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Arch, exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 213 S. 435--452 (1951). Aus der Universit~ts-Kinderklinik L~ipzig (Direktor: Prof. Dr. PEIPER)~ Kann man dem Clearance-Begriff einen solchen der ,,Entrance" gegeniiberstellen ? Von F. H. DOST. Mit 3 Textabbildungen. (Eingegangen am 16. Januar 1951.) I. Theoretisehe Grundlagen. VAN SLYKE !' hat den Begriff der renalen Clearance in die Phy- siologie und praktische Pharmakodynamik eingeffihrt. Nach der all- gemeinen Beziehung : Clearance -- Vol~/ . Kr~ , (1) Y wo y die Konzentration des untersuchten Stoffes im Plasma (,,Plasma- spiegel"), Ku seine Konzentration im Urin und Volv das Urinvolumen bedeuten, ergibt sich die Clearance vorl~ufig als dasjenige Plasma- volumen, das dureh die Ausscheidungst~tigkeit der Nieren w~hrend der Urinsammelperiode yon seiuem augenblicklichen Gehalt an untersuch- tern Stoff vgllig befreit wird. Nach allgemeiner ~bereinkunft bezieht man sich bei allen endgfiltigen Clearance-Angaben auf die oZeiteinheit einer Minute. Das Clearance-Verfahren ist in 'den letzten Jahren zu gro~er Vollkommenheit ausgebaut worden, und man verfiigt daher heute fiber verschiedene M5glichkeiten, di~ renale Clearance eines Stoffes nach einmaliger Injektion oder w~hrend einer Dauertr(ipf- infusion zu bestimmen. Auf Einzelheiten der Methodik braucht hier nicht eingegangen zu werdem 1. Betrachtungen zum Begri/[ der totalen Clearance, Dem Begriff d~r renalen Clearance habe ich "~ denjenigen der totalen Clearance gegenfibergestellt und gezeigt, welche ~Sglichkeiten sich zur experimentellen Ermittlung der !etzteren biete Diese leiten sich grund- s~tzlich aus einer mathematischen Zergliederung der Plasmaspiegel- kurve des zu untersuchenden Stoffes unter Bezugnahme auf die Plasma- spiegelkurve des Inulins und die Inulin-Clearance am gleichen Indi- viduum ab. Im Gegensatz zur renalen Clearance vermitteit die totale Clearance einen zahlenm~l]igen Ausdruck daffir, welches Plasma- volumen in der Minute dutch das ge.samte, d.h. exkretorische und

Kann man dem Clearance-Begriff einen solchen der “Entrance” gegenüberstellen?

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Arch, exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 213 S. 435--452 (1951).

Aus der Universit~ts-Kinderklinik L~ipzig (Direktor: Prof. Dr. PEIPER)~

Kann man dem Clearance-Begriff einen solchen der ,,Entrance" gegeniiberstellen ?

Von F. H. DOST.

Mit 3 Textabbildungen.

(Eingegangen am 16. Januar 1951.)

I. Theoretisehe Grundlagen. VAN SLYKE !' hat den Begriff der renalen Clearance in die Phy-

siologie und praktische Pharmakodynamik eingeffihrt. Nach der all- gemeinen Beziehung :

Clearance -- Vol~/ . Kr~ , (1) Y

wo y die Konzentrat ion des untersuchten Stoffes im Plasma (,,Plasma- spiegel"), Ku seine Konzentrat ion im Urin und Volv das Urinvolumen bedeuten, ergibt sich die Clearance vorl~ufig als dasjenige Plasma- volumen, das dureh die Ausscheidungst~tigkeit der Nieren w~hrend der Urinsammelperiode yon seiuem augenblicklichen Gehalt an untersuch- tern Stoff vgllig befreit wird. N a c h allgemeiner ~bereinkunft bezieht man sich bei allen endgfiltigen Clearance-Angaben auf die oZeiteinheit einer Minute. Das Clearance-Verfahren ist in 'den letzten Jahren zu gro~er Vollkommenheit ausgebaut worden, und man verfiigt daher heute fiber verschiedene M5glichkeiten, di~ renale Clearance eines Stoffes nach einmaliger Injektion oder w~hrend einer Dauertr(ipf- infusion zu bestimmen. Auf Einzelheiten der Methodik braucht hier nicht eingegangen zu werdem

1. Betrachtungen zum Begri/[ der totalen Clearance,

Dem Begriff d~r renalen Clearance habe ich "~ denjenigen der totalen Clearance gegenfibergestellt und gezeigt, welche ~Sglichkeiten sich zur experimentellen Ermitt lung der !etzteren biete Diese leiten sich grund- s~tzlich aus einer mathematischen Zergliederung der Plasmaspiegel- kurve des zu untersuchenden Stoffes unter Bezugnahme auf die Plasma- spiegelkurve des Inulins und die Inulin-Clearance am gleichen I n d i - viduum ab. Im Gegensatz zur renalen Clearance vermitteit die totale Clearance einen zahlenm~l]igen Ausdruck daffir, welches Plasma- volumen in der Minute dutch das ge.samte, d . h . exkretorische und

436 ~ F.H. DosT:

chemisch-physikalische Eliminat ionsvermSgen des Organismus yon se inem augenblicklichen Gehalt an un te rsuch tem Stoff befreit wird. Da h ie rvon die renale El iminat ion nur einen Teil darstellt, k a n n die totale Clearance: niemals kleiner als die renale sein. Nur im Grenzfall kann es vorkommen, dab beide Clearances gleich werden, dann n~mlich, wenn der betrach- tete Stoff ausschlie$]ich afif renalem Wege ausgeschieden wird, ande re Ausscheidungsvorg~nge hierneben keine Rolle spielen, und auch e ine ehemische El iminat ion nicht st~ttfindet,

Die Ermi t t lung der to ta len Clearance ist im Gegensatz zur renalen Clearance bisher nur mSglich, wenfi der untersuchte Stoff exponen t i a l eliminiert wird, mit anderen Wor t en : wenn seine Plasma- oc]er Blut- spiegelkurve nach intravenSser In jek t ion und nach Ausgleich des in i - tialen Di]/usionsge]dlles zwischen Blur und ex~ravasalem Fliissigkeits-. r a u m entsprechend einer einfachen e-Funkt ion abf~llt.

Diese Voraussetzun g wird yon einer unerwartet groBen Zahl der verschieden- sten Stoffe erfiillt, wenn gewisse Vorbe~ingungen vorund w~hrend des Versuches eingehalten werden. So konnte ich, 3, 3 "ira Versuch am Menschen zeigen, dab zahl- reiche, therapeutisch verwendete Sulfonamide exponential eliminiert werden, auBer. dem das Aneurin, das Inulin und, bei geniigend kleinen Btutspiegeln, auch der Aethylalkohol*. Ffir folgende weiteren Stoffe ist die exponentiale Entfernung aus dem Organismus gleichfalls sichergestellt: Aceton 4, Avertin 5, Di~thylather 6, Ure- than, Bromural, Veronal, Luminal, Somnifen, Dial und Neodorm ~, BilirubinS,. Haxnstoff", Harns~ure lo, Kreatinin 11, Penicillin G 1~, Streptomycin TM, Wasser (beim V o ~ D s c h e n WasserstoB) 14, schlie]lich die~Farbstoffe Evans-Blue is, Wasserblau- 3B-KA~LBAUM und Anilinblau-2B:Merck TM. ~berschaut man die genannten Stoffe**, so muB es als bemerkenswert bezeichnet werden, dab das Exponential- gesetz stets effiillt wird, gleichgiiltig, welcher Art ira Einzeffsll das Schicksal des betreffenden Stoffes im Organismus auch sein mag, ob also z. B. der verabreichte

" S toff als solcher, d. h. unver~ndert wieder ausgeschiedcn wird, ob die Ausscheidung erst nach chemischer Ver~nderung stattfindet, ob sich die Elimination iiberhaupt nur auf den chemischen Abbau beschr~nkt, oder ob schlieBlich eine Kombination bzw. eine Konkurrenz der verschiedenen EliminationsmSglichkeiten vorliegt.***Eine biologisch durchaus annehmbare Erkl~rung fiir dieses Verhalten ist mSglich ~:, jedoch wfirde eine n~here Auseinandersetzung hierfiber das Thema, das ich mir fiir diesen Aufsatz gesteIlt habe, verlassen. Ich mSchte reich hier darauf bcschr~nken, die Bedeutung des Exponentialgesetzes ftir das Eliminationsgeschehen durch die Erw~hnung zu unterstreichen, dab selbst for das Diphtherie-Antitoxin (nach passiver Immunisierung) ein exponentiales Absinken des Serumtiters nachgewiesen worden

* Bei hSheren Blutspiegeln, wie sie in der forensischen Praxis interessieren, erfolgt beim Menschen allerdings eine lineare Elimination (WxDMA~K2~ w~hrend z. B. der I-Iund auch gr5Bere Alkoholmengen exponential eliminiert (HAooAa~D und GREENBE]~G 21).

** Fiir l~6rpereigene Stoffe gilt die exponentiale Elimination natiirlich nut nach Zufiihrung yon auBen, wobei a]s Ausgangswert dcr Blur- oder Plasmaspiegel vor der Belastung zu gelten hat.

*** Zusatz bei derKorrelc~ur: Hcrrn Prof. Ernst FREY verdanke ich die Mitteilung, wonach Mm~L~sund Mn~s (Biochem. Z. 4~ 542 ; 5~ 1 (1907) schon friiher darauf hin- ~jew'ese:~ hahen, dal] au~h d:e Bors~ure-Eliminatio.~ dem Gesetz der c-Funktion folgt.

Gegenfiberstellung des Clearance-Begriffes zu dem der.,,Entranee". 437

istlS, 19, einen Stoff, iiber~idessen Schicksal, Umsetzung oder Neutralisation im Organismus man so gut wie nichts weiB!

Wenn das Absinken der Blur- bzw. Plasmaspiegelkurve eines Stoffes nach intravenSser Injektion und nach Erreichen des Diffusionsgleich- gewichtes zwischen Blut und Gewebe entsprechend einer e-Funktion vor sich geht, so kann man dies in der Gleichung:

YII ~-- a e -k. t (2)

sum Ausdruck bringen, wo YII den Blur- bzw. Plasmaspiegel zu jeder beliebigen Zeit t bedeutet , und a den Blur- bzw. Plasmaspiegel dar- stellt, der sieh ergeben ws wenn die Gesamtmenge des verabreichten Stoffes unmittelbar nach beendigter intravenSser Injektion bereits im Diffusionsgleiehgewicht zwischen Blur und Gewebe stiinde. Die Ge- schwindigkeit des Eliminationsvorganges wird d a n n durch die El i - minationskonstante k S bestimmt; die Zeitrechnung kann mit dem W e r t t = 0 zu jedem beliebigen Augenblick nach Ausgleich des anf~nglichen Diffusionsgef~lles zwischen Blur und Gewebe begonnen werden.

Ausgehend yon dem Umstand~ dab sowohl der Eliminationskon- s tanten k S als auch dem Clearance-Begriff im absoluten l~IaBsystem die Dimension einer reziproken Zeit zuerteflt werden kann, habe ich in einer ausfiihrlichen mathematischen Darlegung bewiesen 2, d ab die totale Clearance eines Stoffes und seine Eliminationskonstante k2 dutch die einfache Beziehung:

Clearancewt -- k2 �9 Vol const. (3)

miteinander verbunden sind, wo Vol das Verteflungsvolumen des be- ~rachteten St0ffes im Gesamtorganismus* darstellt. Da sich die Elimi-

�9 nationskonstante k~ f'tir jeden exponential eliminierten Stoff auf Grund mehrerer Plasmaspiegelbestimmungen einfach ermitteln 1/iBt, und im gleichen Versuchsgang auch die Feststellung des VeI~eflungsvolumens Vol vorgenommen werden kann, ersehlieBt Gleiehung (3)eine MSglich- keit zur experimentellen Ermi t t lung der totalen Clearance des betreffen- den Stoffes, vorausgesetzt, dab die im l~enner auftretende Konstante const, el iminier t werden kann. Dies gelingt ohne weiteres, wenn man die Clearance eineszweiten Stoffes, der nur renal eliminiert wird (dessen renale Clearance also gleich seiner totalen Clearance ist), nach dem VAN SLYKrschen Verfahren ermittelt, und a.uBerdem seine Eliminations-

* Der Ausdruck ,,Verteilungsvolumen" wird neuerdings bevorzugt (SEKuLA 2a, FISHrR e$ al.2a), Das gleiche meint WID~ARK ~4, wenn er yon einem ,,individuellen Faktor" sprieht, ,,mit demdas KSrpergewicht zu reduzieren ist, damit man die gedachte KSrpermasse erh~l~, die iiberall die gleiche (Alkohol~)Konzentration wie das Blut aufweist." Do~r~Gvrz z5 spricht sinngem~B yon ,,aquivalentem Plasma- volumen", TEORELL 28 yon aquivalentem Blutvolumen" und DR~CKREr und K~PF- ~$LLZR ~= bevorzugen den Ausdruck ,,fiktives Volumen".

438 F.H. DOST:

konstante /c 2 und sein Ver.teilungsvolumen best immt. Als derartigen Vergleichsstoff w~hlt man mit Vorteil das Innlin, dessert Verteilung und Elimination von allen, aul~schliel~lich glomerul~r filtrierten Stoffen am besten 2s untersueht ist.

Dureh Division zweier entspreehender Ausdriicke der Gleiehung (3) verschwindet die Konstante const., so dab fiir die gesuehte ~otale Clea- rance eines beliebigen Stores (S):

kg(s) �9 Vol(s ) �9 Clearance(inulin) Clearance tot (s) ~ ] c 2 ( i n u l i n ) �9 Vo[(Inulin)

folgt.

2. Erkli~rung des Entrance-Begri]]es.

Wenn es somit mSglich ist, beim El iminat ionsvorgang die Ge- sehwindigkeitskonstante k 2 mittels Gleiehung (3)aus ihrer abst rakten Form in den mehr sinnf~lligen Begriff der totalen Clearance zu iiber- fiihren, so geht hieraus ~gleichzeitig hervor, dab ein entspreehendes Gedankenexperiment grunds~tzlich auch auf den Resorptions- und Ver- teilungsvorgang eines S tore s, d .h . au f seine Invasion, Anwend~ng: finden kann. Dies wfirde al!erdings voraussetzen, dal3 der Invasions- proze• ebenfalls einem Exponentiatgesetz folgt. H i e r zu liegen im Gegensatz z u den Verh~ltnissen bei d e r Elimination noeh nieht so umfangreiche Untersuchungen vor, da es in Hinbliek auf den Umstand, dal~ die Invasionskurve in jedem Augenblick ihrer 1VKessung durch die sofort einsetzende Elimination d e s verabreichten Stores de fo rmie r t wird, auBerordentlieh sehwierig ist, im Einzelfall zu einer quanti tat i~en Beurteilung der Invasion zu gelangen.

tmmerhin: fiir einige, schnell diri. undierende Storie, deren Schicksal im Organis- mus sich zudem sehr genau verfolgen l~flt, ist der experimentelle Beweis fiir die Giiltigkeit des Exponentia]gesetzes auch bei der Invasion tatS~chlieh erbracht worden, und zwar fiir ~thylalkoho12% so, Di~thyl~ther ' Methan und Stiekstoria! sowie fiir das Wasser~L Aber auch unabh~ngig yon derartigen Versuehsergebnissem wurde und wird der exponentiale Verlauf des Invasionsvorganges yon allen Autoren, die aich unseres Wissens mit dieser Frage beseh~ftigt haben ~6, ~7, 3~, 83, als feststehend vorausgesetzt.~Die Tatsache, dab die mechanisehen, physiologiseh-chemisehen und biologischen E]ementarvorg~nge sowohl bei der In,vasiQn eines gelSsten Stories als auch bei seiner Elimination nicht grundS~tzl]ch voneinander verschieden sind, legt iiberdies die Annahme nahe, dab - - wiederum sowohl fiir die Invasion als auch fiir die Elimination - - die quantitative Umsetzung des einverleibten Stories nach dem gleichen, jeweils natiirlich entgegenlaufenden Gesetz am Blur- bzw. Plasmaspiegel ablesbar sein mull Ein abweichendes Verhalten ist unseres Erach~ens nur fiir den besonderen Fall denkbar, dal~ die Invasion eines Stories dureh natiirtiehe oder kiinst- lieh herbeigeffihrte Resorptionshemmung im Sinne einer Depotwirkung verzSgert ,wird.

Unter d iesen Voraussetzungen kSnnen wir also fiir das Ansteigen der Blur- bzw. Plasmaspiegelkurve w~hrend der Resorption und ~ e r -

Gegenfiberstellung des Clearance-Begriffes zu dem der ,,Entrance". 439

teilung des verabreichten Stoffes eine der Gleichung (2) entgegenlaufende e-Funktion schreiben. Wir erhalten:

y~ ~ a (1 --e-~,t), (5)

wo nunmehr k.1 die Invasionskonstante und YI den Blut -bzw. Plasma- spiegel zu jeder beliebigen Zeit t nach Verabreichung des Stoffes dar- stellen. Hieraus folgt aber unmittelbar, entsprechend Gleichung (3), fiir

d i e Entrance des untersuchten Stoffes:

Entrance ~ kl "Vol const. (6t

Da das Verteilungsvolumen Vol und die unbekannte Konstante im Nenner unter sonst gleichen Bedingungen fiir den gleichen Stoff ebenfalls untereinander gleich sein mfissen, ergibt sich durch Division von Glei- chung (3) und (6):

Entrance ]c 1 Clearancetot -- k s oder: Entrance : ~. Clcarancetot, !7a, b)

wenn man zur rechnerischen V~ereinfaehung [siehe auch Gleiehung (14~, b) so~Tie die Ausfiihrungen auf seite 445, Absatz e] ]Q/k 2 : ~ setzt.

Entsprechend der Clearance-Definition, die sich ihrerseits nur auf den Eliminationsvorgang bezieht, das Resorpt ions-bzw. Invasions- g.eschehen jedoch unberticksichtigt l~Bt, haben wit unter der Entrance eine~ Sto]/es das]enige Plasmavolumen in Kubilczentimeter~ zu verstehen, das wghrend der Invasion ]eweils in der Zeiteinheit einer Minute von seinem augenblicklichen Gehalt an untersuchtem Sto// au/ denjenigen Spie- gel gebracht wi.rd, den das gesamte Plasma nach Abschlufl des Invasions. vorganges, el. h. nach beendigter Resorption und Verteilung, au]weisen wiirde (unter der Annahme, dab eine Elimination nicht stattf~tnde).

Die Wahl des englischen Wortes ,,Entrance" erschien uns naheliegend, weil die analoge Bezeichnung, d. h. der Begriff der Clearance, in Physiologic und Medizin fiber die urspriingliche Wortbedeutung hinaus den Wert einer wissenschaftlichen Definition erlangt hat, deren Ubertragung in andere Sprachen nur mit einer nach- tr~glichen Verarmung an Prazision und Sachbeziehung verbunden sein wiirde.

3. Die Beziehungen zwischen Plasmaspiegel und Entrance.

Aus den bisherigen Aus/i~hrungen geht hervor, daft der Weg zur Er- mittlung der Entrance eines Sto/]es i~ber die Feststellung seiner totalen Clearance ]iU~rt. Die experimentelle Bestimmung der in ~ Gleichung (4) un'd (7b) einzusetzenden Werte bedeutet keinerlei neuartige Aufg~be mit Ausnahme der. Invasionskonstanten kl, ffir deren Ermittlung bisher kein brauchbares Verfatn'en angegebeil worden ist. Dies diirfte (~rauf zurfickzuftihren sein, dal~ es am unversehrten Organismus nicht mSglich ist, reine Invasionskurven durch Plasmaspiege!bestim- mungen zu gewinnen, da in jedem Fall unmittelbar nach begonnener

440 F.H. DOST:

Invas ion des einverleibten Stoffes bereits dessen Elimination einsetzt. Im Gegensatz hierzu kann man bekanntlich beim Studium der Elimina- tion die StSrung durch den Invasionsvorgang einfaeh dadureh aus- schalten, dab man die Plasmaspiegelkurve im AnsehluB an eine intra- venSse Injektion schreibt.

Mit Hilfe einer mathematischen Analyse der Plasmasplegelkurve nach beliebiger, aber nichtintravenSser I)arreichung er6ffnet sieh je- doch eine, im Ergebnis reeht einfache l~Sglichkeit zur experimentellen Ermittlung de~ Invasionskonstanten ~1. Hierzu gehen wit yon der Voraussetzung aus, dab die Invasion (Abb. 1, Kurve J ) e i n Ansteigen des Plasmaspiegels naeh Gleiehung (5) und die Elimination (Abb. 1, Kurve E) gleiehzeitig ein Absinken naeh Gleiehung (2)bewirkt.-

.Invasion ([) i k ,,f

)A t~, Zeiit

Abb. 1.

Es erhebt sieh zun~ehst die Frage naeh dem Verlauf der wirkliehen Plasma~piegelkurve (Abb. 1 , Kurve P K ) und der mathematischen Funktion, wie sie sich aus der Kombination beider Vorg~nge ergibt. Es ist ohne weiteres einzusehen; dab sich die Steigung bzw. das Gef~lle dieser gesuchten Kurve ergibt, wenn man in jedem Zeitdifferential dt das Gei'~lle" der Kurve E yon tier Steigung der Kurve J in Abzug bringt. Hieraus folgt,/c[aB der Differentialquotient der wirkliehen Plasma- spiegelldurve (Kurve P K ) gleich der Summe der Differentialquotienten beider Einzelkurven sein muG. Wenn y der wirkliche Plasmaspiegel, der resultierenden Kurve ist, so gilt zuniichst: .y ---- y~ ~-- Y,I, und wir kSnnen schreiben:

d y ' dt a kze -kIt - - lc2y. (8)

Diese inhomogene Differentialgleichung kann man am einfachsten nach d e r l~Iethode yon LAGRA~GE* 15sen. Ihr Integral mul~ nach den obigen

* JOSi~P~E LAGRANGE, 1736---'1813.

Gegeniiberstellung des C!e~rance-Begriffes zu dem der ,,Entrance" 441

Ausf i ihrungen die Funk t i on ffir die gesuchte, wirkliche Plasmaspiegel- ku rve P K sein. Wir ffihren also Gleichung (8) zun~iehst in das al lgemeine In teg ra l :

y = Ci e -k'~ + C2 e -k~t (9)

fiber, wo'C 1 und C2 noch n/~her zu b e s t i m m e n sind, so dal~ sie Gleichung (8 ) erffillen. Differenti ieren yon Gleichung (9) ergib t :

dy dt - - - - k ~ G 1 e - k ~ t - - k iC2 e-k ' t (1~)

Gehen wir n u n m e h r mi t Gleichung (10) und (9) in Gleiehung (8), so folgt :

- - k 2 C 1 e - k ~ t - - k l C 2 e - k i t = ak i e -~,t - - C i k ~ e -k . t ~ k2C ~ e -k , t

oder :

(Clk 2 - - C i k 2 ) e -Ir --= (klC 2 ~- ak i - - k ~ C ~ ) e -k~t. (11)

D a Gleiehung (11 ) ffir alle Wer te yon t besbehen soll, mfissen die K l a m m e r - ausdrf icke auf beiden Seiten gleich ~u l l sein. Aus k i C ~ + ak 1 - - k 2 C 2 = 0 folgt :

ak i

:Die al lgemeine LSsung der Differentialgleichung Gleichung (8) erh/ilt m a n dutch Einse tzen yon C 2 in Gleiehung (9), mi th in :

akl e -ki t (12) y -~ C i e-]~ t -~ ~ "

.C 1 k a n n je tz t als I n t eg ra t i onskons t an t e aufgefaBt werden, die durch E inse tzen der B e ~ n g u n g , dab zur Zei t t = 0, also zu Beginn des Ver. suchs, der Plasmaspiegel y gleichfalls den Wer t Null haben soll, eli- min ie r t wird; .dadurch wird aus Gleichung (12):

ak i . ak i 0 : C i + ~ oder : C i == - - k2 __ kl.

E inse tzen yon C i in Gleichung (12) ergibt schlieBlich ffir die P lasma- spiegelkurve bei gleichzeitiger Invas ion und E l i m i n a t i o n eines Stoffes, d . h. nach jeder beliebigen, aber n ich t in t ravenSsen Verabre iehung:

ak, (e_k, t e_k~t) ' (13) Y - - ks ~ k~

siehe Abbi ldung 1, K u r v e P K .

In der Literatur finde~ man start Gll (13) auch sehr viel kompliziertere Funk- tionena6, 2~, deren hoher Verwicklungsgrad in erster Linie auf den Umstand zuriick- zuffihren ist, dab die entspreehenden mathematisehen Ans/~tze gleichzeitig auch au f solche Stoffe Bezug nehmen, die verh~ltnism/iBig langsam diffundieren und auBerdem zur Kumulation neigen. Hierdurch wird zwangsl~ufig die Einfiihrung einiger neuer Symbole notwendig, denen allerdings nur formale Bedeutung zu- kommt, da sie dem Experiment nicht zug/~nglich sind. Wit kSnnen diese Formeln hier aul3er acht lassen, da es sieh bei den Verbindungen, deren Clearances yon prak- fischer Bedeutung sind, ohnehin um verh/~ltnismiBig schnell diffundierende und

Arch. exper. ~2ath. u. Pharmakol. , Bd. 213. 29

442 F.H. DOST:

nicht zur Kumulation neigende Stoffe handelt: Dies trifft besonders auch fiir die Sulfonamide und das Penicillin zu. Eine Ausnahme ist unseres Wissens nur fiir das rote Prontosil bekannt, das his zu einem gewissen Grad gespeichert werden kann3L

Die Funktion Gleichung (! 3) hat in der Natur iiber~ll dort Geltung, wo zwei zueinander gegensinnig verlaufende e-Funktionen sich zu einem gemeinsamen Vorgang verbinden, wie es z. B. auch bei der gleichzeitigen Entstehung und Zersetzung eines radioaktiven Stoffes geschieht 35. Aus Abbildung 1 ist zu entnehmen, daI~ die zugehSrige Kurve nach ver. hi~ltnisrni~ig schnellem Anstieg einem Maximum zustrebt, nach dessen Erreichen sie, i m Vergleich zur reinen Eliminationskurve etwas vex. zSgert, asymptot isch wieder gegen die ]qull-Linie absinkt .

Da der Zeitpunkt tma x des Maximums yon der GrS~e der verabreichten Dosis Unabhi~ngig ista., 26, s2, mul~ sich durch experimentelle Feststellung des Kurvenmaximums: ~inibesonders einfacher Weg zur Ermit t lung der Invasionskonstanteff k I ergeben. Die Plasmaspiegelkurve verl~uft i~a Maximum ffir sehr k ~ z e Zei~ waagececht (Abbildung 1, Kurve P K ) , so dab tmax genau definiert~ is~, wenn man den Differentialquotienten der Gleichung (13) gleich Null se tz t :

a/cllc 2 . dy .~_ 0 ~ ]cl2 e - ~ ~ . . . . . . . e - k~ �9 d-~- ]~2~kl ]r - - kl '

kfirzt :

]r e--k~t~- k2 e-k~t

und nach t aufl6st. Man. erhi~lt somit ff ir den Zeitpunkt des Kurven- maximums :

1 k 1 1 t = tma x =: T c ~ l In F.~ und weiter k 2 t m a x - - ~ I n ~, (14a', b)

wo ~ - k l / k 2 .

Da sich die Eliminationskonstante k~ nach intravenSser Verab- reichung des verwendeten Stoffes in einem vorhergehenden Versuch ohne weiteres nach Gleichung (2) ermitteln li~Bt, und tmax in einem zweiten Versuch bestimmt werden kann, in welcliem der gleiche Stoff dem gleichen Individuum auf dem Wege der Resorption angeboten wird , folgt nach Einsetzen dieser heiden Werte in Gleichung (14)un- mittelbar auch derjenige der Invasionskonstanten kl, die nunmehr nach Gleichung (7b) leicht in einen Entrance-Wert tiberf'fihrt werden kann.

II. D ie pral~tische D u t e h i i i h r u n g der E n t r a n c e - B e s t i m m u n g .

Die immerhin etwas komp!izierten Ableitungen der Gleichungen (4), (Tb) und (14) vermitteln in ihrem Ergebnis doch eine recht einfache An- weisung zur experimcntellen Bestimmung der Eatrance. eines zu unter-

Gegentiberstellung des Clearanee-Begriffes zu dem der ,,Entrance". 443

suchenden Stoffes. Es sind hierzu insgesamt 3 Einzelversuche notwen- dig, die jeweils verbunden sind mit einer:

1. intravenSsen Injektion des zu untersuehenden Stoffes,

2 . intravenSsen Inulin-Injektion,

3. beliebigen, nichtintravenSsen Verabreichung des zu untersuchen- den Stoffes, fiir welche die Entrance bestimmt werden soll.

Si~mtliehe 3 Versuche sind am gleichen Individuum durchzufiihren. Versuch 1 dient Zur Feststellung des Verteilungsv01umens V o l des zu untersuchenden Stoffes S und seiner Eliminationskonstanten k 2. Durch Versuch 2 erh~l~ man das Verteilungsvoiumen und die Eliminations- konstante des Inulins, aul~erdem die Inulin-Clearance. Die erhaltenen 5 Werte werden in Gleichung (4) eingesetzt, wodurch man die totale Clearance des Stoffes S erh~lt. Versuch 3 ermSglicht die Feststellung yon tmax. Nach Einsetzen dieses Wertes und der aus dem 1. Versuch: bekannten Eliminationskonstanten k s des untersuchs Stoffes S in Gleichung (14b) bekommt man den Wert ~. ])as Pr0dukt a u s ~ und d e r to~alen Clearance ergibt schlieBtich die gesuchte Entrance des Stoffes S.

Wghrend wir zur Bestimmung der Inulin-Clearance auf das ein- schl/~gige Schrifttum verweisen kSnnen, geben wir in Folgendem eiriige Anweisungen fiir die Ermitt lung:

k) der Eliminationskonstanten k2,

b) des Verteilungsvglumens V o l ,

c) des Quotienten ~.

Z u a): Die Methode zur Ermit t lung der Eliminationskonstanten k s beruht auf dem Prinzip, anschlieBend an die intravenSse Injektion des zu untersuchenden. Stoffes oder des Inulins nach Ablauf der Zeiter~ t l , 2, a �9 �9 �9 dessen Plasmaspiegelwerte Yl, ~, s �9 �9 �9 zu bestimmen und die erhaltenen Werte in die Eliminationsgleichung Gleichung (2) e inzu , setzen, we]che zu diesem Zweek nach k S aufgelSs t wird:

1 In a (15).

Praktisch geht man am besten so vor, dab man die erhaltener~ Ptasmaspiege!werte in ein halblogarithmisches Raster eintri~g~ (s. Ab- bildung 2), u m sich zunh:chst davon zu iiberzeugen, ob man tatsi~ch- lich einen Stoff Vor sich h~t, der exponential r wird. Dies er- kennt man zutreffenden Falles daran, da$ die Plasmaspiegelkurve nach Beendigung des anfiinglichen Abdiffundierens yore Blur in die Gewebe einen geradlinigen Verlauf annimmt (Abbildung 2). Man halte sich an eine mittlere Dosierung, da gro[te Mengen den exponentialen Abfal! der Kurve empf indl ich s tSren kSnnen. Die reehnerische Auswertung: der Plasmaspiegelkurve kann friihestens dann begonnen werden, weml

29*

444 F.H. DOST:

sich die Kurve bei logarithmischer 0rdinatenteilung im geradilnig ver- laufenden Abschnitt befindet. Dem ersten dieser Plasmaspiegelwerte (Abbfldung 2, Pu.nkt I) , der a u f die Gerade zu liegen kommt, ordnet man die Zeit t o ~-- 0 und die AusgangshShe a' zu, den folgenden Punkten (Abbildung 2 , Punkte II, I I I , I V . . . ) die Zeiten tl, ~, a . . . . und die Spiegel Yz, 2, 3 .. . . . wie sich aus Abbildung 2 ergibt. Die Werte fiir t und y kSnnen nun unmittelbar in Gleichung (15) eingesetzt werden, und s ta r t a kSnnen wir den festgestellten Weft yon a' i n Gleichung (15) ein- ffihren. Auf diese Weise folgt rechnerfisch jedesmal/r und dessen end- gfiltiger VCert aus dem arithmetfischen M_ittel der Einzelergebnfisse.

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Std n~ch ~:v. Injeld/on Abb. 2. - - Plasmaspiegelkurve des B~l ionals nach i. v., Verabreichung. - . . . . Extrapolation zur. Ermittlung des Verteilungsvolumens des Badionals.

Zu b): ' In unseren ersten Untersuchungen 2 haben wir uns noch aufd ie formale Ein- f'fihrung des Verteilungsvo- lumens beschr~nkt, da uns seinerzeit keine MSglichkeit zu bestehen schien, diesen Begriff auch fiir die praktfische

�9 Auswer tung d e r Versuchser- gebnisse zu-tibernehmen. Im Zuge der Vertiefung der Clear- ance-Methodik haben wir in- zwischen jedoch auch eine rechnerische Beri~cksichtigung des Verteilungsvolumens an- gestrebt. Hierbei zeigte sich, daI3 zu diesem Zweck nicht einmal ein zus~tzlicher Ver-

such n0twendig fist. Fiir unsere Belange geniigt es, da alle Clearance- Bestimmungen aufPlasmaspiegel-Werte Bezug nehmen, zur Ermit t lung des Verteflungsvolumens eines verabreiehten Stoffes yon dessen Pias- maspiegel- und nicht yon der Blutspiegelkurve auszugehen.

I)ie Bestimmung der Verteilungsvolumina des Inulins und des zu untersuchenden St~ffes kann also in dem gleichen Versuchsgang vor- genommen werden, der auch zur l~eststellung der Eliminationskon- stanten k~ dient. Wit kniipfen am einfachsten wieder an Abbildufig 2 an, aus der sich ohne weitere s ergibt, da$ man dutch graphisches (oder rechnerfisches) Extrapolieren des im halbt0garithmischen Raster gerad- linig abfallenden Kurventeiles bis zur Ordinate einen gedachten Plasma- spiegelwert a erh~It, der sich ergeben wiirde, wenn der einverleibte Stoff bereits vor dem Einsetzen der Eliminationr d. hi unmitCelbar nach beendigter intravenSser Injektion, im Diffusionsgleichgewicht zwischen Blur und Gewebe stehen wiirde, sein Verteilungsvolumen also schon zur

Gegeniiberstellung des Clearanee-Begriffes zu dem der ,,Entrance". 445

Zeit t = 0 erfiil!t h~tte. Dri ickt m a n nun die verabreichte Dosis in Milligramm aus und den durch Ex t rapo la t ion gewonnenen P lasma- spiegel a i m Milligramm pro Kubikzent imeter , so ergibt der Quot ient :

Dosis [mg] a [mg/cm 3]

das absolute Volumen in Kubikzen t imete rn an, au f welches sich der ver- abreichte Stoff naeh erreiehtem Diffusionsgleichgewicht zwischen P lasma und fibrigem Organismus verteilt. Dividier t man diesen Ausdruck durch das KSrpergewicht p der Versuchsperson (in Gramm), so erhglt man das relative Vertei lungsvolumen des Stoffes im Gesamtorganismus, das man nach Hul t ip l ikat ion mit der Zahl 100 in Prozent ausdrficken kann. Es ha t sich jedoch eingeffihrt 22, "~a, a6, das relative Vertei lungsvolumen in Kubikzentime~ern pro Gra m m -~a s se des Gesamtorganismus anzu- geben, entsprechend dem Ausdruck :

Dosis [mg] *) Vol (cm3/g) = a [mg/cm a] .p [g] (16)

Ein Volumenwert von 0,5 besagt also, da] , bezogen au~ den Plasmaspiegel, in der Masseneinhei~ yon 1 g des Gesamtorganismus durchschnittlieh der Rauminhalt v0n 0,5 cm ~ durch den verabreiehten Stoff erfiillt wird, oder einfacher: da~ sieh der Stoff durchsehnittlich auf 50% des KSrpervolumens verteil~.

D~B es sieh bei dem Begriff des Verteilungsvolumens um eine Fiktion handelt, erkennt man besonders deutlieh, wenn man gelegentlich auch Ergebnisse bekommt, die denWert Eins iibersteigen (s. sparer). Ein soleher Befund wiirde j~ besagen, da{3 sieh der betrachtete Stoff auf ein Volumen ausbreitet, welches dasjenige des gesam- ten KSrpers iibertrifft, ein Umstand, der in Wirklichkeit natiirlich nicht vorstellbar ist. In solehen Fallen hat sieh vielmehr alas verabreichte Medikament derart ver- teilt, clal~ sein Spiegel im Plasma niedriger ist als im fibrigen Organismus, d. h. der VerteiIungsquotient des verabreichten Stoffes zwischen Gewebe und Plasma ist > 1. Da allen Clearance-Vorstellungen jedoch ausdriicklich Volumina zugrundeliegen, diirfen wir selbstverst~tndlich zu unseren Berechnungen niemals den konkreten, im iibrigen aber dimensionslosen Begriff des Verteilungsquotienten verwenden, sondern mi~ssen den virtueIlen Begri// des Verteilungsvolumens heranziehen.

Z u c): Zur Ermi t t lung des Quotienten ~ eines Stoffes is~ je tz t nu r mehr die Kenntn is der Zeit tma x notwendig, die vom Augenbl ick der be- liebigen, aber n ieht in t ravenSsen Verabreichung (Versuch 3) bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels vergeht (s. Abbi ldung 1). tma x kann nach derjenigen Applikationsweise, f'fir wetche die En t r ance eines Stoffes gepriift werden soll (subkutan, intramuskul~r, enteral) an H a n d genfigend haufig wiederholter Plasmaspiegelbes t immungen

* Da das tatsiichliche Volumen des Gesamtorganismus bekanntlich nicht mit geniigender Genauigkeit festgestell t werden kann, begnfigt man sich fiir praktische Zweeke damit, das Verteilungsvolumen nicht auf das wirkliche KSrpervolumen zu beziehen, sondern auf die Gewiehtseinheit. ~Iierbei wird vorausgesetzt, dal] das

:durehschnittliche spezifische Gewicht des Gesamtorganismus gleich 1 ist. Auch fiir unsere Untersuehungen kann diese Vernachl~ssigung a]s erlaubt gel~en, da der hierdurch entstehende Fehler ganz unerheblich ist.

446 F.H. DOST:

numittelbar festgestellt werden. So bereitet es z. B. be i den Sulfon- :amiden und beim Penicillin keine Schwierigkeit, im Abstand von 2 rain Proben yon Kapillarblut zur mikrochemischen oder -biol0gischen -Untersuchung zu entnehmen. Den auf diese Weise festgestellten Wert yon tmax sctzt man nunmehr in Gleichung (14b) ein, ebenso den aus Vet- such 1 bekannten Werg fiir die Eliminationskonstante k~ des betreffen- den Stoffes. Somlt verbleibt ~ als einzige Unbekannte, die sich jetzt' auf ganz gewShnlichem Wege aus Gleichung (14b)ermitteln lieI~e, wenn diese nach ~ auflSsbar ws Dies ist jedoch nicht der Fall, weft Glei- chung (14b) transzendent ist. Aus diesem Grund haben wir die Funktion tabuliert, so dal3 man sieh der im Anhang beigegebenen Tafel bedienen mu~, um nach Aufsuchen der experimentell ermittelten Werte des Produktes k~tma x sofort mit geniigender Genauigkeit die zugeh5rigen ~-Werte entnehmen zu kSnnen.

1. Beispiel /i~r Entrance-Bestimmungen.

Gesunder Erwachsener; KSrperge~icht: 66,7 kg; K6rpergrS~e : 174 cm. KSrperoberfliiche nach der Formel yon DU BoIs37:

Oberfl~che[cm 2] ---- 167,2. ~/KSrpergewicht [kg]. ]/KSrpergrSBe [cm]

folgt nach Einsetzen der Werte zu 1,80 m 2.

Inulin-Clearance na'ch der Methode ~on SPffHLER 23, bezogen auf die durchschnittliche Oberfl~che des Menschen yon 1,73 m•

115 cma/min.

Versuchsstof/: Badional-Bayer (4-Aminobenzolsulfothiocarbamid).

Versuch 1. In einem ersten Versuch wurden 4,37 g Badional-Natrium, entsprechen4 4 g Badional, intravenSs zur Bestimmung von k 2 und zur Ermit t lung des Verteilungsvolumens verabreicht. Die zugehSrige Plas- maspiegelkurve zeigt Abbildung 2.

Die Punkte (I) bis (IV) werden mit den Ordinatenwerten a', Yl, ~, 3 und den Abszissenwerten t o bis t 3 in Gleichung (15) eingesetzt und ergeben fiir die Eliminationskonstante k 2 des Badionals einen mittleren Wert yon 3,5 ",10 -3 rain -1. Der extrapolierte Plasmaspiegelwert a zur Zeit t ---- 0 fc~lgt aus Abbildung 2 zt~ 0,041 mg/cm a. Einsetzen dieses Wertes, des KSrpergcwichtes (66700 g) und der Dosis (4000 mg) in Gleichung (16) ergibt ffir das Verteilungsvolumen des Badionals, bezogen auf seine Konzentrat ion im Plasma, einen Wert yon 1,46 cma/g.

Versuch 2. In der gleichen Weise wurde ffir das Inulin eine Elimi- nationskonstante ]c a von 1,9" 10 -2 rain -1 sowie ein Verteilungsvolumen von 0,17 cma/g ermittelt.

Gegenfiberstellung des Clearance-Begriffes zu dem der ,,Entrance". 447

Durch Einsetzen der erhaltenen Werte (kursivgedruckt) in Glei- chung (4) erh~lt man ffir die tbtale Clearance des Badionals, bezogen auf 1,73 m 2 KSrperoberfl~che :

Clearancetet(Badional ) = 182 cm3imin.

Versuch 3. Naeh volliger Elimination des intravenSs verabreichten Badionals erfolgte zur Ermitt lung ~von tma x eine zweite Badionalverab- reichung um die Entrance bei enteraler Resorption am gleichen Indi: viduum zu ermitteln. Um einwandfreie Resorptionsbedingungen z u schaffen, wurde die Badional-LSsung nicht peroral eingegeben, sondern dutch eine Sonde unmittelbar in das Duodenum der niichternen Ver- suchsperson eingeffihrt (4,37 g Badional-Natrium in 250 cm 3 kSrper- warmem Leitungswasser). ]:)as maximum des Plasmaspiegels stellte

'sich 55 min nach beendigter EingieBung ein. Der Wert yon k2tmax ergibt sich also aus dem Produkt : 55" 3,5" I0 - 3 - - 0,192, und aus der bei- geffigten Tafel (s. Anhang) folgt fiir ~ der Zahlenwert 15,1. iDa die totale Clearance des Badionals bei der gleichen Versuehsperson 182 cma/min gewesen war, erh~ilt man schliefllich ffir die E n t r a n c e des Badionals bei intraduodenaler Verabreichung durch Einsetzen in (Gleichung 7b):

Entrance Badiona l (enteral) = 15,1 �9 182 ~ 2750 cm3/min.

Versuchssto//: Debenal )/I-Bayer (2-[4'-Aminobenzolsulfonamido]- 4-methyl-pyrimidin).

Nach der gleichen Methodik,-d. h. nach intraduodenaler Verabrei- chung yon 4,34 g des Natriumsarzes (entsPrechend 4 g Debenal IV[) in 250 cm 3 Wasser, fanden wir ffir diesen Stoff einen tmax-Wert yon 45 min, was bei einer Eliminationskonstanten yon 6 ,33-10 -4 min -1 und e i n e r totalen Clearance des Debenals M yon 16,3 cma/min eine enterale En- trance yon 3130 cma/min ergibt.

Gaben wir das Debenal ~5-Natrium jedoch intramusku!~tr (2,17 g in 10 cm a sterilem Wasser, entsprechend 2 g Debenal M), so stellte sich das maximum des Plasmaspiegels erst nach 135 min e in . Hieraus folgt, ffir die gleiche Person, deren enterale I)ebenal ~-Ent rance zu 3130 cm3/min ermittelt . worden war, eine muskul~re Entrance des De- benals ~ yon nur 740 cma/min!

2. Er6rterung der Versuchsergebnisse.

Von den Verh~ltnissen bei der Elimination eines Stoffes unterschei- det sich die Geschwindigkeit beim Invasionsvorgang durch die ih~ innewohnenden VariationsmSglichkeiten, da bekanntlich eine gro~e Zahl verschiedener Umst~nde denkbar sind, die auf die Spielarten de~ Resorption entscheidenden Einflu~ ausfiben. AbhSngig yon Bedingungem die zum Tell vom Experimentator beherrscht werden kSnnen, zum Tell

448 F.H. DosT:

aber auch seinem Einflu~ nicht unterliegen oder gar seiner Kontrolle entgehen, kann daher sowohl die Entrance als auch die Invasionskon- stante k 1 des gleichen Stoffes in verschiedenen Versuchen verschieden sein. Es ]iegt auf der I ~ n d , tdaf$ die Entrance in ers~er Linie yon der Applikationsart und yon der Menge des LSsungsmittels ~' abh~ngig ist.

�9 !

Des wei te ren l e u c h t e t ein, daI3 d u r c h a u s n i c h t jede beliebige Verab re i chungs - weise zur E n t r a n c e - B e s ~ i m m u n g gee igne t sein mul~. H a u p t s ~ c h l i c h muB m a n se in

89,9 "

.qg, q

N 9 6 .

g3 $r

8O

7O ~ 5O q0

I g

0 I g 2 t ~ Std.ngch VemSreichung

Abb. 3. Invasionskurven (Plasma) yon Debenal M (I) und Badional (ti) nach einmaliger intraduo- denaler und yon Debenal M (III) nach einmaliger intramuskularer Yerabreichung der lgatriumsalze. Der Endpunkt der Ordinate mit dem hSehsten erreichbaren Wert yon 100% ]iegt im Unendlichen und entspricht demjenigen Plasmaspiegel,. der sich im Diffusionsgleichgewicht zwischen Plasma, Erythrozyten und extravasalem Fliissigkeitsraum bei Ausschaltung der Elimination einstellen wiirde, wenn die l~esorption beendfgt ist. Invasionskonstanten: Kurve I: kl = 0,121 rain -z, Kurve II:

kl = 0,053 rain -1, Kurve I~l: kl = 0,029 rain -z.

A u g e n m e r k d a r a u f r i c h t e n , unkon t ro l l i e rba re S t S r u n g e n der R e s o r p t i o n y o n sei ten des V e r d a u u n g s k a n a l s a u s z u s c h a l t e n . Die e infache , perora le V e r a b r e i c h u n g sche ide t d a h e r i i b e r h a u p t aus , weft die Verwei ldauer i m M agen u n d dig verz6ger te u n d schub- weise E n t l e e r u n g d u r c h den P y l o r u s k a n a l in da s resorp t ions f~h ige D a r m v o l u m e n den V e r s u c h empf ind l ich s tSren wt i rden. E n t s p r e c h e n d e s gil t a u c h f t ir Verz6gerungs - effekte infolge sch lech te r LSsl ichkei t des verabrei-chten Stoffes, ob solche W i r k u n g e n

Gegenfiberstellung des Clearance-Begriffes zu dem der ,,Entrance". 449

nun beabsichtigt sind oder nicht. Sulfonamide diirfen daher nur in Form ihrer gutISslichen Alkalisalze verabreich$ werden. Urn reproduzierbare Voraussetzungen zu schaffen, empfiehlt es sich, die Versuche unter den Bedingungen des Grund- umsa~zes und der Grunddiurese durchzuffihren.

Dull es sich bei der Entrance um ein fiktives Plasmavolumen han-

delt, welches in Wirklichkeit nicht in Erscheinung tri t t , wurde bereits gesagt. Sie unterscheidet sich hierdnrch in keiner Beziehung yon der Clearance. Eine renale Clearance yon z. ]3. 150 cma/min besagt ja nicht, dab tats~ichlich dieses Plasmavolumen in der Minute yon seinem Gehalt an betrachtetem Stoff vSllig befreit wiirde, sondern lediglich, dab das gesamtel in der Minute die Niere durchstrSmende Plasma (also etwa 700 em a) gerade um so vie1 gekl/irt wird, wie in 150 cm a Plasma an gedachtem Stoff durchschnittlich vorhanden sind. Bei. der entrance- miiBigen Betrachtungsweise trifft genau das n~imliche, nur in um- gekehrtem Sinne zu, Es w/ire daher abwegig, wenn man annehmen wo!lte, im Kapillargebiet des verh~ltnism/ii3ig beschr/inkten Darmabschnittes, in welchem sich bei unserem Versuch das Debenal M nach der Son- dierung befand, wiirden nun tats/ichlich mehr als 3 1 Plasma, das sind etwa 5 1 Blur, in jeder Minute gerade so viel I)ebenal M aufnehmen, wie es demjenigen Spiegel entspreehen wiirde, den das gesamte Plasma nach AbschluB der Invasion erreicht haben wfirde. I)en. tats/ichlichen Verlauf des V0rganges muB man sich vielmehr derart vorstellen, dab beim DurchfluB durch das Resorptionsgebiet in Wirklichkeit ein wesent- lich kleineres Plasmavolumen einen sehr viel h6heren Debenal M- Spiegel erwirbt, der sich ~nschlieBend innerhalb kiirzester Zeit durch Vermischung mit d em Gesamtplasma und der extravasalen Fliissigkeit /iuBerst stark verringert .

Ermit te l t man start der Entrance durch Multiplikation des aus der Tale! zu entnehmenden ~-Wertes mit der Eliminationskons~gnten /c~ die Invasionskonstante kl, so kann man die Invasion des Plasmas durch den Versuchsstoff auch kurvenm/iBig in reiner F o r m , d. h. ungestSrt durch die in Wirklichkeit stattfindende gleichzeitige Elimination, zur Abbildung bringen, woffir bisher am intakten Organismus keine M6glichkeit bestanden hat. Man erh/ilt dann im umgekehrten halb- logarithmischen lgegz geradlinige Kurven, wie in Abb. 3 aus den experimentell gewonnenen Daten der drei geschilderten Versuche dargestellt.

Zusammenfassung.

1. I)er renalen Clearance wird als umfassenderer Begmff die to- tale Clearance gegeniibergestellt, die nicht nur auf das renale, sondern auf das gesamte EliminationsvermSgen des Organismus Be- zug nimmt.

450 F.H. DOST:

2. Es w i r d g e z e i g t , wie s ich aus d e m Beg r i f f d e r t o t a l e n C l e a r a n c e

a u c h f i i r d e n I n v a s i o n s p r o z e B e in e n t s p r e c h e n d e r A u s d r u c k e n t w i e k e l n

l~Bt, de r als E n t r a n c e b e z e i c h n e t wi rd .

3. A n Ver suchsbe i sp i e l en w i r d d i e e x p e r i m e n t e l l e E r m i t t l u n g de r

t o t a l e n C lea rance fi ir v c r s c h i e d e n e Stoffe u n d de r E n t r a n c e a u S e r d e m

be i v e r s c h i e d e n e n V e r a b r e i c h u n g s w e i s e n m i t g e t e i l t .

L i t e r a tu r .

l v ~ SLYKE, D. D., zit. nach H. W. S~nTH: The physiology of the kidney. New York 1939. - - 2 DOST, F. H.: Klin. Wschr. 27, 257 (1949). - - 3 DOST, F. H. : Verh.-Bericht Kinderarztetagung Leipzig (1950), 4 WID~ARK, E. IV[. P.: Bio- chemic. J . 14, 379 (1920). - - A c t a reed. seand. (Stockh.) 52, 87 (1919). - - 5 LENDLE, L.: Arch. expcr. Path. u. Pharmakol. 167, 590 (1932). - - e HENDERSON, Y.: Brit. *ned, J . 1926/I, 41. - - v PINKHO~', 5. : 15. 3ourn~e de physiol.," Leiden, 14. 12.1929. - - Arch. n~erld. Physiol. 15, 475 (1930). - - Nederl. Tijdschr. Geneesk. 1930/I, 2189. - - 8 v o ~ BERG~ANN, G.: Klin. Wschr. 5, 776 (1927). n 9 REHSERG, P. B.: Bio- chemic, 5. 29, 461 (1926). - - 10 WILHELMIJ, Cm M., and S. L. MosKowrrz: Amer. J . Physiol. 102, 620 (1932). ~ 11 DOMINGV~Z, R., and E. PO~ERENE i J . o f biol. Chem. 104, 449 (t934). - - DOMINGVEZ, R., H. GOLDBLATT and E. PO~ERENE: 5. of biol. Chem. 114, 240 (1935/36). - - 12 ANDERSEN, W. I~., and R. BRODERSEN: J . clin. Invest. 28, 821 {1949). - - Proe, Soc. exper. Biol. a. Med. 1949, S. 639. - - 18 CATHIE, I. A. B.: Pos t -Graduate *ned. J . 1948 (Ju ly) . - - 14 THER, L.: Arch. exper . Path. u. Pharmak01. 205, 376 (1948). - - 15 E~ANs jr., W.A. , and J . G: GIBso~ I I : Amer. 5. Physiol. 118, 251 (1937). - - le HEMINGWAY, A., F. H. SCOTT and H. N. WRmHT: Amer, 5. Physiol. 112, 56 (1935). - - 17 DosT, F. H. : Allgemeine Systematik der Blutspiegelkurven. I n Vorbereitung. ~ 18 GLEI~NY, A. T:, a n d B. E. HOPKINS: 5. of Hyg. 22, 12, 37 (1923). : - 19 M~,DSENIE.: Aeta path. scand. (Kobenh.) 1~, 103 (1936). - - 20 WIDMARK, E. M. P. : Les lois eardinales de la distri- bution ct du metabolisme de l'alcool ethylique dans l 'organisme humain. Kungl. Fysiografiea Si~llskapets Handlingar. N . F . 41, Nr. 9. - - Biochem. Z. 267, 135 0933) ; '270, 297 (1934). - - 21HAGGARD, W . R . , and L .A . GREENBERG: J . of Pharmacol. 52, 172 ( 1 9 3 4 ) . - 22 SEKULA, M.-*.' Z. klin. Med. 142, 221 (1943). -~ 23FISHER, H . H . , L. TROAST, A. W~TERHOVSE and J. A. SHANNON: 5. of Phar- macol. 79, 373 (1943). - - 2a W~D~RK, E. M, P.: Die theoretischen Grundtagen und die praktische Verwendbarkeit dcr geriehtlich-medizinischen Alkoholbestim- mung. Bcrlin-Wien 1932: - - Biochem. Z. 270, 297 (1934). - - ~5 D o ~ r R.: Proc. Soc. exper. Biol. r Med. 81, 1146 (1934). - -2~ TEORELL, T.: Arch. internat. Pharmacodynam. 57, 205, 226 (1937).-7 27~DRucKREY, I~., U. K. KiiFF~i)hLE~: Dosis und Wirkung. Die Pharmazie, 1. Erg.-Band, Bcihcft 8. Berlin 1949. - - 28 SPUHLER, 0. : Dtsch. Arch. klin. Med. 190, 20 (1943). - -29HAGGARD, W . R . , and L. A. GREENBEI~G: J . of Pharmacol. 52, 167 (1934). - - a0 BIEHLER, W. : Arch. exper. Path. u. Phar:thakol. 107, 20 (1925). " . ~ HENDERSON, Y., and W . R . H~G~ARD: Amer. J, Physiol. 73, 194 (1925).-- ~ GEHLEN, W. : Arch. exper. Path. . u. Pharmakol. 171, 541 (1933). - - ~3 J~COBS, M.H. : Erg. Biol. 12, 1 (1935). - - ~aBE~HOLD, H., in: BENNHOLD, H., E. KYL~N u. ST. RUSZNIAK: D i e EiweiB- khrper des Blutplasmas. Dresden und Leipzig (1938). - - ~a RUTHERFORD, E.: Radioactive substances and their relations. Cambridge 1913. - - a~ LITCHFIELD ' J. T., in: NORTHEY, E . H . : The Sulfonamides and allied compounds. New York 1948~ _aT Du Bo~s, E. F. : Basal metabolismc in health and disease. Philadelphia 1927.

Dozent Dr. reed. habil. F. H. DOST, Berlin NW 7. Sehumannstr. 20/21, Kinderklinik der CharitY.

Gegeniibers~ellung des Clearance-Begriffes zu dem der ,,Entrance". 451

1 Tafel der Funktion k 2 traax = - - In $ - - I

] 4 tmax Differenz ~, " k2 tmax Differenz

0 0,01 0,02 0,03 O,04 0,05 \ 0,06 0,07 0,08 0,09 ~),1

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2,0 2,1 2,2" 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3 , 6

O0

4,652 3,992 3,615 3,353 3,153 2,980 2,859 2,745 2,646 2,558

2,558 2,012 1,720 1,526 1,386 1,276 1,188 1,115 1,054 1,000 0,953 0,912 0,872 0,841: 0,811 0,784 0,759 0,736 0,715 0,695 0,676 0,658 0,641 0,625 0,610 0,596 0,583

-0,571 0,560 0,549 0,539. 0,529 0,519 0,510 o,5ol 0,493

66O 377 262 200 173 121 114 99 88

546 292 194 140 110 88 73 61 54 47 41 40 31 30 27 25 23 21 20 19 18 17

" 16 15 14 13 12 !1 11 10 10 1 0 9 9 8

3,6 3,7 3,8 3,9- 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 4,6 4,7 4,8 4,9 5,0 �9 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5' 5,6 5,7 5,8 5,9 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 6,8 6,9 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 7,6 7,7 7,8 7,9 8,0

,<=8.1 8,2 8,3

0i493 0,485 0,477 0,469 0,462 0,455 0,448 0,442 0,436 0,430 0,424 0,418 0,412 0,407 0,402 0,397 0,392 " 0,388 0,383 0,379 0,374 0,370 0;366 0,362 0,358 0,354 0,351 0,347 0,344 0,340 0,337 0,334 0,330 0~327 0~324 0,321 0,318 0,315 0,313 0,310 0,307 0,305 0,302 0,299 0,297 0,294 0,292 0,289

8 �84

.8 8 7 . 7 7 6 6 6 6 6 6 5 5 5 5 4 5 4 5 4 4 4 4 4 3 4. 3 4 3 3 4 3 3 3 3 3 2 3 3 2 3 3 2 3 2 3

452 I)OST: GegentibersteUung des Clearance-Begriffes zu dem der ,,Entranco"~

1 Tafel der Funktion k e tm~x-7- ~--1 In ~ (Forts.)

]C2 tmax Differenz

8,3 0,289 8,4 0,287 8,5 0,285 8,6 0,283 8,7 0,281 8,8 0,279 8,9 0,277 9,0 0,275 9,1 0,273 9;2 0,271 9,3 0,269 9,4 0,267 9,5 0,265 9,6 0,263 9,7 0,261 9,8 0,259 9,9 0,257

10,0 0,256

10 0,256 11 0,240 12 0,226 13" 0,214 14 0,203 15 0,193 16 0,184 17 0,176 18 0,169 19 0,163 20. 0,157 21 0,152 22 0,147 23 0,143 24 0,138 25 0,134 26 0,130 27 0,127 ~ 28 0,123 29 0,120 30 0,117

30 0,117 40 0,095 50 0,079 60 0,069 70 0,062 80 0,055 90 0;050

100 0,047

2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1

16 14 12 11 10

9 8 7 6

5 5 4 5 4 4 3

4 3 3

22 16

1 0 7 7 5 3

100 200 300 400 500 600 700 800 900

1000

k2 tmax I Differenz

0,047 0,027 20 0,019 8 0,015 4 0,013 2 0,011 2 0,009 2

1 0,008 0,007 1 0,006 1

0,000