantation;

• verbesserte infektiologische Kontrolle insbesondere von bakteriellen und mykotischenInfektionen durch neue Antibiotika und Antimykotika sowie die Herstellung virusspe-zifischer T-Zellen für den klinischen Einsatz;

• Entwicklung von Verfahren der adoptiven Immuntherapie (T- und NK-Zelltherapie)zur Aufrechterhaltung eines dauerhaften Graft-versus-Leukemia-Effektes (GvL-Effek-tes), insbesondere für die malignen Erkrankungen der Myelopoese;

• verbesserte Prophylaxe und Therapie der akuten und chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) durch hochauflösende (molekular-genetische) HLA-Typisierung,neue Immunsuppressiva, extrakorporale Photophoresetechniken und so weiter.

Die alloSCT geht jedoch mit einer tiefgreifenden, lang dauernden Kompromittierungdes Immunsystems – insbesondere der Thymusfunktion – einher.1 Die je nach Transplan-tationsverfahren unterschiedlich stark ausgeprägte Störung der T-Zellfunktion hält Monatebis Jahre nach der alloSCT an und resultiert unter Umständen in (oft tödlichen) viralenKomplikationen. Bei malignen Erkrankungen ist ein dauerhafter über T-Zellen vermit-telter GvL-Effekt Voraussetzung für das Langzeitüberleben. Bis zur vollständigen Wie-derherstellung eines funktionierenden (Spender-)Immunsystems sind die Kinder diesenerhöhten Infektions- und Rückfallrisiken ausgesetzt.

Die gegenwärtigen Aussagen zur Langzeitprognose, die Empfehlungen für die mögli-che Wiedereingliederung der Kinder in den Kindergarten und die Schule, die Durchfüh-

1 Vgl. Levinsky (1989), Slavin und Kedar (1988), Kolb et al. (2004) sowie Wils und Cornelissen (2005).

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118 Arndt Borkhardt

rung von Impfungen und so weiter basieren in der Regel auf empirischen Querschnitts-untersuchungen und berücksichtigen nicht das individuelle Ausmaß und die Dynamik, mitder sich das transplantierte Immunsystem im Empfänger rekonstituiert.2 Interventionsver-suche, um die allgemeine antigenunabhängige Immunfunktion nach alloSCT möglichstrasch wieder herzustellen, wurden bisher nur in kleineren Studien untersucht.3

Die Regeneration des T-Zellsystems beinhaltet insbesondere bei Kindern zwei Kom-ponenten, eine thymusabhängige Reifung sowie die periphere T-Zellexpansion.4 Die Rei-fungsprozesse dieser beiden Kompartimente für die Ausbildung spezifischer Immunitätzu nutzen setzt jedoch die genaue Kenntnis der Regenerationsprozesse in Abhängigkeitvom Alter der Patienten, der Intensität der Konditionierung sowie der HLA-Kompatibili-tät des Transplantats voraus. Dies gilt auch für immuntherapeutische Strategien. Währenddie komplette Regeneration des Immunsystems die Entwicklung eines breiten T-Zellreper-toires voraussetzt, lässt sich bereits vorher in der Phase der Lymphopenie die Spezifität desT-Zellrepertoires durch die gezielte Präsentation von Antigenen im Rahmen von Impfan-sätzen beeinflussen.

An der Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und Klinische Immunologie derHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf werden seit 1988 Kinder mit malignen und ange-borenen Erkrankungen unter Einbeziehung der jeweils neuen wissenschaftlichen Erkennt-nisse und Entwicklungen transplantiert.

Das zellbiologisch-molekulargenetische Methodenspektrumzur Überwachung der ImmunfunktionIm Zusammenhang mit der Etablierung des Transregio-Sonderforschungsbereichs 36„Prinzipien und Anwendung der T-Zell-Therapie“ (Sprecher: Univ.-Prof. Dr. ThomasBlankenstein, Berlin, und Univ.-Prof. Dr. Dolores Schendel, München) sind an der Kli-nik für Kinder-Onkologie folgende molekularbiologische Techniken etabliert worden:

• Spektratyping der complementarity-determining region 3 (CDR3-Region; siehe Abb.1 und 2);

• Klonierung und Sequenzierung einzelner T-Zell-Klone;

• Klonspezifische quantitative PCR, T-Zell-Monitoring nach alloSCT;

• Quantifizierung von recent thymic emigrants durch Bestimmung der T-cell-receptorexcision circles (TRECS);

• Expressionsprofiling von mRNA- und mikro-RNA-Genen.

In der Vergangenheit wurden bereits erfolgreich durch Mitarbeiterinnen und Mitarbei-ter der Kinderonkologie Düsseldorf (PD Dr. Dagmar Dilloo) multizentrische klinischeStudien zur Optimierung der T-Zellfunktion nach SCT initiiert und geleitet. Hier ist vorallem die klinische Studie „Immunogenität des DtaP-IPV-Hib-HBV-Kombinationsimpf-stoffs Infanrix hexa™ und des 7-valenten Pneumokokkenkonjugatimpfstof Prevenar™ beiKindern nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation“ zu nennen. An dem

2 Vgl. Gordon et al. (1997) sowie Ochs et al. (1995).3 Vgl. Kook et al. (1997), Weinberg et al. (1995) sowie Armitage et al. (1986).4 Vgl. FRY et al. (2004).

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Biologische Grundlagen der Immunrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation 119

Abb. 1: Aufbau des T-Zell-Rezeptors. Durch zufällige Inkorporation von einzelnen Nukleotiden in dervariablen CDR3-Region entstehen unterschiedlich lange PCR-Produkte. Bei einem Immunge-sunden mit einem umfangreichen, vollständigen Repertoire verschiedenster T-Zell-Rezeptorenentsteht eine Gauß’sche Normalverteilung.

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Abb. 2: Analyse des T-Zell-Repertoires bei einem knochenmarktransplantierten Kind drei und zwölfMonate nach der Transplantation. Man beachte die Zunahme der verschieden Peaks, die aufeine vollständige Wiederherstellung des Z-Zell-Kompartiments hindeuten.

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Düsseldorfer Impfprotokoll sind über zehn Kliniken der Arbeitsgemeinschaft PädiatrischeKnochenmark- und Blutstammzelltransplantation beteiligt.

Im Gegensatz zur relativ raschen Wiederherstellung der Bestandteile der angeborenenImmunität (innate immunity) – der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und des Gra-nulozyten/Makrophagen-Systems – bleiben B-und T-Lymphozyten sowohl in Anzahl alsauch Funktion für eine relativ lange Zeit (> 6-12-18 Monate) nach der SCT insuffizient.So erreichen Erwachsene aufgrund der in der Regel fortgeschrittenen Thymusinvolutionwährend ihres gesamten weiteren Lebens vermutlich sehr selten wieder ein volles po-lyklonales T-Zell-Repertoire.5 Die „posttransplantationsassoziierte“ lymphozytäre Defizi-enz geht mit einem deutlich erhöhten Infektionsrisiko sowie einem erhöhten Rezidivrisikoeinher. Gleichzeitig bietet die Phase der Lymphopenie auch die Chance, das T-Zellre-pertoire durch wirkungsvolle Antigenpräsentation zu einer definierten Spezifität hin zuverschieben. Inwieweit eine prolongierte Immundefizienz nach Transplantation auch dieEntstehung von Zweittumoren beeinflusst, ist nicht untersucht. Letzterer Gesichtspunktist jedoch gerade in der Pädiatrie von besonderer Bedeutung; die Risikoabschätzung fürdie Entwicklung von Sekundärtumoren bei Kindern nach alloSCT erscheint zum Teil wi-dersprüchlich.6 Unzweifelhaft spielen hierbei auch die Art der Konditionierung (Bestrah-lung?), die Stammzellquelle, das Auftreten einer GvHD und andere Faktoren im komple-xen Zusammenspiel eine Rolle.

Folgende (sich zum Teil überlappende) Themengebiete müssen in zukünftigen Untersu-chungen adressiert werden:

Verbesserung der ThymusfunktionBei der T-Zellrekonstitution nach alloSCT sind prinzipiell zwei Wege zu unterscheiden:Zum einen kommt es unabhängig vom Thymus durch Antigen-Stimulation und Stimula-tion über Zytokine wie IL2, IL7 und IL15 zur peripheren Expansion von transplantiertenreifen Spender-T-Zellen mit vergleichsweise geringer Diverzifizierung des T-Zellreper-toirs.7 Zum anderen – und wesentlicheren Anteil – ermöglicht insbesondere bei Kindernund jungen Erwachsenen der zweite thymusabhängige Weg der T-Zellrekonstitution auchdie Generierung von naiven T-Zellen aus Spender-T-Vorläuferzellen, die eine dauerhafteRekonstitution des T-Zellsystems mit einem breiten T-Zellrepertoire erlaubt. Die thymus-abhängige T-Zellregeneration lässt sich über die Quantifizierung von recent thymic emi-grants mit Hilfe der quantitiven PCR von T-cell-receptor excision circles (TRECS), diedurch Deletionen beim T-Zellrezeptorearrangement entstehen, ermitteln. Nach alloSCT isteine gesteigerte TREC-Produktion mit der Generierung naiver T-Zellen und mit den kri-tischen Outcome-Parametern nach Transplantation wie einem niedrigeren GvHD-Risikooder einer niedrigeren Inzidenz von opportunistischen Infektionen sowie einem verbesser-ten Überleben assoziiert. Dabei ist bereits die gesteigerte TREC-Produktion des Empfän-gers vor der Transplantation prädiktiv für das Transplantationsergebnis.8

5 Vgl. Small et al. (1999) sowie Parkman und Weinberg (1997).6 Vgl. Ortega et al. (2005), Hasegawa et al. (2005) sowie Cutler et al. (2001).7 Vgl. Honda et al. (2000).8 Vgl. Clave et al. (2005).

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Biologische Grundlagen der Immunrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation 121

Adoptiver Transfer von lymphatischen VorläuferzellenEine immunologische Unterscheidung der lymphozytären (CLPs) von den myelozytärenhämatopoetischen Präkursorzellen (CMPs) würde die praktische Möglichkeit der Übertra-gung nach der alloSCT eröffnen. So hat sich der adoptive Transfer von CMPs im Mausmo-dell als effektiver Schutz vor Infektionen mit den klinisch hochrelevanten Erregern Pseu-domonas aeruginosa and Aspergillus fumigatus erwiesen.9 Demgegenüber war es bei demTransfer von CLPs überraschend, dass auch thymektomierte Mäuse einen erhöhten In-fektionsschutz (gegen murine CMV-Infektion) aufwiesen, was auf eine verbesserte undraschere Reifung von extrathymischen CD8+-Zellen hinwies.10 Allerdings differenziertedie Mehrheit der adoptiv übertragenen lymphozytären Precursoren in Richtung der B-Zell-Linie. Die Übertragung von bereits in T-Zell-Richtung „determinierter“ Lymphozy-ten (CD62L+) oder direkter thymischer Vorläuferzellen könnte hier gegebenenfalls denpositiven Effekt auf die T-Zell-Rekonstitution verstärken. Im Gegensatz zur Übertragungreifer T-Lymphozyten scheint die Übertragung von CLPs auch ein geringeres Risiko fürdas Entstehen einer GvHD zu bergen, indem alloreaktive T-Zellen bei den Rezipienten ef-fektiv durch die im Thymus stattfindende Negativselektion eliminiert werden. Dies ist einweiterer Hinweis darauf, dass ein geringes GvHD-Risiko an eine ausreichende Thymus-funktion gekoppelt ist. Inwieweit jedoch diese tierexperimentellen Daten sowie die erstenklinischen Daten in größere klinische Studienprotokolle zu übertragen sind, ist derzeitnoch offen.

Ansätze zur Optimierung der ToleranzinduktionThymusgewebe wurde auch bei Patienten nach solider Organtransplantation zur Induktioneiner zentralen Toleranz – bisher mit wechselndem Erfolg – übertragen. Auch bei der al-loSCT ist die thymusabhängige T-Zellregeneration für eine gesteigerte Toleranzinduktionerforderlich (siehe oben). Dies beruht zum einen auf der Deletion empfängerspezifischerT-Lymphozyten. Doch spielt der Thymus nicht nur für die Regeneration naiver T-Zelleneine entscheidende Rolle, sondern auch für die Generierung der so genannten natürlichenregulatorischen T-Zellen (Treg). Diese CD25-hochexprimierenden(high)/Foxp3-positivenTregs sind in der Lage, in der Phase der Lymphopenie-induzierten T-Zellproliferation beiCD4-positiven T-Zellen eine klonale Anergie zu induzieren.11 Auch ist inzwischen be-kannt, dass die Abwesenheit von Tregs einen der Schlüsselmechanismen für erfolgreicheimmuntherapeutische Interventionen in der Lymphopenie darstellt.12

Dabei ist davon auszugehen, dass die Rekonstitution zumindest der thymusabhängigenTregs bei Kindern und Erwachsenen nach SCT unterschiedlich verläuft. Darüber hinauswurde kürzlich gezeigt, dass periphere CD25high/Foxp3-positive Tregs auch durch denschnellen Umsatz eines hochproliferativen CD4-positiven memory-T-Zellpools in der Pe-ripherie generiert werden können.13 Die Charakterisierung der Kinetik der quantitativenund qualitativen Treg-Regeneration stellt vermutlich eine Schlüsselvoraussetzung für die

9 Vgl. Bitmansour et al. (2002).10 Vgl. Arber et al. (2003).11 Vgl. Khazaie und von Boehmer (2006).12 Vgl. Gattinoni et al. (2005).13 Vgl. Vukmanovic-Stejic et al. (2006).

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differenzielle Manipulation des GvHD/GvL-Gleichgewichtes mit dem Ziel der Optimie-rung antineoplastischer Reaktivität dar.

Ein alternativer thymusunabhängiger Ansatz zur Toleranzinduktion stellt im Sinne desadoptiven Transfers die Kotransplantation mesenchymaler Stromazellen (MSZ) dar. Ne-ben der Fähigkeit zur Unterstützung der Hämatopoese sind die immunmodulierenden Ei-genschaften mesenchymaler Stromazellen immer mehr in den Mittelpunkt des Interesseszellbasierter immuntherapeutischer Konzepte gerückt. Während in einzelnen Fällen derEinsatz von MSZ zur Behandlung der therapierefraktären GvHD erfolgreich war, ist der-zeit weitgehend ungeklärt, ob durch die Applikation von MSZ die GvHD ohne gleichzei-tige Beeinträchtigung des GvL-Effektes verhindert werden kann.14 Dabei ist der geeig-nete Zeitpunkt im Rahmen der Immunrekonstitution nach HSZT für den Einsatz von MSZwahrscheinlich eine wichtige Komponente, um die potenziell differenzielle Wirkung vonMSZ auf den GvH- versus GvL-Effekt ausnutzen zu können.

Wirkungsweise von Wachstumsfaktoren und HormonenSexualhormone werden unter anderem für den progressiven Verlust der Thymusfunktionin Abhängigkeit vom Alter verantwortlich gemacht. Da die Zellularität des Thymus unddie Zahl der aus dem Thymus emigrierenden Zellen eng miteinander korrelieren, schränktdie altersabhängige Involution des Thymus auch das polyklonale T-Zellrezeptor-Reper-toir von sowohl CD4- als auch CD8-positiven Zellen ein.15 Androgene, Progesteron undÖstrogene sind wesentliche Mediatoren der Thymusinvolution. So weisen Mäuse nachchirurgischer oder chemischer Kastration höhere periphere T-Zellzahlen, eine höhere Zel-lularität im Thymus und eine deutlich erhöhte Abstoßungsrate von Hauttransplantaten auf.Insoweit scheint sich auch die T-Zellfunktion nach Ausschalten der Wirkung der Sexual-hormone zu verbessern. Thymusepithelzellen exprimieren – im Gegensatz zu Thymozy-ten – funktionell aktive Rezeptoren für Androgene.16

Es ist denkbar, dass der passagere klinische Einsatz von LHRH-Analoga, wie er seit Jah-ren bei einer großen Zahl von Patienten mit Prostatakarzinom, Endometriose, Mammakar-zinom und anderen Erkrankungen vorgenommen wird, für Jugendliche und junge Erwach-sene nach alloSCT zu einer Verbesserung der T-Zellfunktion führen könnte. Patienten, diewegen eines Prostatakarzinoms mit LHRH-Agonisten behandelt werden, weisen erhöhteWerte für naive CD4-positive Zellen auf.17 Die Zusammenhänge zwischen der Chemo-therapie-induzierten Schädigung des Thymusepithels, Androgenrezeptoren und der Zahlund Funktion der Emigranten aus dem Thymus ist jedoch nicht systematisch untersuchtworden.

14 Vgl. Ringden et al. (2006) sowie Dean und Bishop (2003).15 Vgl. Linton und Dorshkind (2004).16 Vgl. Olsen et al. (2001) sowie Olsen et al. (1994).17 Vgl. van den Brink et al. (2004).

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Biologische Grundlagen der Immunrekonstitution nach allogener Stammzelltransplantation 123

Funktionsbeziehung zwischen Komponenten der innate immunity

und der T-Zell-vermittelten adaptive immunity

Im Rahmen allogener Transplantationskonzepte ist durch die Kombination von Effektor-mechanismen der innate und adaptive immunity bei unvollständiger HLA-Anpassung eineeindrückliche antileukämische Wirksamkeit erzielt worden. So haben Velardi et al. erst-mals gezeigt, dass alloreaktive NK-Zellen eine entscheidende Rolle bei der Erkennung vonleukämischen Zellen nach Transplantation hämatopoetischer Stammzellen spielen kön-nen.18 Dabei kommt den Killer-cell-immunoglobulin-like-Rezeptoren (KIR) eine beson-dere Bedeutung zu. In Düsseldorf wurden vor allem durch die Arbeitsgruppe um MarkusUhrberg, die die KIR-Genfamilie umfassend beschrieben hat, Erkenntnisse von prinzi-pieller Wichtigkeit erbracht.19 Im Gegensatz zu leukämischen Blasten weist eine Reiheder soliden Tumoren des Kindesalters nur eine niedrige HLA-Klasse-I-Expression auf, sodass nicht nur im Rahmen des GvL-Effektes eine Kombination von Strategien, die so-wohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem umfassen, sinnvoll erscheint.So ist vorstellbar, dass es durch eine vorgeschaltete NK-Zelltherapie über die Ausschüt-tung von IFN-gamma in der unmittelbaren Umgebung der neoplastischen Zelle zu derfür einen erfolgreicChen T-Zellansatz erforderlichen Hochregulation der HLA-Molekülekommt. Ebenso erfordern Vakzinationsansätze, die eine Zerstörung der Vakzinezelle oderder neoplastischen Zielzelle als Ausgangspunkt für cross-priming-Effekte beinhalten, dieRekrutierung von Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems.

Die Funktionsweise der an der Immunantwort des angeborenen Imunsystems beteilig-ten Zellrezeptoren, die im Wesentlichen unter dem Begriff pattern-recognition-Rezeptorensubsummiert werden können, ist erst ansatzweise verstanden. Neben den klassischen Toll-like-Rezeptoren (TLR) sind heute NOD-like-Rezeptoren (NLRs) und RIG-I-like-Rezep-toren (RLR) bekannt. Die Rezeptoren erkennen bakterielle, virale oder Pilz-DNA (bezie-hungsweise RNA, einzel- als auch doppelsträngig!). Unter anderem wird hierdurch einzentraler Signalweg der angeborenen Immunität, der NfkappaB-Signalweg, aktiviert.20

Die Aktivierung von NfkappaB spielt neben einer Vielzahl von anderen Prozessen wahr-scheinlich auch bei der malignen Transformation von B-Precursor-Leukämien durch ver-schiedene chromosomale Translokationen eine große Rolle. Es kann postuliert werden,dass die Komponenten des angeborenenen Immunsystems mit den TLRs, NLRs und RLRsebenfalls eine bedeutende Rolle bei der Interaktion der verschiedenen an der antineo-plastischen Immunantwort beteiligten Zellpopulationen im Rahmen der alloSCT spielen.Um daneben eine funktionelle T-Zell-Rekonstitution nach Transplantation gezielt in im-muntherapeutische Strategien einzubinden, ist ein weiteres Verständnis der beteiligten Re-zeptoren/Signalwege sowie ihrer wechselseitigen Beeinflussbarkeit eine Grundvorausset-zung.21

18 Vgl. Ruggeri et al. (2002).19 Vgl. Uhrberg (2005) sowie Uhrberg et al. (1997).20 Vgl. Doyle und O’Neill (2006).21 Vgl. Voutsadakis (2003) sowie Koh et al. (2000).

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ZusammenfassungEines der Hauptziele der allogenen Stammzelltransplantation ist die Etablierung des Spen-derimmunsystems im Empfänger. Nach Überwindung der akuten Toxizität der Transplan-tation besteht für die betroffenen Kinder und Jugendlichen ein vielfach erhöhtes Risiko,tödliche Infektionen an Viren, Pilzen und bakteriellen Erregern zu erleiden. Der Neuauf-bau von Immunkomponenten ist für eine effektive Infektabwehr im weiteren Leben und fürdie langfristige Kontrolle der (malignen) Grunderkrankung essenzielle Voraussetzung. DieDe-novo-Generierung naiver und antigenspezifischer T-Zellen nimmt nach der Transplan-tation unter Umständen Monate bis Jahre in Anspruch. Hierbei spielen mehrere Faktorenim komplexen Wechselspiel eine entscheidende Rolle. Die wichtigsten sind: die Grunder-krankung, die Konditionierung, die Art des Transplantats, das Alter von Spender und Emp-fänger, die GvHD, die Thymusfunktion/Thymopoese, hormonelle Einflüsse und die Be-gleitmedikation. Eine Verbesserung der (T-Zell-)Immunfunktion kann dabei theoretischdurch verschiedene klinisch anwendbare Interventionsmöglichkeiten erreicht werden, wiezum Beispiel durch die Thymustransplantationen, den Transfer lymphatischer Vorläufer-zellen, den Einsatz von Zytokinen und Hormonen zur Verbesserung/Wiederherstellung derThymusrestfunktion und die Reduktion der T-Zell-Apoptose.

Unter Zuhilfenahme eines modernen molekularbiologischen Methodenspektrums sindweitere Forschungsanstrengungen notwendig, um die oben genannten Strategien zum Nut-zen der erkrankten Kinder und Jugendlichen im klinischen Alltag zu implementieren.

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ISBN 978-3-940671-10-3