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Offizielles Organ: AGRBM, BRZ, DVR, DGA, DGGEF, DGRM, DIR, EFA, OEGRM, SRBM/DGE

Krause & Pachernegg GmbH, Verlag für Medizin und Wirtschaft, A-3003 Gablitz

Journal für

Reproduktionsmedizin und Endokrinologie– Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology –

Andrologie • Embryologie & Biologie • Endokrinologie • Ethik & Recht • Genetik Gynäkologie • Kontrazeption • Psychosomatik • Reproduktionsmedizin • Urologie

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Kontrazeption und Schwangerschaft bei Frauen mit

Epilepsie - Eine Stellungnahme der DGGEF

Rabe T, Schwenkhagen A, Stodieck SRG

J. Reproduktionsmed. Endokrinol 2010; 7 (3), 159-178

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Epilepsie – Kontrazeption – Schwangerschaft

J Reproduktionsmed Endokrinol 2010; 7 (3) 159

Kontrazeption und Schwangerschaftbei Frauen mit Epilepsie

Eine Stellungnahme der Deutschen Gesellschaftfür Gynäkologische Endokrinologie

und Fortpflanzungsmedizin

A. Schwenkhagen1, S. R. G. Stodieck2, T. Rabe3

Epilepsien gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Für Frauen, die unter einer Epilepsie leiden, ist eine enge Zusammenarbeit zwischendem betreuenden Neurologen und Gynäkologen unerlässlich, da sowohl die Epilepsie an sich aber auch die antiepileptische Medikation viele Bereichedes Lebens der betroffenen Frauen negativ beeinflussen kann: so können Fertilität und reproduktive Funktionen eingeschränkt sein, aber auch diebidirektionalen Interaktionen zwischen der antiepileptischen Therapie und hormonalen Kontrazeptiva müssen berücksichtigt werden, um ungeplanteSchwangerschaften und eine Verschlechterung der Anfallskontrolle zu verhindern. Das mit einer antiepileptischen Therapie assoziierte teratogene Risikomuss, ebenso wie das mit der Behandlung möglicherweise verbundene Risiko einer ungünstigen Beeinflussung der kognitiven Entwicklung beim Kind,gegenüber dem Nutzen einer optimalen Anfallskontrolle abgewogen werden. Wenn möglich, sollten Frauen im reproduktionsfähigen Alter auf ein wenigteratogenes Therapieregime eingestellt werden. Eine umfassende proaktive präkonzeptionelle Beratung ist bei Frauen mit Epilepsie obligat, um beiMutter und Kind einen möglichst unproblematischen Verlauf von Schwangerschaft, Geburt und Postpartalzeit zu ermöglichen. Im Allgemeinen wird beiFrauen mit Epilepsie eine hochdosierte, bereits präkonzeptionell zu beginnende Folsäureprophylaxe angeraten, um das Risiko für das Auftreten großerFehlbildungen zu reduzieren. Im Verlauf der Schwangerschaft können je nach antiepileptischer Therapie eine regelmäßige Überprüfung derAntieepileptikaspiegel und ggf. auch eine Anpassung der Dosierung notwendig werden. Eine differenzierte Fehlbildungsdiagnostik sollte genauso wiedie regelmäßige Überwachung der Schwangerschaft auf geburtshilfliche Komplikationen Teil der Routineversorgung von Frauen mit Epilepsie sein.

Schlüsselwörter: Kontrazeption, Fertilität, Schwangerschaft, Antiepileptika, Epilepsie

Contraception and Pregnancy in Women with Epilepsy. Epilepsy is one of the most common neurologic disorders. For women with epilepsy (WWE)collaboration between neurologist and gynaecologist is crucial, since the epilepsy and/or the antiepileptic drug (AED) treatment may have a negativeimpact on a woman’s life in many respects: Fertility, reproductive and sexual function may be impaired. The bidirectional interactive potential betweenAEDs and hormonal contraceptives needs to be taken into account in order to avoid unplanned pregnancies as well as seizure control deterioration.Teratogenic risks associated with AED treatment (including potential negative effects on neurocognitive development) must be weighed against seizurecontrol. In women with childbearing potential a switch to less teratogenic regimens should be considered, if possible. Proactive pre-conceptional coun-selling is mandatory to optimize maternal and fetal outcome. The risk of major congenital malformations is possibly decreased by folic acid supplemen-tation in WWE. Thus high dose prenatal folate supplementation is recommended in general. During pregnancy therapeutic drug monitoring and doseadjustments may be necessary. Surveillance for obstetric complications as well as birth defects should be part of routine clinical management in WWE.J Reproduktionsmed Endokrinol 2010; 7 (3): 159–78.

Key words: contraception, fertility, pregnancy, antiepileptic drugs, epilepsy

Eingegangen und akzeptiert: 31.05.2010Aus dem 1Gynaekologikum Hamburg sowie der Universität Schleswig Holstein, Campus Lübeck, dem 2Epilepsiezentrum Hamburg, und der 3Univ.-Frauenklinik Heidelberg,Abt. Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen.Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Dr. h. c. mult. Thomas Rabe, Universitäts-Frauenklinik Heidelberg, Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen,D-69115 Heidelberg, Voßstraße 9; E-Mail: [email protected]

Allgemeines zur Epilepsie

DefinitionEin epileptischer Anfall ist durch plötz-lich auftretende und in der Regel zeitlichbegrenzte Symptome einer abnorm ex-zessiven und/oder synchronen neuro-nalen Aktivität des Gehirnes charakteri-siert. Es gibt vielfältige Anfallsartenmit sehr unterschiedlicher Symptomatik(s. u.).

Epilepsie ist eine Gehirnerkrankung, ge-kennzeichnet durch eine anhaltende Prä-disposition zu epileptischen Anfällenund durch die neurobiologischen, kogni-

tiven, psychosozialen und sozialen Kon-sequenzen dieser Prädisposition. Esmuss mindestens ein unprovozierter epi-leptischer Anfall aufgetreten sein [1].

Antikonvulsiva sind Medikamente, diebei einer bestehenden Epilepsie das Auf-treten und die Ausbreitung epileptischerAnfälle unterdrücken. Antiepileptika imengeren Sinne sind Substanzen, die nacheiner Hirnschädigung (z. B. Trauma,Schlaganfall) die Entstehung einer Epi-lepsie (Epileptogenese: typische Latenzbis zum Auftreten rezidivierender An-fälle mehrere Monate bis Jahre nach derSchädigung) verhindern. Leider gibt es

derzeit keine Pharmaka, für die ein sol-cher Effekt beim Menschen belegt wäre.Der Verständlichkeit halber werden imFolgenden wie allgemein üblich die vor-handenen Antikonvulsiva auch Anti-epileptika genannt.

Epidemiologie, GrundlagenMit einer Prävalenz in der Bevölkerungvon 0,5–1 % gehören Epilepsien zu denhäufigsten neurologischen Erkrankun-gen. Nach einer WHO-Untersuchung be-trägt der Anteil der Epilepsien an dem„global burden of disease“ 1 %, das ent-spricht Brustkrebs bei Frauen und Lun-genkrebs bei Männern [2].

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160 J Reproduktionsmed Endokrinol 2010; 7 (3)


Die Inzidenz beträgt etwa 30–0 Neu-erkrankungen auf 100.000 Personen/Jahr. Die höchste Neuerkrankungsratehaben Kleinkinder und Jugendliche so-wie > 60-Jährige, diese mit zunehmen-dem Alter ansteigend. Die Wahrschein-lichkeit, mindestens einmal im Lebeneinen epileptischen Anfall zu erleiden,beträgt > 10 %; das Risiko, im Laufe desLebens an einer Epilepsie zu erkranken,liegt aufgrund der demographischenEntwicklung bei > 5 % [3].

Ein einzelner epileptischer Anfall stellteine elementare Reaktion des Gehirnsdar und kann bei einer Vielzahl von aku-ten Hirnschädigungen (z. B. Alkohol-oder Benzodiazepin-Entzug, Intoxika-tion, metabol. Entgleisung, Schlagan-fall, Entzündung, Trauma) auftreten.Man spricht dann von „akut symptoma-tischen Anfällen“, diese allein begrün-den nicht die Diagnose einer Epilepsieund sind in der ersten Woche nach einerHirnschädigung (sog. „Frühanfälle“)auch nicht prognostisch hinweisend aufeine sich später entwickelnde Epilepsie.

Epilepsien sind chronische Krankheiten,bei denen epileptische Anfälle, die jeder-zeit und unvorhersehbar auftreten kön-nen, ein Hauptsymptom darstellen.

Die verschiedenen Formen unterschei-den sich vor allem in der Ätiologie undin der Art der Anfälle. Epileptische An-fälle treten plötzlich und überraschendauf, bedeuten eine akute Gefährdung fürdie Patienten (Verletzungen, Ertrinken)und können erhebliche soziale Ein-schränkungen (Verlust der Fahrtauglich-keit, Einschränkungen am Arbeitsplatz)sowie gelegentlich immer noch eineStigmatisierung nach sich ziehen. An-fälle sind aber sozusagen nur die Spitzedes Eisberges der chronischen KrankheitEpilepsie. Es gibt sehr vielfältige mögli-che Beeinträchtigungen auch in den„interiktualen“ Phasen zwischen denAnfällen, bedingt durch neurobiologi-sche Konsequenzen der Epilepsie oderder Therapie. Dazu gehören u. a. Ein-flüsse auf Kognition und Stimmung so-wie auf metabolische (z. B. Gewicht,Knochen) oder endokrine (z. B. Fertili-tät, Zyklus) Funktionen.

Ätiologie, Pathophysiologie, Phar-makologische MechanismenEpilepsien sind komplexe Erkrankungenunterschiedlicher Ätiologie, bei denen

eine sehr große Anzahl von internen undexternen Einflussfaktoren eine Rollespielt. Die entscheidenden pathophysio-logischen Vorgänge auf zellulärer undNetzwerkebene sind nicht abschließendgeklärt. Störungen der neuronalen Exzi-tation und Inhibition, der Neuromodula-tion und der Bildung und Plastizität neu-ronaler Netzwerke spielen eine Rolle.

Ein Elementarmechanismus des epilep-tischen Anfalls sind abnorme hochsyn-chrone und hochfrequente Entladungeneiner Gruppe von Nervenzellen. Gut un-tersucht sind die Bedeutung und diepharmakologische Beeinflussbarkeitvon membrangebundenen Ionenkanälen,die das Ruhemembranpotenzial und dieEntstehung von Aktionspotentialen be-wirken. Spannungsabhängige Natrium-kanäle spielen eine wichtige Rolle beimrepetitiven Feuern von Neuronen undsind das pharmakologische Ziel vielerAntiepileptika (sog. Na-Kanalblocker).Bei Absencen spielen langsame Kalzi-umkanäle eine Rolle, ZNS-spezifischeKaliumkanäle sind das Ziel in der Ent-wicklung befindlicher neuer Antiepilep-tika. Nur bei wenigen Epilepsieformensind jedoch Mutationen eines Ionenka-nals als wahrscheinlich monogenetischeUrsache belegt.

Exzitatorische (Glutamat, Aspartat) undinhibitorische (Gamma-Aminobutter-säure, GABA) Aminosäuren binden anspezifische prä- und postsynaptische Re-zeptoren der Zellmembran und führenentweder direkt zur Konformationsän-derung (Öffnung) von Ionenkanälen undbeeinflussen damit rasch die Erregbar-keit der Nervenzelle (z. B. Chloridkanalbeim GABA-A-Rezeptor) oder sie inter-agieren an den sog. metabotropen Re-zeptoren mit G-Proteinen und haben da-durch eher verzögerte Effekte. GABA-erge und anti-glutaminerge Substanzenkönnen somit Anfälle unterdrücken. Dieantikonvulsive Wirkung von Benzodia-zepinen und Barbituraten erfolgt ebensowie anti- und prokonvulsive Effekte vonendogenen und exogenen Steroidhormo-nen über eine Modulation des inhibitori-schen GABA-A-Rezeptors, über diesenMechanismus werden auch Entzugsphä-nome vermittelt. Andere Antiepileptikabeeinflussen die Freisetzung synapti-scher Vesikel, wirken direkt an Rezepto-ren, beeinflussen den Abtransport frei-gesetzter Transmitter oder haben nochunbekannte Wirkmechanismen.

Die weitaus überwiegende Zahl der Epi-lepsien ist im Gegensatz zur volkstümli-chen Meinung nicht vererblich. Wenigesehr seltene Epilepsieformen haben einemonogene Ursache, wahrscheinlich prä-disponieren noch weitgehend unbekann-te multiple genetische Faktoren zu Epi-lepsien und modulieren deren Verlauf.

Als idiopathische Epilepsien werdensolche mit nachgewiesener oder (diegrößere Gruppe) vermuteter genetischerUrsache, z. B. Mutationen von Ionen-kanälen oder Neurotransmitterrezepto-ren, bezeichnet. Symptomatische Epi-lepsien nennt man solche mit nachweis-barer struktureller Hirnläsion oder ande-rer Grunderkrankung als Ursache. Dazugehören u. a. angeborene Stoffwechsel-defekte und Fehlbildungen der Hirn-rinde, Tuberöse Sklerose, perinatal er-worbene Hirnschäden, Hirntumoren,Kavernome, vaskuläre Läsionen, Folgenvon Verletzungen und Entzündungen so-wie degenerative Hirnerkrankungen.Lässt sich mittels speziell für Epilepsie-Diagnostik optimierter kranieller Kern-spintomogrphie keine strukturelle Läsi-on und keine sonstige Ursache feststel-len, spricht man von kryptogenen (ver-mutlich symptomatischen) Epilepsien.

KlassifikationTrotz verschiedener neuerer Ansätzehaben sich unter pragmatisch-klinischenAspekten die Klassifikationen der Inter-nationalen Liga gegen Epilepsie von1981 und 1989 bewährt, auch wenn siein einzelnen Aspekten unbefriedigendsind.

Klassifikation epileptischer Anfälle(Commission on Classification andTerminology of the InternationalLeague Against Epilepsy 1981) [4]Es werden fokale (synonym: partielle,lokalisationsbezogene) von generali-sierten Anfällen unterschieden.

Fokale Anfälle entstehen in einer be-stimmten Region des Gehirns (dem epi-leptischen Fokus oder Herd), die An-fallssysmptome entsprechen dieser Lo-kalisation. Den Beginn eines fokalenAnfalls, den der Patient erinnert undüber den er berichten kann, nennt manAura, die Aura verläuft beim einzelnenPatienten meist stereotyp. Bei der häu-figsten Form fokaler Anfälle mit Ur-sprung im Temporallappen kommt oftzu einer epigastrischen Aura (vom Epi-



gastrium aufsteigendes flaues Gefühl),zu psychischen Phänomenen (Déjà-vu-Erleben, Befremdungsgefühl, Angst)oder seltener zu (olfaktogustatorisch,visuellen, akustichen) Pseudohalluzina-tionen; dann folgt typischerweise einVerhaltensarrest mit starrem Blick, Ver-lust der adäquaten Reagibilität auf An-sprache und oralen (Schluck-, Schmatz-)Automatismen sowie Nesteln der Hän-de. Auch komplexe Verhaltensautoma-tismen (z. B. Entkleiden) können vor-kommen. Ein solcher („psychomotori-scher“) Anfall dauert meist 1–3 Minutenund ist von einer mehrminütigen Des-orientiertheitsphase gefolgt. Anfälle mitUrsprung im Frontallappen sind oftkurzdauernd mit heftigen bilateralen Be-wegungen (Strampeln, Klopfen, Klat-schen; deshalb „hypermotorisch“ ge-nannt) und Rufen sowie rascher Erho-lung, sie treten auch in Serien aus demSchlaf heraus auf. Bei Anfällen der Zen-tralregion kommt es zu sensiblen Miss-empfindungen und/oder Zuckungen ei-ner zum Fokus kontralateralen Körper-region, z. T. mit Ausbreitung auf eineganze Körperhälfte. Alle fokalen Anfäl-le können bei Ausbreitung der iktualenepileptischen Aktivität über die ganzeHirnrinde in einen sekundär generali-sierten tonisch-klonischen Anfall (se-kundärer Grand mal) mit synchronenZuckungen der gesamten Muskulaturübergehen.

Im Gegensatz dazu beginnt ein primärgeneralisierter tonisch-klonischer An-fall (primärer Grand mal) ohne Vorwar-nung mit gleichzeitiger Verkrampfungder gesamten Muskulatur, durch Aus-pressen der Luft durch die Stimmlippenkommt es oft zu einem „Initialschrei“,die Betroffenen stürzen steif wie ein ge-fällter Baum, anschließend kommt es zurhythmischen Zuckungen der gesamtenMuskulatur über ½–2 Minuten und zurZyanose. Nach Beendigung des Anfallsbesteht in der Regel ein tiefe röchelndeAtmung und die Patienten brauchenmehrere Minuten, bis sie wieder in derLage sind, Kontakt mit der Umwelt auf-zunehmen. Eine oft blutende, aber harm-lose Bissverletzung der lateralen Zun-genspitze ist typisch, aber nicht obligat,ebenso Muskelkater am Folgetag. DasEinführen von Gegenständen (Mund-keil) in den Mund ist obsolet und führtnur zu stärkeren Verletzungen. Auch einGrand-mal-Anfall ist wie andere epilep-tische Anfälle in der Regel nach < 3 Mi-

nuten selbstlimitierend und bedarf beieiner bekannten Epilepsie keiner spezifi-schen Therapie.

Bei primär generalisierten Anfällensind beide Großhirnhemisphären vonAnfallsbeginn an beteiligt. Zu den früher„petit mal“ genannten generalisiertenAnfällen gehören Absencen (kurze Ver-haltensunterbrechungen mit obligatem3/sec Spitze-Welle-Muster im EEG),einzelne myoklonische Zuckungen, to-nische und Sturzanfälle.

Klassifikation von Epilepsien und epi-leptischen Syndromen (Commission onClassification and Terminology of theInternational League Against Epilepsy1989) [5]Soweit möglich, sollte immer versuchtwerden, eine Syndromdiagnose zu stel-len. Dabei finden neben den Anfallsartenfolgende Faktoren Berücksichtigung:Ätiologie, Manifestationsalter, Fami-lienanamnese, Untersuchungsbefund,MRT- und EEG-Befund, Verlauf, Be-gleiterkrankungen etc. Es wird im We-sentlichen zwischen fokalen und genera-lisierten sowie in jeder Gruppen zwi-schen idiopathischen, kryptogenen undsymptomatischen Epilepsien unterschie-den.

Ein für Frauenärzte besonders wichtigesund häufiges (ca. 10 %) Syndrom ist dieJuvenile Myoklonus-Epilepsie (JME,Janz-Syndrom). Erstmanifestation die-ser Idiopathisch generalisierten Epilep-sie ist meist zwischen 12 und 24 Jahren,es treten primäre Grand-mal-Anfälle (oftnach dem Aufwachen) sowie einzelne

myoklonische Zuckungen (z. B. mitVerschütten von Getränken) auf. Dameist eine lebenslange Behandlung die-ser bei Diagnosestellung jungen Frauenohne sonstige Beeinträchtigung erfor-derlich ist, ist hier eine besonders sorg-fältig Therapieauswahl und Beratungbez. Verhütung und Schwangerschaft er-forderlich.

Eine Syndromklassifikation ist für dieAufklärung der Patienten bez. der Prog-nose sowie für Therapieentscheidungeneminent wichtig. Häufig ist dies zu Be-ginn einer Epilepsie jedoch nicht ohneweiteres möglich, wobei dann ein statio-näres Video-EEG-Langzeit-Monito-ring Klarheit bringen kann. Dies ist auchder „Goldstandard“ zur teils aufgrundAnamnese und Befunden sehr schwieri-gen Differentialdiagnose zwischen Epi-leptischen Anfällen und anderen nichtepi-leptischen Anfallsereignissen (Tab. 1).

TherapieprinzipienNach Klärung der Diagnose wird in derRegel eine Monotherapie mit einemAntiepileptikum der 1. Wahl für das vor-liegende Syndrom eingeleitet werden.Da die Pharmakotherapie regelmäßigund meist über mindestens einige Jahren(häufig lebenslang) erfolgen muss, sindhierbei die Berücksichtigung von Arz-neimittel-Interaktionen (z. B. mit Kon-trazeptiva) sowie bei Mädchen undFrauen die möglichen Einflüsse der The-rapie auf Hormonsystem, Fertilität undSchwangerschaft schon bei Therapie-beginn zu berücksichtigen, was auch inden Therapieleitlinien der Neurologenentsprechend reflektiert wird [6].

Tabelle 1: Wichtigste Differenzialdiagnosen zu epileptischen Anfällen

• Synkopen (gehen oft mit Zuckungen einher!)– Neurogen (bei Jugendlichen sehr häufig, auslösbar durch Schmerz [z. B. Spirale-Legen],

Ekel oder Schreck)– Kardiogen (bei strukturell Herzgesunden selten, aber oft schwerwiegend)

• Hyperventilationssyndrom (Luftnot, Angst, Karpalspasmus)

• Psychogene nichtepileptische Anfälle (dissoziative und artefizielle Anfälle) können mitschweren Verletzungen einhergehen; im Unterschied zu den meisten epil. Anfällen oftlange Dauer (0,5–mehrere Stunden), zugekniffene Augen

• Parasomnien (schlafgebundene Verhaltensauffälligkeiten)– NREM-Parasomnien: Pavor nocturnus, Schlafwandeln– REM-Parasomnien: schon Jahre vor Beginn Parkinson-Syndrom

• Narkolepsie/Kataplexie

• Einschlafattacken bei erhöhter Tagesmüdigkeit

• Paroxysmale Dystonien

• Migräneattacken mit Aura

• Flüchtige zerebrovaskuläre Insulte



Epilepsie und menstruel-

ler Zyklus

Die physiologischen zyklusabängigenSchwankungen von Östrogen und Pro-gesteron können zu einer Häufung epi-leptischer Anfälle führen. Solche „kata-menialen“ Anfälle werden im ovulatori-schen Zyklus typischerweise periovula-torisch und prämenstruell, im anovulato-rischen Zyklus in der gesamten zweitenZyklushälfte beobachtet [7] (Abb. 1).Bei Frauen, die in der fertilen Phase un-ter einer katamenialen Epilepsie gelittenhaben, beobachtet man häufig, dass esim Klimakterium mit dem Auftreten vonÖstrogendominanzphasen und Luteal-phaseninsuffizienzen zu einer Ver-schlechterung der Anfallssituation kom-men kann, die sich erst in der Postmeno-

pause mit Stabilisierung der hormonel-len Situation wieder bessert [8, 9].

Tierexperimentell und im Rahmen klini-scher Studien konnte gezeigt werden,dass Sexualsteroide und ihre Metabolitedie neuronale Erregbarkeit des ZNS be-einflussen: Östrogene können die Erreg-barkeit erhöhen und die Krampfschwelleherabsetzen, Progesteron und insbeson-dere sein Metabolit Allopregnanolon(3α-Hydroxy-5 α-Pregnan-20-on) wir-ken hingegen antikonvulsiv. Hieraus er-wachsen bei der Behandlung von Epi-lepsiepatientinnen therapeutische Optio-nen, wie z. B. der Einsatz von Progeste-ron (z. B. 100–200 mg p. o. 1–2× täg-lich) in der zweiten Zyklushälfte, wennvermehrt Anfälle in der 2. Zyklushälftebeobachtet werden [10–12]. Die zykli-

sche Anwendung synthetischer Gestage-ne hat sich in Studien als nicht effektiverwiesen. Positive Effekte wurden aller-dings im Rahmen der Anwendung vonhochdosiertem Medroxyprogesteron-acetat (MPA) bzw. Depot-MPA doku-mentiert [13, 14]. Es wird allerdings ver-mutet, dass die beschriebene Anfalls-reduktion nicht auf einen eigenständigenantiepileptischen Effekt des MPA zu-rückzuführen ist, sondern vielmehr Fol-ge der Suppression der zyklusassoziier-ten hormonellen Schwankungen ist. ImRahmen klinischer Studien konnte auchdurch den Einsatz von GnRH-Analoga[15, 16] eine Verbesserung der Anfalls-situation erreicht werden. Auch die kon-tinuierliche Einnahme oraler Kontrazep-tiva zur Behandlung katamenialer Anfäl-le kann in Einzelfällen erfolgverspre-chend sein [17]. Unabhängig von derWahl des Therapieregimes muss jedochimmer auf mögliche bilaterale Medika-menteninteraktionen zwischen der hor-monellen und antiepileptischen Therapiegeachtet werden. Wie bei allen anderenpotenziell zyklusgebundenen Erkran-kungen sollte der Entscheidung für einehormonelle Intervention immer einesorgfältige Diagnostik mittels einesmöglichst über 2–3 Monate geführtenAnfalls- und Regelkalenders voraus-gehen.

Kontrazeption bei Frauen

mit Epilepsie

Schon kurze Zeit, nachdem die erstenoralen hormonalen Kontrazeptiva aufden Markt gekommen waren, wurdeüber die ersten Kontrazeptionsversageraufgrund von Interaktionen zwischenden oralen Kontrazeptiva und denenzyminduzierenden antiepileptischenMedikamenten (EI-AED) (Abk.: enzymeinducing – antiepileptic drugs) berichtet.Der Fokus der Forschung lag seitdem inerster Linie darauf zu klären, ob ein be-stimmtes Antiepilepikum die kontrazep-tive Sicherheit der Pille beeinträchtigtoder nicht.

Mittlerweile hat sich jedoch gezeigt,dass aufgrund von Interaktionen zwi-schen hormonalen Kontrazeptiva undAntiepileptika nicht nur1. die kontrazeptive Wirksamkeit der

hormonalen Verhütung herabgesetztsein kann, sondern

2. auch die Wirksamkeit der antiepilept-ischen Medikamente abnehmen kann.

Abbildung 1: Zyklusabhängige Anfallshäufung. Nachdruck mit Genehmigung aus [7]. © Elsevier 2008.



Diese bilateralen Arzneimittelinteraktio-nen sind Patientinnen und behandelndenÄrzten häufig nicht bewusst: Anfälleoder ungewollte Schwangerschaftenkönnen die Folge sein.

Mittlerweile werden viele der ursprüng-lich als Antiepileptika entwickelten Me-dikamente auch in anderen Indikationeneingesetzt. Dies gilt z. B. für Lamotrigin(Phasenprophylaxe bipolarer Störungen),Topmax (Migräneprophylaxe) oderPregabalin und Gabapentin (Schmerz-therapie). Um eine optimale Therapieder Patientin zu gewähleisten, ist in sol-chen Situationen eine enge Kooperationzwischen behandelndem Neurologen/Psychiater und Gynäkologen essenziell.

Ursache der Arzneimittel-interaktionAntiepileptika werden zum Teil über diegleichen Stoffwechselwege metabolisiert,wie die zur Kontrazeption eingesetztenSexualsteroide. Es muss daher mit einergegenseitigen Beeinflussung der Biover-fügbarkeit gerechnet werden. Das Aus-maß der Interaktion unterliegt zusätzlichindividuellen genetischen Faktoren (ge-netischen Polymorphismen), Umwelt-faktoren (z. B. Ernährung) und dem Ein-fluss gleichzeitig bestehender Erkran-kungen, welche die Expression der hepa-tischen Isoenzyme verändern können.

Generell können den Interaktionen u. a.folgende Mechanismen zugrunde liegen(Tab. 2–4):• Hepatische Enzyminduktion (Induk-

tion von Cytochrom-P-450) mit Be-schleunigung der Inaktivierung derkontrazeptiven Steroide und damitAbfall der Serumspiegel (z. B. durchBarbiturate, Desoxybarbiturate,Hydantoine, Carbamazepin)

• Stimulation der Glukoronidierungvon Medikamenten durch Östrogeneinsbesondere Ethinylestradiol mit derFolge einer beschleunigten Clearanceund damit Abnahme der Serum-konzentration des Antiepileptikums(z. B. bei Lamotrigin).

• Hemmung des enzymatischen Ab-baus von Medikamenten durch oraleKontrazeptiva mit daraus folgenderWirkungs- und Nebenwirkungsver-stärkung (z. B. Inhibition der Cyto-chrom-P-450-Monooxygenasen mitder Folge einer Erhöhung der Anti-epileptikaspiegel z. B. des Phenyto-ins). Manche AED können sowohl als

Enzyminduktor, als auch als Enzym-inhibitor wirken (Tab. 5).

• Änderung der Konjugation im Dünn-darm. Die verschiedenen Angriffs-punkte der Arzneimittelinteraktion

sind – was den enterohepatischenKreislauf der Steroide betrifft.

Tabelle 6 informiert über den Einflussverschiedener Medikamente auf die kon-

Tabelle 4: Arzneimittelinteraktionen: Enzymhemmung durch Antiepileptika(Metabolic Drug-Drug Interactions Associated with Antiepileptic Agents 2006) [18].

Antiepileptischer Wirkstoff Gehemmtes Isoenzym

Felbamat CYP2C19

Oxcarbazepin CYP2C19, CYP3A4/5

Topiramat CYP2C19

Valproidsäure (Divalproex) CYP2C9, CYP3A4, UGT

UGT: Uridin-Diphosphat-Glukuronosyl-Transferase

Tabelle 2a: Arzneimittelmetabolisierende Enzyme des Cytochrom-P450-Enzym-systems (Metabolic Drug-Drug Interactions Associated with Antiepileptic Agents2006) [18]

Genetische Genetische Isoenzyme – Spezieller GentypFamilie Unterfamilie

Isoenzyme

CYP1 CYP1A CYP1A2

CYP2 CYP2A CYP2A6CYP2B CYP2B6CYP2C CYP2C8, CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18, CYP2C19CYP2D CYP2D6CYP2E CYP2E1

CYP3 CYP3A CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7

CYP4 CYP4A CYP4A11CYP4B CYP4B1CYP4F CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12CYP4X CYP4X1CYP4Z CYP4Z1

Tabelle 2b: Enzyminhibitoren des CYP3A4-Systems (Metabolic Drug-DrugInteractions Associated with Antiepileptic Agents 2006) [18]

Schwach Mittel Stark

CYP3A4 Erhöht die Exposition Erhöht die Exposition Erhöht die Expositionum weniger als das um das 2–5-Fache annähernd um das2-Fache 5-Fache

Tabelle 3: Arzneimittelinteraktionen: Enyzminduktion durch Antiepileptika (MetabolicDrug-Drug Interactions Associated with Antiepileptic Agents 2006) [18].

Schwache Enzym- Starke Enzym Wirkstoffe ohneInduktoren (Isoenzyme) Induktoren (Isoenzyme) Enyzminduktion

Felbamat (CYP3A4) [13, 14] Carbamazepin (CYP1A2, 2C9, 3A4) [14] Gabapentin

Lamotrigin (glucuronidation) Phenoparbital (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2E1, Levetiracetam3A4) [14]

Oxcarbazepin (CYP3A4/5) Phenytoin (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2E1, Pregabalin[14, 15] 3A4) [14]

Topiramat (CYP3A4) [16] Primidon (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2E1, Tiagabin3A4) [14]

Valproat

Zonisamid

Valproat: Valproinsäure, Divalproex Sodium



trazeptive Wirksamkeit oraler hormona-ler Verhütungsmethoden.

Auswirkungen von Antiepilep-tika auf die Wirksamkeit hor-monaler KontrazeptivaWerden enzyminduzierende Antiepilep-tika eingesetzt, wie z. B. die• starken CYP3A-Induktoren Carba-

mazepin, Phenytoin, Phenobarbitalund Primidon, oder die

• schwachen CYP3A-Induktoren Ox-carbazepin, Topiramat und Felbamat,

kann es zu einer stark beschleunigtenMetabolisierung der zur Kontrazeptioneingesetzten Steroide und damit zu einerReduktion der kontrazeptiven Sicherheitkommen. Dies gilt nicht nur für die alsstark enzyminduzierend bekannten klas-sischen Antiepileptika wie z. B. dasimmer noch häufig eingesetzte Carba-mazepin, sondern auch für die moderne-ren sogenannten „schwachen“ CYP3A-Induktoren wie z. B. Oxcarbazepin. Sozeigte sich bei einer placebokontrollier-ten Crossover-Studie an 22 Frauen, dieein orales Kontrazeptivum mit 50 µgEthinylestradiol (EE) und 250 µg Levo-norgestrel (LNG) pro Tag einnahmen,unter einer Erhaltungsdosis von 1200 mg

Oxcarbazepin täglich eine signifikanteReduktion der AUC von EE und LNGvon bis zu fast 50 %. Auch Halbwerts-zeit und Spitzenspiegel von EE undLNG sanken signifikant ab. Ein Proges-teronanstieg als Hinweis auf eine statt-gehabte Ovulation wurde allerdingsnicht beobachtet [32] (Abb. 2).

Von einer sicheren oralen Kontrazeptionkann damit auch bei Einnahme dieser„schwach“ enzyminduzierend wirkendenAntiepileptika nicht ausgegangen werden.

Obgleich frühere Studien keine Wirkungvon Lamotrigin auf die kontrazeptiveSicherheit zeigten, ergaben neuere phar-makokinetische Studien bei gesundenFrauen einen klinisch relevanten Ein-fluss von 300 mg Lamotrigin tägl. aufkombinierte orale Kontrazeptiva (30 µgEthinylestradiol auf 150 µg Levonor-gestrel): Die Fläche unter der Kurve(AUC) und die maximale Plasmakon-zentration von Levonorgestrel nahmenab, während die Ethinylestradiol-Phar-makokinetik durch Lamotrigin nicht be-

Tabelle 5: Antiepileptika. Nach [19].

Wirkstoff Metabolismus Blockierte Enyzme Enzyminduktiona

Carbamazepin 3A4, 2B6, 2C8, 2E1, 2C9, 1A2, UGT2B7, ABCB1 ?2C19 3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, UGT1A4

Ethosuximid 3A4, Phase II Nicht bekannt ?Pan-inducer

Felbamat 3A4, 2E1, ABCB1 2C19 3A4

Gabapentin Wird unverändert im Urin ausgeschieden Nicht bekannt Nicht bekannt

Lamotrigin UGT1A4; wird unverändert im Urin ausgeschieden Nicht bekannt UGT1A4 (mild, Autoinduktion)

Levetiracetam Non-P450-Phase-I-Hydrolyse Nicht bekannt Nicht bekannt

Methsuximid 3A4, Phase II Nicht bekannt ?Pan-inducer

Oxcarbazepin 3A4, ABCB1 2C19 3A4b, UGT1A4b

Phenobarbital 2C9, 2C19, 2E1; 25 % wird unverändert im Urin 3A4, ?Phase II UGTs, 3A4, 2C9, 2C19, 1A2, ?andereausgeschieden

Phenytoin 2C9, 2C19, UGT1A family, abcb1 Nicht bekannt 2B6, 2C9, 2C19, 3A4, UGT1A1, UGT1A4

Primidon 2C9, 2C19, 2E1; 25 % wird unverändert im Urin 3A4, ?Phase II UGTs, 3A4, 2C9, 2C19, 1A2, ?andereausgeschieden

Tiagabin 3A4, UGTs Nicht bekannt Nicht bekannt

Topiramat 70 % wird unverändert im Urin ausgeschieden; 2C19b Nicht bekannt; verringert Ethinylestradiol-SpiegelPhase I, Phase II, ABCB1

Valproinsäure Komplex: 2C9, 2C19, 2A6, UGT1A6, 1A9, 2B7, 2D6, 2C9, UGTs, 1A4, Nicht bekannt, obwohl einige Anzeichen vonβ-Oxidation 1A9, 2B7, 2B15, epoxide 3A4, ABCB1

hydroxylase

Vigabatrin wird hauptsächlich unverändert im Urin ausge- Nicht bekannt Vermindert Phenytoin-Spiegel durch unbekann-schieden ten Mechanismus

Zonisamid 3A4, Azetylierung, Sulfonierung Nicht bekannt Nicht bekannt

UGT = uridine 5’diphosphate glucuronosyltransferasea Fett gedruckter Buchstabe zeigte starke Induktion an; b Mittlere Hemmung oder Induktion; c Leichte Hemmung oder Induktion

Tabelle 6: Einfluss verschiedener Antiepileptika auf die Wirksamkeit hormonalerKontrazeptiva.

Kontrazeptive Wirkung eingeschränkt Kontrazeptive Wirkung vermutlichnicht eingeschränkt

Carbamazepin [20–22] Gabapentin [23]

Eslicarbazepin [24] Lacosamid [24]

Felbamat [25] Levetiracetam [26, 27]

Lamotrigin (geringfügig s. Text) [28, 29] Pregabalin [30]

Oxcarbazepin [31, 32] Tiagabin [33]

Phenobarbital [22, 34] Valproat [35, 36]Primidone (Desoxyphenobarbital)

Phenytoin [21]Vigabatrin [37]

Rufinamid [38]Zonisamid [39]

Topiramat (dosisabhängig > 200 mg) [40–42]



einflusst wurde (Abb. 3). FSH- und LH-Konzentrationen stiegen an (um das 4,7-bzw. 3,4-Fache), was darauf hinweist,dass die Suppression auf die hypothala-mische hypophysäre Achse abnimmt[43]. Obgleich durch die Messung vonProgesteron im Serum eine Ovulationnicht gezeigt werden konnte, kann einekontrazeptive Sicherheit nicht garantiertwerden, insbesondere wenn höhere Do-sen von Lamotrigin oder andere Kontra-zeptiva, die andere Gestagene enthalten,eingesetzt werden.

Generell gilt, dass die Ergebnisse vonInteraktionsstudien zwischen hormona-len Kontrazeptiva und Antiepiletika

nicht generalisiert werden dürfen. Zwarist die Auswirkung von enzyminduzie-renden Antiepileptika auf den Ethinyl-estradiolspiegel relativ gut untersucht,sehr viel weniger ist aber über ihren Ein-fluss auf die verschiedenen Gestagenebekannt. Meistens wurden nur Levonor-gestrel- oder Norethisteronacetat-haltigeorale Kontrazeptiva untersucht. Zu denneueren Gestagenen gibt es nur wenigeDaten. Da die verschiedenen Gestagenejedoch nicht einheitlich abgebaut wer-den, besteht immer die Möglichkeitandersartiger Interaktionen, sodassman mit der Übertragung der Ergebnisseeiner spezifischen Studie mit einemdefinierten oralen Kontrazeptivum

auf ein anderes Kontrazeptivum mit ei-nem anderen Gestagen sehr zurückhal-tend sein sollte. Das trifft auch auf dieWirkung von AEDs mit höheren tägli-chen Dosierungen zu, als jene, die zuvorin den bekannten Interaktionsstudienverwendet wurden. Auch wenn Kom-binationstherapien mit mehreren Anti-epilpetika eingesetzt werden, bestehtimmer die Möglichkeit, dass neue,bisher nicht bekannte Interaktionen auf-treten.

Studien zur Beeinflussung derWirksamkeit oraler Kontrazep-tiva durch Lamotrigin Da Lamotrigin aufgrund seines günsti-gen Teratogenitätsprofils (s. u.) einesder bei jungen Frauen im reproduktivenAlter am häufigsten eingesetzten Anti-epileptika ist, soll hier noch einmal dif-ferenziert auf die Ergbnisse der bisherveröffentlichten Studien zur Beeinflus-sung der kontrazeptiven Sicherheit beigleichzeitiger Anwendung von Lamotri-gin eingegangen werden:• Die Steady-State-Dosierung von

300 mg Lamotrigin hatte keinen Ein-fluss auf die Ethinylestradiol-Kom-ponente eines oralen Kombinations-kontrazeptivums mit 30 µg Ethinyl-estradiol auf 150 µg Levonorgestrel.Es wurde jedoch ein mäßiger Anstiegder Clearance der Levonorgestrel-Komponente beobachtet, wodurchAUC (Fläche unter der Kurve) undCmax (max. Serumspiegel) vonLevonorgestrel um durchschnittlich19 % bzw. 12 % sanken (Abb. 3)[43]. Die Messungen von FSH, LHund Östradiol im Serum während der

Abbildung 2: Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Levonorgestrel bei 16 gesunden Frauen, die eine ora-les hormonales Kontrazeptivum einnehmen mit 50 µg Ethinylestradiol/250 µg Levonorgestrel während einer Komedi-kation mit Oxcarbazepin (OCBZ, 1200 mg/die) oder ein Placebo (PL). Nachdruck mit Genehmigung aus [32].

Abbildung 3: Median (n = 16) Ethinylestradiol im Plasma (Tag 21) ( ), Ethinylestradiol + Lamotrigin (Tag 105) ( ) (A) und Levonorgestrel allein (Tag 21) ( ), Levonorgestrel +Lamotrigin (Tag 105) (B) Zeit-Konzentrationsprofile nach oraler Gabe des kombinierten oralen Kontrazeptivums allein (n = 16) oder mit Lamotrigin. Nachdruck mit Genehmigungaus [43].

A B



Studie zeigten bei einigen Fraueneinen teilweisen Verlust der Unter-drückung der hormonellen Aktivitätdes Eierstocks, wobei die Messungdes Serum-Progesterons zeigte, dasses bei keiner der 16 Frauen zu einemEisprung kam. Der Einfluss des mäßi-gen Anstiegs der Clearance vonLevonorgestrel und die Änderungender Serumkonzentrationen von FSHund LH auf die Aktivität des Eier-stocks ist unklar, jedoch kann dieMöglichkeit nicht ausgeschlossenwerden, dass diese Änderungen beieinigen Patientinnen, die Hormonprä-parate einnehmen, zu einer Vermin-derung der kontrazeptiven Wirksam-keit führen kann [43].

• In einer früheren offenen, Cross-over-Studie an 12 gesunden weibli-chen Freiwilligen wurde die Pharma-kokinetik eines Kombinationspräpa-rates (Ethinylestradiol 30 µg/Levo-norgestrel 150 µg) in Komedikationmit Lamotrigin 150 mg/d untersucht[28]. Die Patientinnen wurden für 3Menstruationszyklen beobachtet, wo-bei Lamotrigin 150 mg/d von Tag 22des ersten Zyklus bis Tag 7 des zwei-ten Zyklus gegeben wurde. An Tag 5–8 des zweiten Zyklus betrugen dieSerumspiegel von Ethinylestradiolund Levonorgestrel 89 % (95 %-CI:78–102 %) und 101 %-CI: 90–112 %)des Wertes in den Kontrollzyklen.Das Plasma-Progesteron an den Ta-gen 15–16 blieb unterhalb des post-ovulatorischen Bereiches. Es wurdenkeine Veränderungen der Menstrua-tion beobachtet.

• Andere Dosierungen wurden nichtuntersucht und es wurden keine Stu-dien mit anderen Hormonpräparatendurchgeführt.

Einfluss von hormonalen Kon-trazeptiva auf die Wirksamkeitvon AntiepileptikaDie meisten Arzneimittelinteraktions-studien haben sich mit dem Einfluss vonenzyminduzierenden Antiepileptika aufdie kontrazeptive Sicherheit beschäftigt.Man weiß sehr viel weniger über die Fol-gen der Anwendung von hormonellenKontrazeptiva auf die Wirksamkeit vonAntiepileptika, was überraschend ist, daseit Langem bekannt ist, dass orale Kon-trazeptiva einen starken Einfluss aufarzneimittelmetabolisierende Enzymehaben. Lamotrigin war das erste Anti-epileptikum, das in dieser Hinsicht un-

tersucht wurde: Die Komedikation miteinem Ethinylestradiol-haltigen hormo-nellen Kontrazeptivum führt zu einerklinisch relevanten Abnahme der Lamo-triginspiegel [44].

Der Lamotriginspiegel nimmt im Ver-lauf der Pilleneinahme um etwa 50 % abund steigt im pilleneinnahmeefreien In-tervall regelhaft wieder auf um die 80 %des Ausgangswertes an. Diese Schwan-kungen des Lamotriginspiegels könnenfür die Patientin relevante Folgen habenz. B. in Form eines erhöhten Anfalls-risikos, insbesondere in der 2. und 3.Woche der Pilleneinnahme. Die Zugabeethinylestadiolhaltiger hormonaler Kon-trazeptiva kann auch bei seit langem un-ter einer bestimmten Dosis anfallsfreienPatientinnen plötzlich zum Wiederauf-treten von Anfällen führen. Bei Neuein-stellungen auf Lamotrigin bei bereits be-stehender Anwendung ethinylestradiol-haltiger Pillen wird gelegentlich auchbeobachtet, dass nur sehr zögerlich aus-reichende Lamotriginspiegel erreichtwerden und sich die Medikamentenein-stellung sehr viel schwieriger und lang-wieriger gestaltet, als dies normaler-weise üblich ist. Da es in der Pillenein-nahmepause zu dem oben beschriebenenAnstieg des Lamotriginspiegels kommt,werden von den Patientinnen manchmal– meist gegen Ende des pillenfreien In-tervalls – auch konzentrationsabhängigeStörwirkungen wie z. B. Schwindel be-richtet.

Auch in der Schwangerschaft kann es zueinem klinisch relevanten Abfall desLamotriginspiegels kommen. Postpartalsteigt der Spiegel innerhalb wenigerTage wieder an.

Ursache dieser individuell stark unter-schiedlich verlaufenden Blutspiegel-schwankungen dürfte eine Induktion derUGT1A4 durch Östrogene, insbesonde-re Ethinylestradiol sein, einem Enzym,das für die Glukoronidierung und damitfür den Abbau von Lamotrigin verant-wortlich ist.

Erste Untersuchungen lassen vermuten,dass die Einnahme ethinylestradiolhalti-ger hormonaler Kontrazeptiva auch zueiner geringfügigen Abnahme des Val-proatspiegels führen kann [45, 46]. In-wieweit diesem Ergniss auch eine klini-sche Relvanz zukommt, ist bislang nichtgeklärt.

Studien zur Beeinflussung derWirksamkeit von Lamotrigindurch hormonale KontrazeptivaNachdem auch eine Querschnittsstudievon Sabers et al. 2003 [47] eine Senkungdes Lamotriginserumspiegels durch dieGabe von oralen Kontrazeptiva nahe-gelegt hatte, wurde eine offene klinischeStudie an 22 gesunden weiblichen Frei-willigen durchgeführt, in der die Effekteeines Kombinationspräparates (Ethinyl-estradiol 30 µg + Levonorgestrel 150 µg)auf die Pharmakokinetik und Verträg-lichkeit von Lamotrigin (300 mg/d) undumgekehrt die Effekte von Lamotriginauf die Pharmakokinetik des oralen Kon-trazeptivums untersucht wurden [43,48].

Die Daten von 16 der 22 Patientinnengingen in die Analyse ein. Die AUC vonLamotrigin nahm während der Komedi-kation mit dem Kontrazeptivum umdurchschnittlich 52 %, die C

max um

durchschnittlich 39 % ab (Abb. 4). Die-se Änderungen wurden als klinisch rele-vant angesehen. Die Tal-Serumspiegelvon Lamotrigin stiegen während der„Pillenpause“ (einwöchige Einnahmedes inaktiven Präparates) kontinuierlichan und waren am Ende dieser Wocheetwa doppelt so hoch wie am Ende derEinnahme des aktiven Präparates (Be-ginn der „Pillenpause“). Allerdings warauch am Ende der „Pillenpause“ nocheine induzierte Glukuronidierung nach-weisbar.

Diese Daten wurden in verschiedenenretro- und prospektiven Studien bestätigtbzw. erweitert:

Stodieck und Schwenkhagen [49] unter-suchten bei 26 Frauen prospektiv die Ef-fekte verschiedener oraler Kontrazeptivaund eines Vaginalringes (Ethinylestra-diol/Etonogestrel) auf die Lamotrigin-serumkonzentrationen. Unter dem Kom-binationspräparat nahmen die Lamotri-ginserumspiegel um 25–70 %, bei An-wendung des Vaginalrings um 15–50 %ab. Ein Abfall des Lamotriginserum-spiegels um mindestens 20 % wurde beiden meisten Patientinnen bereits nach1–3 Tagen beobachtet. Diese Effektewurden in allen 3 untersuchten Mens-truationszyklen bestätigt.

Reimers et al. [50] verglichen offen undprospektiv die Lamotriginserumkonzen-trationen in 3 verschiedenen kontrazep-



tiven Regimen: Die mittlere Tagesdosisvon Lamotrigin war unter Komedikationmit Ethinylestradiol mit 225 mg/d nied-riger als unter einem nur Gestagen-halti-gen Kontrazeptivum (323 mg/d) und un-ter einer nicht-hormonellen Kontrazep-tion (291 mg/d). Auch das mediane Ver-hältnis von Lamotrigin zur resultieren-den Serumkonzentration war signifikantniedriger unter Komedikation mit einemEthinylestradiol-haltigen Kontrazepti-vum (p = 0,003), jedoch nicht signifi-kant verschieden unter dem nur Gesta-gen-haltigen Kontrazeptivum.

Vanderkolk et al. [51] berichteten übervorläufige Ergebnisse einer prospekti-ven Studie an 14 Patientinnen: Als Kon-trazeptiva kamen Ethinylestradiol 30 µg/Drospirenon 3 mg (n = 4), Ethinylestra-diol 35 µg/Norgestimat (n = 3), Mestra-nol 50 µg/Norethindron 1 mg (n = 2),Ortho-Novum® von Ortho-McNeil (kei-ne exakte Produktinformation erhältlich,n = 2), Ethinylestradiol 20 µg/Desoges-trel 0,15 mg (n = 1), Ethinylestradiol20 µg/Norethisteron 1 mg (n = 1) undEthinylestradiol 35 µg/Norgestimat0,25 mg (n = 1) zur Anwendung. Es fan-den sich keine statistischen Unterschie-de der Lamotriginserumspiegel in derMitte des Zyklus verglichen mit demEnde des Einnahmezyklus (Ende der„Pillenpause“).

Browning et al. [52] verglichen die La-motriginserumspiegel von 25 Patientin-nen, die ein Kombinationspräparat ein-nahmen, mit denen von 34 Patientinnenam Ende der „Pillenpause“ bzw. untereinem nur Gestagen-haltigen Kontrazep-tivum und fanden eine um 44 % höhere

Lamotriginclearance unter dem Kombi-nationspräparat (p < 0,005).

Contin et al. [53] untersuchten in einerprospektiven Untersuchung 8 Patientin-nen, die mit Lamotrigin und verschiede-nen oralen Kontrazeptiva behandelt wur-den. Zwei Patientinnen wurden zusätz-lich mit Oxcarbazepin bzw. Levetir-acetam behandelt. Sechs der 8 Patientin-nen wiesen am Ende der „Pillenpause“höhere Lamotriginserumkonzentratio-nen auf als am Ende der Gabe des akti-ven Hormonpräparates. Die medianenLamotriginserumkonzentrationen warenam Ende der „Pillenpause“ signifikanthöher als unter der Gabe des aktivenHormonpräparates (2,7 µg/ml vs. 2,3 µg/ml; p = 0,02). Der mediane prozentualeAnstieg betrug 27 % (0–100 %). Bei 2Patientinnen wurden keine Veränderun-gen beobachtet. Die Patientinnen berich-teten über keine Nebenwirkungen oderVeränderungen der Anfallsfrequenzwährend der beiden Behandlungspha-sen.

Christensen et al. [54] untersuchten ineiner randomisierten, doppelblinden,placebokontrollierten Crossover-Studiebei Epilepsiepatientinnen (18–40 Jahrealt) die Interaktionen einer Lamotrigin-monotherapie mit einem Kombinations-kontrazeptivum. Patienten wurden zueiner 4-phasigen Behandlung mit einemkombinierten Kontrazeptivum (Ethinyl-estradiol 35 µg/Norgestimat 250 µg) oderPlacebo zusätzlich zu einer Barriere-methode randomisiert. Jede Behand-lungsphase bestand aus einer 21-tägigenBehandlung gefolgt von einer 7-tägigenPause. Während der Phasen 1 und 3 er-hielten alle Patientinnen das Kontrazep-

tivum, während in den Phasen 2 und 4das Kontrazeptivum oder ein Placebogegeben wurde. Von 13 Patientinnen be-endeten 7 die Studie: Die mittlere Lamo-triginkonzentration war nach einer 3-wöchigen Behandlung mit Placebo ge-genüber der Gabe des Kontrazeptivumsum 84 % erhöht (95 %-CI: 45–134 %).Während der beiden 7-tägigen Pausenstiegen die Lamotriginkonzentrationenum 73 % (zwischen Phase 1 und 2) bzw.um 68 % (zwischen Phasen 3 und 4) an.Drei Patientinnen berichteten über An-fälle während der Behandlung mit oralenKontrazeptiva. Unter der Behandlungmit Placebo wurden keine Anfälle doku-mentiert.

Öhmann et al. [55] verglichen die Plas-makonzentrationen von Lamotrigin (LTG)und seinem Hauptmetaboliten Lamo-trigin-2-N-Glucuronid (2-N-GLUC) bei31 Frauen, welche orale Kontrazeptivaeinnnahmen und 12 Frauen, die miteinem Levonorgestrel-freisetzendenIntrauuterinsytem (LNG-IUS) verhüte-ten sowien 20 Kontrollen. Im Hinblickauf das Verhältnis von LTG-Dosis zuPlasmakonzentration (D/C) oder N-2-GLUC zu LTG (N-2-GLUC/LTG) fandsich kein signifikanter Unterschied zwi-schen der Kontrollen und den LNG-IUS-Anwenderinnen. Das LTG-Dosis/Plas-maverhältnis war jedoch bei Frauen, dieorale Kontrazeptiva einnahmen, um56 % höher (Mittelwert ± Standard-abweichung [SD]: 83 ± 47 % vs. 53,0 ±24,2 %; p < 0,01). Auch das N-2-GLUC/LTG-Verältnis lag bei den Pillenanwen-derinnen um 82 % höher.

Schwenkhagen und Stodieck [56] fan-den in einer prospektiven Studie bei7 von 10 Patientinnen unter einemrein Gestagen-haltigen Kontrazeptivum(kontinuierliche Gabe von Desogestrel75 µg über 12 Wochen) einen Anstiegder Lamotriginserumspiegel von mehrals 20 % (0–96 %, Median 32 %). EinigePatientinnen gaben 1–3 Stunden nachder Gabe von Lamotrigin dosisabhän-gige Nebenwirkungen an (Doppelbilder,Ataxie, Schwindel). Warum es zu die-sem unerwarteten Anstieg des Lamotri-ginspiegels kam, ist unklar. Möglicher-weise wird der Abbau von Lamotrigindurch die Zugabe von Desogestrel ge-hemmt.

Stodieck und Schwenkhagen [57] evalu-ierten prospektiv ein Schema zur Dosis-

Abbildung 4: Lamotriginkon-zentration im Serum (Median,n = 16) nach oraler Gabe von300 mg Lamotrigin allein (Tag126) ( ) oder mit einemkombinierten oralen hormo-nalen Kontrazeptivum (30 µgEthinylestradiol/150 µg Levo-norgestrel). Lamotrigin + kom-biniertes orales hormonalesKontrazeptivum (Tag 105 ( ),Lamotrigin allein (Tag 126) ( ).Nachdruck mit Genehmigungaus [43].



anpassung von Lamotrigin zu Beginn ei-ner Therapie mit oralen Kontrazeptiva(Langzyklustherapie, d. h. kontinuierli-che Gabe von Ethinylestradiol 30 µg undDienogest 2 mg oder Drospirenon 3 mgfür mindestens 42 Tage) bei 10 Frauenmit gut eingestellter Epilepsie. Das Do-sierungsschema sah Dosissteigerungenvon Lamotrigin auf 125 % an Tag 3,150 % an Tag 7 und 175 % an Tag 10 derKontrazeptivagabe vor. An den Tagen22–25 konnte die Lamotrigindosis ab-hängig von den Serumkonzentrationenangepasst werden. Bei allen 10 Patien-tinnen erwiesen sich die Lamotrigin-serumspiegel während der ersten 20 Tageals stabil mit Schwankungen von –19 %bis +32 % (Median –4 %). An den Tagen22–25 wurde die Dosis bei einer Patien-tin um 150 % reduziert und bei 2 Patien-tinnen um 200 % gesteigert. Es wurdenkeine dosisabhängigen Nebenwirkungenoder Verluste der Anfallskontrolle beob-achtet. Acht Patientinnen verblieben un-ter der Langzyklustherapie für 65–198Tage und zeigten nach Tag 40 Schwan-kungen der Lamotriginserumspiegel von≤ 15 %. Zwei Patientinnen brachen dieLangzyklustherapie ab (Durchbruchs-blutungen nach 42 Tagen bzw. kein wei-terer Bedarf für Kontrazeption nach 63Tagen).

Welches Vorgehen empfiehltsich, wenn Patientinnen Lamo-trigin und ein kombiertes hor-monales Kontrazeptivum be-kommen sollen?Weitere Empfehlungen (Schwenkhagenu. Stodieck):• Hormonelle Kontrazeptiva, die Ethi-

nylestradiol enthalten (Kombina-tionspillen, Vaginalring (NuvaRing®)oder Hormonpflaster (Evra®) könnenzu klinisch relevanten Schwankungender Lamotriginspiegel führen, die miteiner Verschlechterung der Anfalls-kontrolle einhergehen. Welche Effek-te Estradiolvalerathaltige Präparate(z. B. Qlaira®) auf den Lamotrigin-spiegel haben, wird zur Zeit unter-sucht. Es wird vermutet, dass sichauch hier eine gewisse Reduktion desLamotriginspiegels zeigen wird, auchwenn diese vermutlich nicht so ausge-prägt ist, wie unter zuvor unter Ethi-nylestradiolhaltigen Präparaten beob-achtet.

• Der einfachste Weg, die Lamotrigin-spiegel und damit auch die Anfalls-kontrolle zu stabilisieren und eine

Überdosierung zu vermeiden, ist diekontinuierliche Anwendung der hor-monellen Kontrazeptiva ohne Ein-nahme- bzw. hormonfreies Intervall.Da der Ethinylestradiol-abhängigeAbfall der Lamotriginspiegel rasch,wenige Tage nach Beginn der hor-monellen Kontrazeption, auftritt,kann es im Einzelfall sinnvoll sein,mit dem Beginn der Dosisanpassungschon etwa eine Woche nach demStart der hormonalen Kontrazeptionzu beginnen. In der Regel wird nichtmehr als eine Verdoppelung derinitialen Lamotrigindosis notwendig,um die Lamotriginspiegel und damitdie Anfallskontrolle aufrechtzuerhal-ten.

Anmerkung: Lamotrigin wird nicht nurzur Therapie epileptischer Anfälle, son-dern z. B. auch zur Phasenprophylaxebei bipolaren Störungen eingesetzt.Auch in dieser Situation muss ggf. übereine Anpassung der Lamotrigindosie-rung nachgedacht werden, falls eineVerhütung mit einem hormonalen Kon-trazeptivum begonnen werden soll.

Wie lässt sich die kontrazeptiveSicherheit bei Einnahme vonenzyminduzierenden Antiepi-leptika (EI-AED) verbessern?Im Hinblick auf die Verbesserung derkontrazeptiven Sicherheit wurde bisherempfohlen, dass Frauen, die EI-AEDsnehmen, Kontrazeptiva anwenden soll-ten, die mindestens 50 µg Ethinylestra-diol enthalten. Dieser Rat ist aus 2 Grün-den problematisch:1. Es gibt keine Daten in der Literatur,

die zeigen, dass die höhere DosisEthinylestradiol (EE) pro Tabletteund Tag zu einer Verbesserung derkontrazeptiven Sicherheit führt alsdie niedrigeren EE-Dosierungen. Eswurde aber über Schwangerschaftenberichtet, die unter 50 µg EE-haltigenKontrazeptiva bei Frauen unter Be-handlung von EI-AEDs eintraten.

2. Die Empfehlung ist nicht plausibel,da die zur sicheren Ovulationshem-mung benötigte Dosis bei 100 µg EEpro Tag liegt [58]. Eine Anhebung dertäglichen EE-Dosis auf 50 µg bleibtweit unter dieser Dosierung.

In den modernen Mikropillen wird derovulationshemmende Effekt in ersterLinie durch die Gestagene gewährleistet.Ihre Dosierung liegt typischerweise bei

der 1,5-fachen bis doppelten Ovulations-hemmdosis. Die östrogene Komponenteliegt weit unterhalb der Ovulations-hemmdosis. Ihre Bedeutung liegt ineiner guten Zykluskontrolle, zusätzlichverstärken die Östrogene aber auch dieovulationshemmende Wirkung der Ges-tagene. Somit ergeben sich folgendeMöglichkeiten zur Optimierung der kon-trazeptiven Sicherheit bei Komedikationmit EI-AED:• Die Anwendung eines stark Gestagen

betonten kombinierten oralen Kontra-zeptivums, in dem der Gestagenanteildauerhaft deutlich oberhalb der Ovu-lationshemmdosis liegt, also derjeni-gen Dosis die bei alleiniger Gabe dieOvulation bereits unterdrückt (Tab. 7).

• Zusätzlich sollte das Präprat kontinu-ierlich ohne das sonst übliche 4–7-tägige hormonfreie Intervall ange-wandt werden, da hierdurch die ovari-elle Funktion nachhaltiger suppri-miert und die Wahrscheinlichkeit,dass es zu einer Ovulation kommt, re-duziert wird. Kommt es bei kontinu-ierlicher Einnahme eines solchenstark Gestagen-betonten oralen Kon-trazeptivums zu einer beschleunigtenMetabolisierung, besteht zumindestdie Möglichkeit, dass die Kontrazep-tion noch über einen noch verbliebe-nen „Minipilleneffekt“ (z. B. gestörteEindickung des zervikales Mukus,Beeinflussung des Endometriums) er-halten bleibt.

Trotz Verbesserung der kontrazeptivenWirksamkeit der Kombinationspilledurch die oben beschriebenen Maßnah-men, kann eine 100%ige kontrazeptiveSicherheit bei Frauen mit Epilepsie unterEinnahme EI-AEDs nicht garantiertwerden, sodass ggf. zusätzliche kontra-

Tabelle 7: Ovulationshemmdosen aus-gewählter Gestagene. Nach [59].

Gestagen Dosis(mg/Tag)

Chlormadinonacetat 1,7

Cyproteronacetat 1,0

Desogestrel/3-Keto-Desogestrel 0,06

Dienogest 1,0

Drospirenon 2,0

Gestoden 0,04

Levonorgestrel 0,06

Norethisteron 0,4

Norethisteronacetat 0,5

Nomegestrolacetat 5,0



zeptive Methoden, wie z. B. Kondomeals Barrieremethoden ergriffen werdensollten.

Therapieempfehlungen nachGlaxoSmithKline (2008):Der behandelnde Arzt sollte Frauen,die während der Behandlung mit La-motrigin mit der Einnahme eines ora-len Kontrazeptivums beginnen oderein orales Kontrazeptivum absetzen,sorgfältig überwachen und gegebe-nenfalls die Lamotrigindosis anpas-sen.

a) Beginn der Behandlung mit Lamo-trigin bei Patientinnen, die bereitsorale Kontrazeptiva einnehmen:Bei bereits bestehender Einnahmeoraler Kontrazeptiva (ohne beglei-tende Gabe von Enzyminduktorenwie z. B. Carbamazepin oder einemEnzyminhibitor wie Valproat),sollte eine Anpassung des Auf-dosierungsschemas für Lamotriginnicht notwendig sein. Die Auf-dosierung sollte entsprechend derEmpfehlung für die Monotherapiebzw. Zusatzbehandlung erfolgenund darauf basieren, ob Lamotriginzusätzlich zu einem Hemmer derGlukuronidierung von Lamotrigin(z. B. Valproinsäure) oder zusätz-lich zu einem Induktor der Gluku-ronidierung von Lamotrigin (z. B.Carbamazepin oder Phenytoin)oder aber ohne diese begleitendenMedikamente verabreicht wird.

b) Beginn der Behandlung mit oralenKontrazeptiva bei Patientinnen,die bereits Lamotrigin als Erhal-tungsdosis einnehmen und KEINEInduktoren der Glukuronidierungvon Lamotrigin einnehmen:Die Lamotrigindosis muss in Ab-hängigkeit vom individuellen An-sprechen möglicherweise bis aufdas 2-Fache erhöht werden.

c) Ende der Behandlung mit oralenKontrazeptiva bei Patientinnen,die bereits Lamotrigin als Erhal-tungsdosis einnehmen und KEINEInduktoren der Glukuronidierungvon Lamotrigin einnehmen:Die Erhaltungsdosis von Lamotri-gin muss in Abhängigkeit vomindividuellen Ansprechen mögli-cherweise bis auf 50 % reduziertwerden.Andere orale Kontrazeptiva undHormonersatztherapien wurden

heit in der allgemeinen Bevölkerung, diekeine EI-AEDs einnimmt, aufweisen,gibt es mittlerweile einige Berichte überdas Versagen dieser Methode, wennauch EI-AED eingenommen werden [60,61]. In Australien wurden nach Beginnder Vermarktung von Implanon® in denersten 3 Jahren 218 ungewollte Schwan-gerschaften auf 204.486 Implantatedokumentiert. Dies entspricht etwa einerVersagerquote von 1:1000. Acht dieserKontrazeptionsversager wurden bei Frau-en, die auch EI-AED einnahmen, beob-achtet (davon 7 unter Anwendung vonCarbamazepin) [62]. Daher können diemittelhoch dosierten Gestagen-„Mono“-Verfahren bei Frauen die EI-AED an-wenden, nicht empfohlen werden.

Hochdosierte Gestagen-Depot-spritzenDie hochdosierten, injizierbaren Depot-Gestagenpräparate, wie z. B. Depo-Clino-vir®, (Medroxyprogesteronacetat 150 mg)oder Noristerat® (Norethisteronenanthat200 mg) sind hochwirksame Kontrazep-tiva. Auch wenn es sehr wahrscheinlichist, dass diese Verfahren aufgrund dersehr hohen parenteral appliziertenGestagendosis auch bei Frauen, diedie EI-AEDs einnehmen, wirksam sind,gibt es keine Studien, die dies belegen.Aufgrund dieser Unsicherheit wirdgelegentlich empfohlen, die Intervallezwischen den einzelnen Injektionen(z. B. von 12 auf 10 Wochen) zu verkür-zen, um die kontrazeptive Sicherheit zuverbessern. Aufgrund zahlreicher Ne-benwirkungen zählen diese Präparateaber auch bei Frauen, die EI-AEDeinnehmen, nicht zu den kontrazepti-ven Methoden der ersten Wahl. So hatDMPA eine negative Wirkung aufdie Knochendichte und kann somitmöglicherweise die Entwicklung einerOsteoporose fördern [63–67].

Die „Peak bone mass“ wird unter Um-ständen bei jugendlichen Mädchen nichterreicht. Weiterhin tritt die Fertilitätnach Absetzen der Präparate eventuellverzögert ein, d. h. erst nach mehrerenMonaten, in einigen Fällen sogar erstnach einem Jahr oder später [68]. Wei-tere Nebenwirkungen können Gewichts-zunahme, Hautprobleme, wie Akne oderHaarausfall, oder depressive Verstim-mungen sein. Daher sollten Depotpräpa-rate bei Frauen unter EI-AEDs nur nachsorgfältiger individueller Risiko-Nut-zen-Abwägung verordnet werden.

nicht untersucht, obgleich diesemöglicherweise in ähnlicher Weisedie Pharmakokinetik von Lamotri-gin beeinflussen können.Bitte weisen Sie Ihre Patientinnen,die Lamotrigin einnehmen, daraufhin, dass Sie sie über den Beginnoder die Beendigung der Einnah-me oraler Kontrazeptiva oder weib-licher Hormone informieren. Eben-so sollten Sie die Patientinnen bit-ten, Änderungen ihres Menstrua-tionszyklus unter der Einnahmevon Lamotrigin sofort zu berichten.

Sind Gestagen „mono“ Präpa-rate eine Alternative?Klassische Minipille (ohne Ovulations-hemmung) – Gestagendosierung unter-halb der OvualtionshemmdosisBei den Gestagen-„mono“-Verfahren istdie kontrazeptive Wirkung dosisabhän-gig. Die sogenannten „Minipillen“ (auchals „Progestin-only-pills“ [POPs] be-zeichnet), enthalten eine Gestagendosie-rung unterhalb der Ovulationshemm-dosis, bspw. 30 µg Levonorgestrel/Tag.Hauptwirkmechanismen sind die peri-pheren Effekte der Gestagene auf Zervix(Viskositätszunahme), Endometrium(Proliferationshemmung und nicht pha-sengerechte Transformation) und Tube(Störung der Motilität und des Eitrans-portes). Die Ovulation wird nicht zwin-gend verhindert. Um kontrazeptiv wir-ken zu können, müssen die Minipillendaher kontinuierlich ohne pillenfreiesIntervall eingenommen werden. Auf-grund der sehr niedrigen Dosis sindMinipillen für Frauen die EI-AED ein-nehmen ungeeignet.

Östrogenfreie Ovulationshemmer undHormonimplantate – Gestagendosierungim Bereich der OvulationshemmdosisDer Östrogenfreie OvulationshemmerCerazette® enthält grade soviel Desoges-trel (75 µg Desogestrel/Tag), dass dieOvulation in nahezu allen Zyklen unter-drückt wird. In der Regel bleibt abernoch eine gewisse Follikelentwicklungund damit auch endogene Östradiol-produktion vorhanden. Ähnlich verhältes sich mit dem subkutan am Oberarmzu implantierenden Etonogestrel- (akti-ver 3-Keto-Metabolit von Desogestrel-)freisetzenden Stäbchen Implanon®. Esenthält 68 mg Etonogestrel, das 3 Jahrelang freigesetzt wird. Selbst wenn Im-plantate eine hohe kontrazeptive Sicher-



Sind IUDs oder das Levonor-gestrel IUS eine Alternative fürFrauen mit Epilepsie?Die klassischen Intrauterinpessare ausKupfer oder das neuere Levonorgestrel-freisetzende Intrauterinsystem IUS(Mirena®) sind nach Angaben der WHOeine Alternative für Frauen, die unter ei-ner Epilepsie leiden.

Das IUS Mirena® besitzt ein Steroid-reservoir, welches 52 mg Levonorges-trel enthält. Pro Tag werden 20 µg Levo-norgestrel in das Cavum uteri abgege-ben. Mit der Zeit nimmt die Freiset-zungsrate langsam auf 15 µg/Tag ab. Diekontrazeptive Wirkung beruht haupt-sächlich auf lokalen Mechanismen, wieeiner Beeinflussung des endometrialenWachstums und einer Verdichtung deszervikalen Mukus. Aufgrund der lokalenintrauterinen kontrazeptiven Wirkungdes IUS ist es theoretisch sehr unwahr-scheinlich, dass die EI-AEDs die kontra-zeptive Sicherheit des IUS beeinflussen.Hierfür spricht eine Beobachtungsseriean Frauen unter Mirena®, die gleich-zeitig mit EI-AEDs behandelt wurden:Es fand sich kein erhöhtes Schwanger-schaftsrisiko [69]. Im Gegensatz zu denüblichen Kombinationspillen scheintdas Levonorgestrel-IUS die Lamotrigin-spiegel nicht zu beeinflussen [Schwenk-hagen u. Stodieck, Beobachtung an6 Patienten, 55]. Damit sind das IUS(und in einem geringeren Ausmaß dieIUDs) eine gute Alternative zu den klas-sischen hormonellen Kontrazeptiva fürFrauen, die unter Epilepsie leiden, undinsbesondere für diejenigen, die En-zyminduktoren oder Lamotrigin einneh-men. Dies gilt im Hinblick auf das IUSganz besonders auch für jüngere Frauen.Früher wurde immer wieder die Sorgegeäußert, dass ein IUD aufgrund desdamit möglicherweise verbundenen er-höhten Risikos für aufsteigende pelvineInfektionen (PID) für jüngere Frauen un-geeignet sei. Im Hinblick auf das IUSwird jedoch davon ausgegangen, dassdie ausgeprägte Wirkung des IUS aufden zervikalen Mukus das Risiko fürPIDs eher reduziert [70]. Sollte sich dieEinlage des IUS in dieser Altersgruppeaufgrund der Enge des Zervikalkanalsschwierig gestalten, bietet sich die Ein-lage des IUS in Narkose an. Die Akzep-tanz des Verfahrens ist damit auch in derAltersgruppe der jüngeren Frauen meistsehr gut.

NotfallkontrazeptionHohe Gestagendosen nach einem unge-schützten Verkehr können eine Schwan-gerschaft bei der Mehrheit der Frauenverhindern. Es gibt keine Daten darüber,welche Dosierungen bei Frauen unterEI-AEDs benötigt werden. AktuelleLeitlinien empfehlen eine höhere Dosie-rung (1,5 mg Levonorgestrel sofort undeine weitere Gabe von 0,75 mg Levonor-gestrel 12 Stunden später). Alternativkönnte auch der Progesteronrezeptor-modulator Ulipristal (EllaOne®) einge-setzt werden. Für ihn gelten allerdingsdie gleichen Einschränkungen wie fürdas Levonorgestrel, da es auch hierzukeine Daten gibt, welche Dosierungenbei Frauen unter EI-AEDs benötigt wer-den.

Fertilität und Schwanger-

schaft bei Frauen mit Epi-

lepsie

In vielen Fällen ist das Thema Kinder-wunsch bei Frauen mit Epilepsie sowohlbei den Patientinnen selbst als auch inihrem Umfeld und sogar bei ihren be-handelnden Ärzten durch viele Vorurtei-le belastet. Es gibt allerdings nur sehrselten echte medizinische Gründe, war-um eine Frau mit Epilepsie auf eineSchwangerschaft verzichten sollte. Inden meisten Fällen verlaufen Schwan-gerschaften bei Frauen mit Epilepsiekomplikationslos und enden mit derGeburt eines gesunden Kindes. Eine pro-aktive präkonzeptionelle Beratung ist je-doch erforderlich, um maternale undkindliche Risiken zu minimieren undden Frauen eine möglichst angstfreieund unproblematische Schwangerschaftund Geburt zu ermöglichen.

Reproduktive Funktionen undFertilitätStörungen der reproduktiven Funktio-nen und der Fertilität werden bei Epilep-sie-Patientinnen häufiger beobachtet alsin der Normalpopulation. Zyklusstörun-gen bis hin zur Amenorrhö sind häufig:etwa ein 1/3 der Patientinnen ist betrof-fen. Ursächlich hierfür können sowohldie Epilepsie selbst [71] als auch dieantikonvulsive Therapie [72] sein:• Die epileptische Aktivität kann zu

einer Störung der Hypothalamo-hypophysär-ovariellen Achse führen.So findet sich bei z. B. bei Patientin-nen mit linkstemporalen Foci eine er-höhte GnRH-Freisetzung, was wiede-

rum zu einer verstärkten LH-Freiset-zung führen kann [73]. Bei Patientin-nen mit rechtstemporaler Epilepsiefindet sich hingegen eine verminderteGnRH-Freisetzung [74].

• EI-AED können über eine Induktionvon SHBG die Verfügbarkeit vonSexualsteroiden verändern.

• Schon seit einigen Jahren wird inten-siv darüber diskutiert, ob Valproin-säure (VPA) bei Frauen mit Epilepsiezu einem gehäuften Auftreten hyper-androgenämischer Ovarialfunktions-störungen bzw. einem PCOS führenkann. Dies scheint insbesondere fürFrauen < 26 Jahre zu gelten [75]. Derdahinter liegende Pathomechanismusist noch nicht vollständig aufgeklärt.Möglich ist zum einen eine Beeinflus-sung der Insulinfreisetzung bzw. dieAuslösung einer Insulinresistenz übereine VPA-induzierte Gewichtszunah-me oder eine direkte Stimulation derInsulinfreisetzung [76–78] bzw. eineBeeinflussung des hepatischen Insu-linmetabolismus [79]. Zum andereninduziert VPA ein PCO-typischesGenexpressionsmuster in humanenThekazellen: VPA kann über Verän-derungen der Thekazellgenexpres-sion zu einer Thekazellhypertrophiemit gestörter Follikelentwicklung und/oder Anovulation führen [80]. So lässtsich z. B. durch VPA eine direkte Be-einflussung der Androgensynthese übereine Stimulation der CYP17- (17α Hy-droxylase, 17–20 Lyase) und CYP11A-Expression nachweisen [81].

Bei der Beratung von Frauen mit Epilep-sie und Kinderwunsch ist es auch wich-tig zu berücksichtigen, dass möglicher-weise mit einer verfrühten ovariellen Er-schöpfung bzw. einem Climacteriumpraecox gerechnet werden muss [82].Dabei scheint auch die Anfallsfrequenzeine Rolle zu spielen: Je mehr Anfälledie Patientinnen hatten, desto früher tre-ten die Wechseljahre ein [83]. Die Ursa-che für dieses frühzeitige Eintreten derWechseljahre ist unklar.

Teratogenität von AntiepileptikaKinder, die in utero AED ausgesetzt wa-ren, unterliegen einem erhöhten Risikofür Fehlbildungen. Generell gilt, dasskindliche Fehlbildungen bei Patientin-nen mit Epilepsie ca. 1,5- bis 2,5-malhäufiger als in der Normalbevökerungbeobachtet werden. Um die teratogenenEffekte der einzelnen Antiepileptika



genauer zu erfassen, wurden mittlerwei-le mehrere große prospektive nationaleund internationale Schwangerschafts-register z. B. EURAP (s. u.) etabliert.Bei der Beurteilung von Fehlbildungenwird dabei zwischen großen („MajorCongenital Malfomation“, MCM) undkleinen Fehlbildungen („Minor Conge-nital Malformation“) unterschieden.

Zu den großen Fehlbildungen werden inder Regel solche Fehlbildungen gezählt,die im Rahmen eines operativen Ein-griffs versorgt werden müssen, z. B. Neu-ralrohrdefekte, Lippen-Kiefer-Gaumen-spalten, Herzfehlbildungen, urogenitaleFehlbildungen oder größere Fehlbildun-gen am Skelett. Sie kommen in der Nor-malpopulation etwa mit einer Häufigkeitvon 2–3 % vor.

Kosmetische Auffälligkeiten, wie ein tie-fer Ohransatz, ein breiter Nasenrückenoder ein abstehender kleiner Finger so-wie andere leichter korrigierbare Fehl-bildungen werden in der Regel zu denkleineren Fehlbildungen gezählt.

Die meisten Daten zur Teratogenität lie-gen zu den älteren AEDs wie Phenobar-

bital (PB) und Phenytoin (PHT), sowieValproinsäure (VPA), Carbamazepin(CBZ) und mittlerweile auch Lamotrigin(LTG) vor. Zu den erst im Verlauf dervergangenen Jahre zugelassenen neue-ren AED (z. B. Gabapentin, Levetirace-tam, Topiramat, Pregabalin, Zonisamid)sind die Fallzahlen noch so klein, dasskeine validen Aussagen gemacht werdenkönnen.

Gemeinsam ist allen bisher veröffent-lichen Daten, dass eine VPA-Mono-therapie konsistent zu einer signifikanterhöhten Rate an grossen Fehlbildungenführt (bis zu 13,3 % [84]). ObwohlCarbamazepin (ähnlich wie Valproat)früher auch zu den Hochrisikomedi-kamenten gezählt wurde, zeigt sich fürdie Monotherapie in den bisher publi-zierten Daten der Schwangerschafts-register ein günstigeres Bild: Je nachStudie liegt die Rate großer Fehl-bildungen bei 2,2–5,2 %. Die güns-tigsten Daten liegen mittlerweile für dieAnwendung von Lamotrigin in derSchwangerschaft vor: Die Rate an gro-ßen Fehlbildungen wird je nach Unter-suchung zwischen 2,3 und 4,4 % ange-geben (Tab. 8).

Bisher sind noch keine Daten zur Terato-genität der verschiedenen AEDs aus demmittlerweile größten Schwangerschafts-register EURAP (> 13.000 eingeschlos-sene Schwangerschaften) veröffentlichtworden. Die ersten präliminären Ergeb-nisse, die im Dezember 2009 in Bostonauf dem Kongress der „American Epi-lepsy Society“ präsentiert wurden, be-stätigen jedoch die oben diskutiertenDaten: Lamotrigin scheint sich im Hin-blick auf das Auftreten großer Fehl-bildungen als besonders günstig, VPAhingegen als besonders ungünstig zu er-weisen.

Schon lange ist bekannt, dass eine Poly-therapie das Risiko fetaler Fehlbildun-gen erhöht. Diese Ergebnisse werdenauch durch die Resultate der Schwanger-schaftsregister bestätigt: Das Risiko fürdas Auftreten großer Fehlbildungennimmt unter einer Polytherapie weiterzu, dies gilt insbesondere für Kombina-tionen, welche VPA enthalten [86].

Für VPA wurde in mehreren Studienübereinstimmend eine Dosis-Wirkungs-Beziehung nachgewiesen [86]. Für dasAuftreten großer Fehlbildungen schei-

Tabelle 8: Risiko großer Fehlbildungen unter einer Monotherapie mit Antiepileptika. Nach [85].

Pheno- Phenytoin Carbamazepin VPA Lamotrigin Levetir- Topiramat Gabapentinbarbiton acetam

North American AED Registry

Holmes 2001 3/64 (4,7) 3/87 (3,4) 3/58 (5,2)

Holmes 2004 5/77 (6,5)

Wyszynski 2005 16/149 (10,7)

Hernandez-Diaz 2007 22/873 (2,5)

Holmes 2008 16/684 (2,3)

UK Epilepsy and Pregnancy Registry

Morrow 2006 3/82 (3,7) 20/900 (2,2) 44/715 (6,2) 21/647 (3,2) 0/22 (0) 2/28 (7,1) 1/31 (3,2)

Hunt 2006 0/37 (0)

Hunt 2008 3/70 (4,8)

Australian Register of AEDs in Pregnancy

Vajda 2007 1/31 (3,2) 7/234 (3) 22/166 (13,3) 2/146 (1,4) 0/5 (0) 0/15 (0) 0/11 (0)

Swedish Birth Registry

Wide 2004 7/103 (6,8) 28/703 (4) 26/268 (9,7) 4/90 (4,4) 0/1 (0) 0/18 (0)

Finnish Birth Registry

Artama 2005 22/805 (2,7) 28/263 (10,6)

Lamotrigine Registry

Cunnington 2007 22/802 (2,7)

Total 8/141 (5,7) 14/303 (4,6) 102/3573 (2,9) 136/1561 (8,7) 63/2369 (2,7) 0/66 (0) 5/113 (4,4) 1/42 (2,4)

Werte in Klammern geben Prozentwerte an



nen Dosierungen über 1000 mg VPA/Tag besonders kritisch zu sein [87–91].Nur in einer einzigen Studie fand sicheine Dosisabhängigkeit des Auftretensgroßer Fehlbildungen und der täglichenLTG-Dosierung (signifikante Zunahmedes Risikos ab 200 mg LTG/Tag) [92].In allen anderen Schwangerschaftsregis-tern konnte dieser Zusammenhang nichtgezeigt werden.

Nach den bisher vorliegenden Datenscheint es eine Assoziation zwischendem Auftreten bestimmter Fehlbildun-gen und einer In-utero-Exposition mitspezifischen AED zu geben [86]:PHT: GaumenspaltenCBZ: hintere GaumenspalteVPA: Neuralrohrdefekte und Spaltbil-

dungen im GesichtPB: kardiale Fehlbildungen

Im Nordamerikanischen Schwanger-schaftsregister wurde bei 5 von 684 (ent-spricht 7,3 auf 1000) Lamotrigin-expo-nierten Kindern eine orofaziale Spalt-bildung beobachtet [93]. Diese erhöhteRate von Spaltfehlbildungen unter An-wendung von Lamotrigin wurde in denanderen Schwangerschaftsregistern je-doch nicht beobachtet.

Pränatale AED-Exposition undpostpartale kognitive Entwick-lungIn den vergangenen Jahren wurde dieFrage, welchen Einfluss die pränataleExposition mit bestimmten AED auf diepostpartale kognitive Entwicklung hat,intensiv untersucht und diskutiert. Auchin dieser Hinsicht scheint eine pränataleExposition mit VPA besonders proble-matisch zu sein: Neben dem im Ver-gleich zu nicht exponierten Kindernschlechteren Abschneiden in neuro-psychologischen Tests und einem ver-minderten verbalen IQ [94–96] zeigtesich, dass die betroffene Kinder aucheine zusätzliche schulische Förderung[97, 98] benötigten. Diese Effekte sindauch nach Korrektur für potenzielleEinflussfaktoren wie mütterlichen IQund Ausbildungsgrad, Alter etc. nach-weisbar.

Neben einer pränatalen VPA-Exposi-tion scheint sich auch eine In-utero-Exposition mit Barbituraten oderPhenytoin ungünstig auf die weiterekognitive Entwicklung der Kinder aus-zuwirken [86].

Ähnlich wie bei den teratogenen Effek-ten von AED gilt, dass eine Polytherapieauf die weitere postpartale kognitiveEntwicklung der Kinder signifikantschlechtere Auswirkungen hat als eineMonotherapie [86].

Effekte der Schwangerschaftauf Anfallshäufigkeit und Anti-epileptikaspiegelBisher gibt es nur sehr wenige Daten, diesich mit der Veränderung der Anfalls-häufigkeit in der Schwangerschaft be-schäftigen. Erste zuverlässige prospek-tiv erhobene Daten von 1882 Frauen bzw.1956 Schwangerschaften liegen jetzt ausdem EURAP-Schwangerschaftsregistervor [99]: 58 der Frauen blieben in derSchwangerschaft anfallsfrei. Im Ver-gleich zum ersten Trimenon änderte sichdie Anfallshäufigkeit bei 64 % der Frau-en im weiteren Verlauf der Schwanger-schaft nicht (davon waren 93 % im Ver-lauf der gesamten Schwangerschaft an-fallsfrei), bei 16 % verbesserte sich dieAnfallssituation und nur bei 17 % zeigtesich eine Anfallszunahme. Auch wenndiese Daten als Vergleich die Anfalls-situation im ersten Trimenon und nichtdie Situation vor der Schwangerschaftheranziehen und sich damit formal keineAussage über die Veränderung derAnfallssituation vor und während derSchwangerschaft machen lässt, so schei-nen sie doch die Ergebnisse ältererBeobachtungsstudien zu bestätigen: Inder Schwangerschaft verändert sich dieAnfallssituation bei der Mehrzahl derFrauen nicht. Wenn eine Patientin in dender Schwangerschaft vorausgehenden9–12 Monaten anfallsfrei war, so sindihre Chancen gut, dass dies im Verlaufder Schwangerschaft auch so bleibt: DieErgebnisse der vorliegenden Studienzeigen konsistent, dass etwa zwischen84 und 92 % der Frauen unter diesenBedingungen auch über den Schwanger-schaftsverlauf hinweg anfallsfrei blei-ben [100].

Eine Besonderheit findet sich jedoch inder Gruppe der mit Oxcarbazepin undLamotrigin behandelten Frauen: DieDaten des EURAP-Registers zeigen eineZunahme tonischer-klonischer Anfälleunter Oxcarbazepin. Auch eine Steige-rung der Dosis im Verlauf der Schwan-gerschaft war bei mit Oxcarbazepin oderLamotrigin behandelten Frauen häufigernotwendig. Ähnlich wie unter der Ein-nahme kombinierter oraler Kontrazep-

tiva kommt es auch in der Schwanger-schaft zu einer Erhöhung der LTG-Clearance [55, 101–103] mit einemMaximum im 3. Trimenon. In Einzelfäl-len wird allerdings bereits im ersten Tri-menon ein klinisch relevanter Abfalldes Lamotriginspiegels beobachtet. Einewesentliche Zunahme der Anfälle wurdeab einer Abnahme des Lamotriginspie-gels auf 65 % des präkonzeptionellenWertes beobachtet [101]. Auch für dieSpiegel des aktiven Oxcarbazepin-Meta-boliten Monohydroxyderivat (MHD)konnte im Mittel ein Abfall bis zu 60 %im Verlauf der Schwangerschaft doku-mentiert werden [104, 105]. Ähnlichesgilt für Levetiracetam: auch hier fandsich im Vergleich zu den Spiegeln vorder Schwangerschaft im dritten Tri-menon ein Abfall der Plasmakonzentra-tion um etwa 60 % [106], wobei unklarist, welche klinische Bedeutung dies hat.Anders als bei Lamotrigin und Oxcarba-zepin wird beim Levetiracetam als Ursa-che des Spiegelabfalls nicht eine Beein-flussung des hepatischen Metabolismus,sondern eine gesteigerte renale Elimina-tion durch die in der Schwangerschaftregelhaft gesteigerte Nierenperfusionvermutet. Eine regelmäßige Kontrolleder Antiepileptikaspiegel und ggf. An-passung der Dosierung im Verlauf derSchwangerschaft wird daher empfohlen[100]. Dies gilt insbesondere für Lamo-trigin, da der Abfall der Spiegel nach-weislich zu einer erhöhten Anfalls-bereitschaft führen kann. Nach der Ent-bindung steigen die Spiegel innerhalbweniger Tage wieder an, sodass erneuteine Anpassung der Dosierung erforder-lich werden kann. Leider gibt es bisherkeine verlässlichen Daten zu den Blut-spiegelverläufen der neueren, erst seitkürzerem auf dem Markt befindlichenAntiepileptika.

Unabhängig von diesen schwanger-schafts-induzierten Veränderungen desAED-Metabolismus erhöht sich dasRisiko für Anfälle in der Schwanger-schaft besonders durch eine schlechteCompliance. Immer wieder setztenFrauen aus Angst vor möglichen terato-genen Effekten ihre Antiepileptika ab.Dies geschieht oft genug aus dem Affektheraus, ohne zuvor Rücksprache mitdem behandelnden Arzt zu halten. Esist deshalb unabdingbar, dass diePatientin vor einer Schwangerschaftproaktiv von ihren betreuenden Ärztenüber die Teratogenität der eingesetzten



Medikamente informiert und die Thera-pie ggf. optimiert wird.

Kommt es in der Schwangerschaft oderperi- bzw. postpartal erstmals zu einemAnfall, sollte differenzialdiagnostischggf. auch an die Möglichkeit nicht epi-leptischer dissoziativer Anfälle gedachtwerden!

Effekte von Anfällen auf diefetale EntwicklungOb Anfälle in der Schwangerschaft auchunabhängig von anderen Faktoren wieder Einnahme von Antiepileptika eigen-ständige nachteilige Effekte auf diefetale Entwicklung haben, war langeZeit unklar, wurde aber schon lange ver-mutet. Aus tierexperimentellen Untersu-chungen war schon länger bekannt, dassrezidivierende, durch Anfälle ausge-löste, fetale Hypoxien neben einer Be-einflussung der ZNS-Entwicklung, auchzu einer Wachstumsretardierung führenkönnen. Die Ergebnisse einer kürzlichpublizierten taiwanesischen Studie an1016 Frauen mit Epilepsie die nicht mitAntiepileptika behandelt wurden und8128 Kontrollen lassen vermuten, dassdiese Effekte in ähnlicher Form auch fürden Menschen gelten [107]: Nach Ad-justierung für andere potenzielle Ein-flussfaktoren zeigte sich, dass Frauen,die in der Schwangerschaft unter Anfäl-len litten, gegenüber den Kontrollen einerhöhtes das Risiko für Frühgeburtlich-keit (< 37. SSW) (adj. OR 1,36 [95 %-CI: 1,01–1,88]), ein niedriges Geburts-gewicht (< 2500 g) (adj. OR 1,63 [95 %-CI: 1,21–2.19]) und die Geburt einesSGA- („small for gestational age“-) Kin-des (adj. OR 1,37 [95 %-CI: 1,09–1,70])hatten. Auch im direkten Vergleichhatten die Frauen mit Anfällen in derSchwangerschaft ein deutlich erhöhtesRisiko für die Geburt eines SGA-Kindesals die in der Schwangerschaft anfalls-freien Frauen (OR 1,34; 95 %-CI: 1,01–1,84).

Status epilepticusEs ist leicht nachvollziehbar, dass pro-longierte generalisierte tonisch-kloni-sche Anfälle mit maternaler Hypoxieauch beim Kind zu Problemen bis hinzum intrauterinen Fruchttod führen kön-nen. Anfallsfreiheit sollte deshalb obers-tes Ziel sein. Ob ein Status epilepticusschwangerschaftsbedingt häufiger auf-tritt, lässt sich anhand der bis heute pub-lizierten Daten nicht sicher sagen [100].

Die Ergebnisse des EURAP-Registers[99] sind jedoch ermutigend: Nur bei36 der 1956 (1,8 %) dokumentiertenSchwangerschaften trat ein Status epi-lepticus auf. Dabei handelte es sich in12 Fällen um einen konvulsiven und in24 Fällen um eine nicht-konvulsivenStatus epilepticus. Nur bei einer einzigenSchwangerschaft kam es unter der Ge-burt zu einem (konvulsiven) Status epi-lepticus. 34 der 36 Schwangerschaftenendeten mit einer Lebendgeburt. Ineinem Fall kam es zu einem Abort undeinem weiteren zu einer Totgeburt.Diese Ergebnisse sind besser als erwar-tet. Sie reflektieren vermutlich auch dieEffekte einer optimierten medizinischenVersorgung von Patientinnen im Rah-men von Studien, und seien es nur, wieim Falle des EURAP-Schwangerschafts-registers, prospektive Beobachtungsstu-dien.

Peripartale AnfällePeripartal kann es zu einer erhöhten An-fallsneigung kommen. Die Gründe dafürsind vielfältig z. B. Schlafmangel, Angst,Hyperventilation. Darüber hinaus ist esnicht verwunderlich, wenn Patientinnenim Rahmen dieser Ausnahmesituationauch die Einnahme ihrer unbedingt not-wendigen Antiepileptika vergessen undso Anfälle provoziert werden.

Von den 1956 Frauen im EURAP-Schwangerschaftsregister litten 60(3,5 %) unter der Geburt an Anfällen,wobei diese Frauen mehrheitlich auchin der Schwangerschaft unter Anfällengelitten hatten (OR: 4,8; 2,3–10,0). Nur14 Frauen waren bis zur Entbindunganfallsfrei gewesen [99].

Geburtshilfliche KomplikationenAnders als bisher angenommen, gibt esbis heute keinen eindeutigen wissen-schaftlichen Beleg dafür, dass Frauenmit Epilepsie im Verlauf der Schwan-gerschaft substanziell häufiger als Frau-en, die nicht an einer Epilepsie erkranktsind, unter geburtshilflichen Komplika-tionen wie Spontanaborten, vorzeitigenWehen, einer schwangerschaftsinduzier-ten Hypertonie oder einer Präeklampsieleiden [108].

Vitamin-K-SupplementationDa Enzyminduktoren auch auf den hepa-tischen Vitamin-K-Stoffwechsel Ein-fluss nehmen und damit theoretisch auchdie Vitamin-K-abhängigen Gerinnungs-

faktoren ungünstig beeinflussen können,wurde noch bis vor Kurzem immer wie-der empfohlen, Schwangere, die mit EI-AED behandelt werden, präpartal hoch-dosiert mit Vitamin K zu supplementie-ren, um auf diese Weise das Risiko peri-nataler Hirnblutungen beim Kind zu mi-nimieren. Diese Empfehlung wurden je-doch verlassen [85, 108], da in mehrerenStudien bei Kindern, deren Mütter in derSchwangerschaft mit Enzyminduktorenbehandelt wurden (und die postpartalmit der generell üblichen Vitamin-K-Prophylaxe versorgt wurden), peripartalkein erhöhtes Blutungsrisiko nachge-wiesen werden konnte [109, 110]. Auchwenn sich in der multivariaten Regressi-onsanalyse der Untersuchung von Kaajaet al. an 667 pränatal EI-AED-exponier-ten Neugeborenen und 1334 KontrollenEI-AED nicht als Risikofaktoren für pe-rinatale Hirnblutungen heraus kristalli-sierten (adj. OR 1,1; 95 %-CI: 0,3–4,6;p = 0,8), schließt diese Untersuchungmöglicherweise doch vorhandene Effek-te von EI-AED auf die Gerinnung desNeugeborenen nicht aus. Deshalb wirdempfohlen, zwar auf eine präpartaleGabe von Vitamin K an die Mutter zuverzichten, postpartal aber unbedingtdarauf zu achten, dass die Vitamin-K-Prophylaxe beim Kind korrekt durchge-führt wird bzw. dass Kind im Hinblickauf mögliche Blutungsprobleme engma-schig überwacht wird.

FolsäureprophylaxeGenerell wird heute empfohlen, dass alleFrauen, die schwanger werden möchten,bereits präkonzeptionell mit einer Fol-säureprophylaxe beginnen sollen. InAnalogie zu den Empfehlungen bei auf-fälliger Familienanamnese zur Minde-rung des Wiederholungsrisikos von Neu-ralrohrdefekten wird eine erhöhte Dosisvon 4–5 mg Folsäure/Tag empfohlen.

Postpartalzeit und StillenZu dem Thema Stillen gibt es publizierteEinzelkasuistiken bzw. Untersuchungenmit sehr kleinen Fallzahlen. Daten zuLangzeiteffekten existieren leider nicht.

Generell wird empfohlen, nicht auf dasStillen zu verzichten, auch wenn dieMutter Antiepileptika einnimmt, da dasKind bereits präpartal exponiert war undbei den meisten Antiepileptika die Über-trittrate in die Muttermilch gering ist,wie z. B. bei Carbamazepin [111, 112]und Valproinsäure [113, 114]. Das in der



Schwangerschaft oft eingesetzte Lamo-trigin kann zu sehr unterschiedlichenBlutspiegeln beim Kind führen [115].Ein Grund für höhere Blutspiegel kanndabei die beim Neugeborenen noch lang-samere Metabolisierung durch eine nochnicht voll leistungsfähige Glukoronidie-rung sein. Auch Levetiracetam kann indie Muttermilch übertreten [106, 116].Zu den möglichen klinischen Effektenexistieren widersprüchliche Einzel-kasuistiken. Generell gilt: Die Kindersollten gut überwacht werden. Zeigensich Zeichen einer Sedierung, wie z. B.Trinkschwäche und unzureichende Ge-wichtszunahme, empfiehlt sich eineKontrolle des Blutspiegels beim Kind.Ergänzend kann auch ein „Auslassver-such“ gemacht werden, indem die Mut-ter abpumpt und das Kind mit der Fla-sche gefüttert wird.

Weitere Beratungs-/Informationsmög-lichkeiten:• Weiteres Informationsmaterial (z. B.

Broschüren für Patientinnen und einAufklärungsleitfaden für Ärzte) fin-den sich auch auf der Homepage vonEURAP-Deutschland: www.eurap.de

• Adressen von humangenetischen Be-ratungsstellen: Berufsverband Medi-zinische Genetik e.V.www.bvmedgen.de/gb/karte.html

• Pharmakovigilanz- und Beratungs-zentrum für EmbryonaltoxikologieAdresse: Pharmakovigilanz- und Be-ratungszentrum für Embryonaltoxi-kologie (www.embryotox.de)Spandauer Damm 130, Haus 10BD-14050 BerlinTel.: +49/(0)30/ 30308-111Fax: +49(0)30/30308-122E-Mail: [email protected]

Was tun bei Kinder-

wunsch? – Generelle

Empfehlungen

Vor der Schwangerschaft• Proaktive Beratung durch die betreu-

enden Ärzte und frühzeitige Planungder Schwangerschaft. Dabei ist einedifferenzierte Aufklärung der Patien-tin über die aktuellen Daten zurTeratogenität von Antiepileptika, denMöglichkeiten der Pränataldiagnos-tik, den Auswirkungen von Anfällenin der Schwangerschaft, den Beson-derheiten im Schwangerschaftsver-lauf, der Geburt und der Postpartal-zeit unabdingbar.

• Überprüfung der Diagnose und derIndikation für eine antiepileptischeTherapie.

• Therapieziel ist Anfallsfreiheit.

Das Schwangerschaftsregister EURAP

Das Ziel von EURAP ist ein Vergleich der Sicherheit der ver-schiedenen Antiepileptika für das ungeborene Kind bezüg-lich der Häufigkeit von kongenitalen Fehlbildungen und vonpränatalen Wachstumsverzögerungen.

Was ist EURAP?EURAP ist ein Projekt von unabhängigen Forschergruppen,die sich auf ein gemeinsames Protokoll für die prospektiveErfassung von Schwangerschaften unter Antiepileptika-Ex-position geeinigt haben. Das Ziel dieser Untersuchung ist dieErstellung eines europäischen Schwangerschaftsregisters.

Warum ein Schwangerschaftsregister?Die Einnahme von Antiepileptika während der Schwanger-schaft geht mit einem erhöhten Fehlbildungsrisiko für dasKind einher. Dennoch ist es in der Regel ratsam, die antiepi-leptische Medikation während der Schwangerschaft fortzu-führen, da unkontrollierte Anfälle ein Risiko für den Fötendarstellen. In der großen Mehrzahl verlaufen Schwanger-schaften unter dem Einfluss von Antiepileptika unkompli-ziert. Eine differenzierte Einschätzung des teratogenen Risi-kos, insbesondere für die neu entwickelten Antiepileptika, istbisher jedoch nicht möglich.

Wie funktioniert EURAP?EURAP ist eine reine Beobachtungsstudie und interferiertnicht mit der Therapie, die der behandelnde Arzt verordnet.Das Ziel des Projektes besteht in der Sammlung von Datenhinsichtlich der Risikofaktoren für kindliche Fehlbildungen,der Antiepileptika-Exposition während der Schwangerschaft,sowie der Häufigkeit und der Art kindlicher Fehlbildungen.

Die für das Register benötigten Informationen gehen nichtüber das hinaus, was routinemäßig während einer Schwan-gerschaft unter Antiepileptika erfasst wird, und es sind keine

zusätzlichen Untersuchungen oder Vorstellungstermine not-wendig.

Derzeit werden in Europa Netzwerke kooperierender Ärzteaufgebaut. Jede Region hat einen eigenen regionalen Koordi-nator und ein eigenes Register. Die teilnehmenden Ärzte kön-nen die Anmeldungen und Fallberichte ihrer Patientinnen andie regionalen Koordinatoren senden, welche die Berichte andas EURAP-Zentralregister in Mailand (Italien) weiterleiten.Die Erhebungsbögen von EURAP sind über die regionalenProjektleiter erhältlich.

Alle Frauen, die zum Zeitpunkt der Konzeption Antiepilep-tika einnehmen, können eingeschlossen werden, unabhängigdavon, ob die Behandlungsindikation eine Epilepsie odereine andere Erkrankung ist.

Um eine ungefilterte Aufnahme der Schwangeren in die Stu-die zu erreichen, soll deren Einschluss möglichst früh, spätes-tens jedoch bis zur 16. Schwangerschaftswoche erfolgen.

Die Daten werden in anonymer Form registriert, um den Da-tenschutz zu gewährleisten.

Wer kann sich beteiligen?Alle interessierten Ärzte, die Frauen betreuen, die währendder Schwangerschaft Antiepileptika einnehmen, sind aufge-fordert, sich an der Studie aktiv zu beteiligen. Weitere Infor-mationen sind über die regionalen Koordinatoren erhältlich.

Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an:Prof. Dr. Bettina SchmitzVivantes Humboldt KlinikumChefärztin der Klinik für NeurologieAm Nordgraben 2, D-13509 BerlinTel.: +49/(0)30-130 12 15 03Fax: +49/(0)30-130 12 22 47E-Mail: [email protected]



• Umstellung auf ein im Hinblick aufdie Teratogenität möglichst günstigesMedikament, soweit dies aus epilep-tologischer Sicht möglich ist. Valpro-insäure sollte nach Möglichkeit ver-mieden werden. Dies gilt insbeson-dere in Kombination mit anderen Anti-epileptika und bei Frauen, bei denenbereits ein Kind oder ein Familien-angehöriger mit einer Fehlbildung,z. B. einem Neuralrohrdefekt geborenwurde.

• Wenn möglich, Umstellung auf eineMonotherapie in der niedrigsten ef-fektiven Dosis.

• Um hohe Spitzenspiegel zu vermei-den, sollten Retard-Präparate einge-setzt werden bzw. die Gesamtdosis aufmehrere Tagesdosen verteilt werden.

• Im Rahmen der Umstellung auf siche-re Kontrazeption achten!

• Start der Folsäureprophylaxe mit5 mg Folsäure.

In der Schwangerschaft• Interdisziplinäre Betreuung durch

Neurologie/Gynäkolgie• Ist die Patientin ungeplant schwanger

geworden, sollten die Medikamenteauf keinen Fall abrupt abgesetzt wer-den. Eine Umstellung der Medikationist ebenfalls oft nicht mehr sinvoll, dadie Embryonalentwicklung in vielenFällen schon so weit fortgeschrittenist, dass eine Umstellung möglicher-weise mehr Probleme birgt, als tat-sächlichen Nutzen bringt.

• Überprüfen, ob die Patientin eineFolsäureprophylaxe in adäquater Do-sierung (4–5 mg)/Tag betreibt.

• Aufnahme der Patientin in ein Schwan-gerschaftsregister (für DeutschlandEURAP).

• Ab Ende des ersten Trimenones ggf.regelmäßige Serumspiegelkontrollenalle 4–6 Wochen. Falls erforderlich,Dosisanpassung (bes. Lamotrigin undOxcarbazepin), um Anfälle zu vermei-den.

• Pränataldiagnostik anbieten• Geburtshilfliche Komplikationen/

Notfälle durch gute Anfallskontrolleund Vermeidung von Stürzen vermei-den.

Geburt• Entbindung möglichst in einem spezi-

ell ausgerichteten Zentrum, welchesbestenfalls auch über eine neurologi-sche und neonatologische Abteilungverfügt.

• Die Patientin sollte sich präpartal zurPlanung des Vorgehens in der ge-burtshilflichen Abteilung des Kran-kenhauses vorstellen.

• Hinsichtlich des Geburtsverlaufsgelten die gleichen Kriterien wie beigesunden Frauen. Das Vorliegeneiner Epilepsie sollte nicht auto-matisch dazu führen, dass eine Sectiocaesarea indiziert wird. Ist die Pa-tientin anfallsfrei, kann (wenn ausgeburtshilflicher Sicht nichts dagegenspricht) zunächst eine spontane Ent-bindung mit kontinuierlicher CTGÜberwachung angestrebt werden.Anders kann die Lage sein, wenndie Patientin im Verlauf der Schwan-gerschaft oder unter der Geburt rezi-divierend tonisch-klonische Anfällehatte bzw. hat, oder aber aufgrundder Art der Anfälle eine Koopera-tion unter der Geburt nicht möglichist.

• Eine Wassergeburt oder Hausgeburtwird generell nicht empfohlen.

• Anfallstrigger wie Schlafentzug, pro-trahierte Geburtsverläufe, Hyperven-tilation sollten vermieden werden.

• Einnahme der Antiepileptika imKreißsaal sicherstellen

• Da das Risiko, dass es bei optimalerBetreuung unter der Geburt zu An-fällen kommt, relativ klein ist (s. o.),halten die Autoren, die in einigenZentren geübte Praxis einer prophy-laktischen Gabe von Benzodiazepi-nen (z. B. Clobazam) unter Geburtzusätzlich zur bestehenden antiepi-leptischen Therapie unter Berück-sichtigung des Risikos dieser Thera-pie (Beeinträchtigung des Kindes mitSedierung intra- und postpartal) fürnicht sinnvoll.

• Wird zur Durchbrechung eines An-falls eine Akuttherapie notwendig,empfiehlt sich der Einsatz von Benzo-diazepinen (z. B. Lorazepam oderDiazepam). Bei der Beurteilung desCTGs im Anfall und postiktal mussdann allerdings der sedierende Effektder Benzodiazepingabe mitberück-sichtigt werden.

• Postpartal auf korrekte Durchführungder Vitamin K-Prophylaxe achten.

Stillen• Grundsätzlich darf gestillt werden• Auf Zeichen einer Sedierung achten,

wie z. B. Trinkschwäche und unzurei-chende Gewichtszunahme (besonderswichtig bei Phenobarbital und Primi-

don, kann aber auch bei den neuerenAntiepileptika auftreten).

• Der plötzliche Wegfall von Pheno-barbital und Primidon kann beimnicht gestillten Kind Entzugserschei-nungen induzieren, die sich in Unru-he, Zittern und vermehrtem Zitternund vermehrtem Schreien äußernkönnen.

• Bei V. a. Sedierung Blutspiegelkon-trolle beim Kind und ggf „Still-Aus-lassversuch“/vorübergehend Milchabpumpen.

Im Wochenbett• Ggf. Reduktion der Antiepileptika-

dosierung, falls diese im Verlauf derSchwangerschaft erhöht wurde (kanninnerhalb weniger Tage nach der Ent-bindung notwendig werden)

• Anfallsprophylaxe z. B. durch dasVermeiden von Schlafentzug (z. B.durch Einbinden des Partners bei dernächtlichen Versogung des Kindes)

• Vermeiden von Risiken für das Kindz. B. durch– Wickeln auf dem Boden– Stillen in einer sicheren Position

z. B. mit einem Stillkissen stabili-siert

– Das Kind NIE allein baden!

Relevanz für die Praxis

Die Betreuung von Frauen mit Epi-lepsie sollte möglichst interdiszipli-när in enger Kooperation zwischenNeurologen und Gynäkologen erfol-gen.

Bei der Wahl der Verhütung müssendie möglichen bilateralen Medika-menteninteraktionen zwischen derantiepileptischen Therapie und derhormonalen Kontrazeption berück-sichtigt werden, um ungeplanteSchwangerschaften bzw. eine Ver-schlechterung der Anfallskontrolle zuverhindern.

Die Themen „Verhütung“ und „Kin-derwunsch“ sollten proaktiv langevor einer Schwangerschaft angespro-chen werden.

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