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17.04.2008 D.Hafner 1 Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie für Pharmazeuten Pharmakokinetik Dieter J. Hafner [email protected] SS 2008 17.04.2008 D.Hafner 2 Download Unterrichtsmaterial zu Kursen und Vorlesungen von Dr.Dieter Hafner: Vorlesungsskript Vorlesung: Pharmakokinetik (für Pharmazeuten 17.04.2008 2. Vorlesungsskript Vorlesung: Allgemeine Pharmakologie (für Pharmazeuten) 10.04.2008 1. HHU - Homepage Universitätsklinikum / Med.Fakultät Direkt zu den Instituten Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie Lehre Download-Lehre:LOGIN-Pharmakologie Dr.Dieter Hafner Benutzername: pharma Passwort: lehre07

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17.04.2008 D.Hafner 1

VorlesungPharmakologie und Toxikologie

für Pharmazeuten

PharmakokinetikDieter J. Hafner

[email protected]

SS 2008

17.04.2008 D.Hafner 2

Download

Unterrichtsmaterial zu Kursen und Vorlesungen von Dr.Dieter Hafner:

VorlesungsskriptVorlesung: Pharmakokinetik

(für Pharmazeuten

17.04.20082.

VorlesungsskriptVorlesung: Allgemeine Pharmakologie

(für Pharmazeuten)

10.04.20081.

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Universitätsklinikum / Med.Fakultät

Direkt zu den Instituten

Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie

Lehre

Download-Lehre:LOGIN-Pharmakologie

Dr.Dieter Hafner

Benutzername: pharma Passwort: lehre07

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http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/apothekenmagazin/Fortbildungsartikel/2004-11.pdf

17.04.2008 D.Hafner 4

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik ist die Beschäftigung mit

• den Zeitverläufen von Arzneimittel- und Metabolitenkonzentrationenin verschiedenen Körperflüssigkeiten, Geweben und Ausscheidungen des Körpers und

• den mathematischen Beziehungen, die zur Entwicklung interpretationsfähiger Modelle (und Parameter) notwendig sind.

Aus Gibaldi, M. und Perrier, D., 1975, Pharmacokinetics, Marcel

Dekker

Was macht der Organismus mit dem Arzneimittel ?

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17.04.2008 D.Hafner 5

17.04.2008 D.Hafner 6

Pharmakokinetik

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17.04.2008 D.Hafner 7

Pharmakokinetik

V1_F L 46.434 156.224K01 1/hr 0.1619 0.55348K10 1/hr 0.1378 0.51079K12 1/hr 0.0133 0.02316K21 1/hr 0.0172 0.12034Tlag hr 0.5129 0.02348

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Pharmakokinetik: Substanz-Bewegung im Organismus

Einflußgrößen für lokale Arzneimittel – Konzentrationen

• Translokation der Substanz - Moleküle

- Transport mit dem Blutstrom:schneller Transport, über große Entfernungen: Wie schnell ?

-- Passive Diffusion:langsam, über kurze Entfernung- abhängig von der Partikelgröße- Konzentrationsgradient über Lipidschichten – polare Poren- Diffusions - Barrieren (für hydrophile Substanzen)

• Chemische Transformation

-- Aktiver Transport, energieverbrauchend, zunehmend bedeutsam

- Metabolisierungs – Vorgänge, Phase I, Phase II

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17.04.2008 D.Hafner 11

Pharmakokinetik: Substanz-Bewegung im Organismus

Diffusionsbarrieren (z.B. Blut-Hirn-Schranke, Plazentarschranke u.a.)

• vaskuläres Endothelsehr variabler Aufbau hinsichtlich Dichte und Permeabilität:

• epithelial (z.B. gastrointestinale Mukosa)es müssen innere und äußere Zellmembran überquert werden

- ZNS: dichte Zellpackung: nur Diffusion durch Lipidschichten

- Leber: Lücken zwischen Zellen:erlauben Penetration hydrophiler Stoffe

17.04.2008 D.Hafner 12

Pharmakokinetik: Substanz-Bewegung im Organismus

4 Wege über die Zellmembran4 Wege über die Zellmembran

1. Diffusion durch die Lipidschicht ����

(lipophile Substanzen, Verteilungs-Koeffizient Öl/Wasser)

2. Diffusion durch wässrige Poren oder Kanäle (0.4 nm)

3. Transport durch Carrier - Proteine (aktiv) ����

4. Pinozytose(nur große Moleküle, z.B.Insulin passiert die Blut-Hirn-Schranke)

1. 2. 3.

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17.04.2008 D.Hafner 13

Pharmakokinetik: Substanz-Bewegung im Organismus

pH - Abhängigkeit• schwache Säuren und Basen liegen in teils ionisierter und nicht-ionisierter Form vor (abh. von pH und pKa, Henderson-Hasselbalch)

Praktische Konsequenzen für die Elimination

• Harnansäuerung verzögert die Elimination schwacher Säurenz.B.: Phenobarbital, Probenezid, Salicylate(Ionisierungsgrad nimmt ab: Rückresorption nimmt zu)

• Lipophilie der nicht-ionisierten Form abh. v. chemischer Struktur

• Ionisierter Anteil weist sehr geringe Lipophilie auf,keine Diffusion durch Lipidmembranen

• Harnansäuerung beschleunigt die Elimination schwacher Basenz.B.: Amphetamin, Imipramin(Ionisierungsgrad nimmt zu: Rückresorption nimmt ab)

17.04.2008 D.Hafner 14

Ionisierungsgrad von Säuren und Basen

Henderson-Hasselbalchfür Säuren:pH-pKa=log([A-]/[HA])

Magen: pH=1.0: pH-pKa=-4 ==> [HA]=1, [A-]=10-4 Ionisierung gering: (����)

����

����

Blut : pH=7.0: pH-pKa= 2 ==> [HA]=1, [A-]=100 Ionisierung stark: (����)

Konsequenz:���� Gute Resorption���� Verteilung nur im

Blut (Wirkort)

Beispiel: WarfarinpKa = 5.0

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17.04.2008 D.Hafner 16

• Beispiel:ASS - Vergiftung: Na-Bikarbonat

� alkalisiert den Harn: beschleunigt die Elimination; � alkalisiert Plasma: geringere ZNS-Anreicherung

Pharmakokinetik: Substanz-Bewegung im Organismus

Praktische Konsequenzen für die Verteilung

• Erhöhung des Plasma - pH (Natrium-Bikarbonat) senkt dieKonzentration schwacher Säuren im ZNS: der Ionisierungsgrad steigt an, weniger Substanz gelangt in das ZNS

• Senkung des Plasma - pH (Acetazolamid) steigert Konzentration schwacher Säuren im ZNS: der Ionisierungsgrad nimmt ab, die Blut-Hirn-Schranke wird leichter überwunden

17.04.2008 D.Hafner 17

Pharmakokinetik: Substanz-Bewegung im Organismus

Arzneimittel-Bindung an Plasma-Proteine

• Bindung an Albumin, ß-Globulin oder andere Proteine

• viele Substanzen betroffen - schwache Säuren: Warfarin, nicht-steroidale Antiphlogistika

(z.B. Phenylbutazon 97 - 99 % gebunden), Sulfonamide- schwache Basen: trizyklische Antidepressiva

(z.B. Chlorpromazin: 90 - 97 % gebunden)

• Abhängigkeit der Bindung von- der freien Substanzkonzentration- der Protein - Konzentration - der Affinität - der Bindungskapazität: normal 0.6 mmol/l (= 4 g/100 ml))diese liegt meist weit oberhalb therapeutischer Substanzkonzen -trationen (� Sättigbarkeit der Bindung � nächste Abb.).

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Pharmakokinetik: Substanz-Bewegung im Organismus

Sättigbare Plasma-Eiweiß-Bindung (PEB):

• die freie Plasmakonzentrationsteigt überproportional(Dosissteigerung: 2.5-fach erhöht:� freie Konzentration 15-fach)

• Kompetition mehrerer Substanzenum die PEB möglich (z.B. Bilirubin und Sulfonamide)

• mit steigender Konzentrationsinkt der Anteil in der Bindung(hier von 98 % auf 88 %)

17.04.2008 D.Hafner 19

Pharmakokinetik: Substanz-Bewegung im Organismus

Verteilung im Fettgewebe:

• Für viele lipophile Substanzen mit kleinem (Öl/Wasser-)Verteilungs-koeffizienten (z.B. Morphin : 0.4) von geringer quantitativerBedeutung, weil Blutversorgung des Fettgewebes gering

• Substanzen mit hohem Vert.-Koeff. (z.B. Thiopental: 10.0) weisenstark verzögerte Kinetiken auf (Verteilung, Elimination, „hang over“)

� siehe nächste Folie

Akkumulation in andere Gewebe:- Chloroquin (Antimalaria) bindet an Melanin - Tetrazykline akkumulieren in Knochen u. Zähnen (Calcium)- Amiodaron (Antiarrhythmikum): Leber, Lunge (Lungenfibrose)

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Thiopental-Konzentrationen in verschiedenen Organen sowie im Plasma nach

i.v.-Applikation von 25 mg/kg am Hund.

• Schneller Abfall in den gut durchbluteten Bereichen.

• Nach 3 h ist ein großer Teil des im Organismus vorhandenen Arzneimittels

im Fettgewebe

T50-Elimination ≈ 10 h

(oben dargestellt im wesentlichen nur die Verteilungsphase, T50-Verteilung ≈ 4 h)

Pharmakokinetik: Substanz-Bewegung im Organismus

T50-Verteilung:

4 h

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Pharmakokinetik: Resorption

Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt

• Allgemeine Gesetzmäßigkeiten der passiven Passage von Lipid-membranen gelten

- schwache Säuren: pKa > 4 -> Phenytoin, BV: 98 %-> Phenobarbital, BV: 100 %

- schwache Basen: pKa < 8 -> Morphin (*), BV: 20 - 30 %;-> Trimethoprim, BV 100 % -> Diazepam: BV 100 %

werden relativ gut resorbiert(*) hoher First-Pass-Effekt

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17.04.2008 D.Hafner 25

Pharmakokinetik: Resorption

Beeinflussende Faktoren der gastrointestinalen Resorption

• Die meisten Substanzen werden zu 75 % innerhalb von 1 - 3 h

resorbiert (Resorptions-Halbwertzeiten von 0.5 - 1.5 h)

vor allem im oberen Dünndarm (große Oberfläche)

- Blutfluß (Hypovolämie)- Partikelgröße, Formulierung(siehe Abbildung)

- Physiko-chemische Faktoren(Bindung v.Tetrazyklin anCalcium-Ionen )

• Änderungen:- gastrointestinale Motilität

ACh-Rez.-Blockade ����,

Metoclopramid ���� (ACh-Freisetz.)

Pharmakokinetik: Resorption

Zusammenhang zwischen

Magenentleerungszeit

und

Resorptionsgeschwin-

digkeit

bei Paracetamol

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17.04.2008 D.Hafner 27

Pharmakokinetik: Bioverfügbarkeit

Versuch einer Quantifizierung der Resorptions-Verhältnisse

Definition der Bioverfügbarkeit (FDA):„Geschwindigkeit und Umfang, mit der eine therapeutische Substanzresorbiert und am Wirkort verfügbar wird.“

• spezifische Größe einer Zubereitungsform eines Arzneimittels• Patienten-spezifische Größe• zusätzlich beeinflußt durch präsystemische Elimination

(First-Pass-Effekt)

• Umfang der BV: Bedeutung für Dosierungsschema• Geschwindigkeitsbegriff der BV: Zeit bis Wirkungseintritt

• Quantifizierung durch Vergleich von i.v. - und Test-Applikation derselben Wirksubstanz (absolute BV), oder von Test- und Standardpräparat bei gleichartiger Applikation (relative BV)

17.04.2008 D.Hafner 28

Pharmakokinetik: Bioverfügbarkeit

Bioverfügbarkeits - Parameter:• Fläche unter der Plasmaspiegel-Kurve (AUC)• Maximalkonzentration Cmax [ ]• Zeit bis Cmax: tmax Voraussetzungen:

-Dosisunabhängigkeitd.h.Flächen prop.derDosis-konstante Clearance

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Pharmakokinetik: Applikationswege

• intravenös: schnellste und sicherste Methode, Bolus, Infusion not-wendig bei nicht resorbierbaren Stoffen (z.B.Lidocain)

• i.m. schnellerer Wirkeintritt als bei oraler Zufuhr, Resorpt.u.subkutan: abhängig von Blutversorgung und Diffusionsfähigkeit

• Inhalation: - für gasförmige (volatile) Anästhetika, - für lokale Effekte auf Bronchien oder Lunge:

Glukokortikoide oder Bronchodilatatoren• sublingual: gute und schnelle Resorption für einige Arzneimittel

(z.B. Glyzeroltrinitrat) Vorteil: kein First-Pass-Effekt• rektal: für lokale oder systemische Effekte, Kinder, bei Magen-

unverträglichkeit, Nachteil: Resorption schlechter, Vorteil: First-Pass-Effekt geringer

• kutan: für lokale oder systemische Effekte (transdermale Systeme: z.B. Nikotinpflaster)

• intrathekal: Direktzugang zum ZNS: (Anästhesie, Analgesie,Antibiotikabehandlung, z.B.Aminoglykoside)

17.04.2008 D.Hafner 32

Optimale Applikationsbedingungen

A) D-Penicillamin-Tabletten führen zu höheren Plasmakonzentrationenbei nüchterner Einnahme

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B) Propranolol zeigt niedrigere Plasmakonzentrationen bei Nüchtern-Applikation

Optimale Applikationsbedingungen

First-Pass-Effekt in Kompetition mit Nahrungsbestandteilen

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C) Erythromycin erreicht höhere Konzentration bei Einnahme mit ausreichend großer Flüssigkeitsmenge

Optimale Applikationsbedingungen

- bessere Löslichkeitsbeding.- schnellere Magenentleerung

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17.04.2008 D.Hafner 35

Pharmakokinetik: Verteilung

Körperflüssigkeiten als Kompartimente:• Gesamtkörperwasser : 50 - 70 %• Extrazellulärraum : 22 % (Plasma, Interstitium, Lymphe : 1.2 %)• Intrazellulärraum : 30 - 40 %• Transzelluläres Wasser : 2.5 % (Cerebrospinal-, Intraokular-,

Peritoneal-, Pleural- und Synovial-Flüssigkeit)

Überwindung vonzellulären Barrieren:

- Blut - Hirn - Schranke- Plazentar - Schranke

17.04.2008 D.Hafner 36

Pharmakokinetik: Verteilung

Blut - Hirn - Schranke:• Dichte Packung endothelialer Zellen, unpassierbar für systemisch wirk-

same Substanzen mit nichtausreichender Lipophilie: z.B.

- Aminoglykoside, - Zytostatika,- Domperidon, aberMetoclopramid ZNS-gängig.

• Veränderungen:- Entzündung (Meningitis) zerstört die Integrität der BHS:

systemische Penicillin - Behandlung möglich.

- Bradykinin, Enkephaline erhöhen die Permeabilität

im Kasten: Aufnahme durch aktive Transporter

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17.04.2008 D.Hafner 37

Pharmakokinetik: Verteilung

Verteilung in wässrigen Kompartimenten

• Arzneimittel liegen i.A. in freier und gebundener Form vor, nur der freie Anteil unterliegt der Verteilung.

Definition: scheinbares Verteilungsvolumen Vd

Notwendiges Flüssigkeitsvolumen zum Erzielen der gleichen Konzentration Cp der im Organismus befindlichen Arzneimittel-menge Q wie im Plasma: Vd = Q / Cp (↔ Cp = Q / Vd)

Deren Verteilung ist abhängig von- Permeabilität der Gewebebarrieren (Leber, ZNS)- Bindung innerhalb des Kompartimentes (PEB, u.a.)- pH-Wert im Kompartiment- Lipophilie (Fett - Wasser - Verteilung)

• Schwache Säuren oder Basen liegen abh. von pH und pKa in neutralerund ionisierter Form vor:

17.04.2008 D.Hafner 38

Verteilungsvolumen einiger Substanzen im Vergleich mit dem Volumen von Flüssigkeitskompartimenten

Volumen [ l/kg KG ]

Kompartiment Vd [ l/kg KG ]

Substanz

0.05 Plasma 0.05 – 0.10

0.10 – 0.20

Heparin, Insulin

Warfarin, Glibenclamid, Atenolol

0.20 Extrazellulär-raum

0.20 – 0.40

0.40 – 0.70

Tubocurarin, Gentamicin

Theophyllin

0.55 Gesamtkörper-wasser

1.00 – 2.00

2.00 – 5.00

> 10

Ethanol, Neostigmin, Phenytoin

Indomethacin, Paracetamol, Diazepam

Glyzeroltrinitrat, Morphin, Propranolol, Digoxin

Nortriptilin, Imipramin

Pharmakokinetik: Verteilung

0.70 - 1.00

Aus der Größe des Verteilungsvolumens kann i.A. nicht auf den physiologischen Verteilungsraum geschlossen werden !

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17.04.2008 D.Hafner 40

Pharmakokinetik: Verteilung

Beispiele: Insulin: Verteilungsvolumen entspricht dem Plasmavolumen:Verteilt sich aber auch im Interstitium.

Heparin verteilt sich nur im Plasma (Molekül zu groß zur Passage von Kapillarwänden).

Evans Blau verteilt sich nur im Plasma,verwendet zur individuellen Plasma-Volumen-Bestimmung

Polare Substanzen (Gentamicin) verteilen sich im Extrazellulärraum(können Zellmembranen u.Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden).Lipophile Substanzen (z.B. Phenytoin, Ethanol) verteilen sich imGesamtkörperwasser.

Bindung, Anreicherung im Gewebe: Verteilungsvolumina größer als Gesamtvolumen des Organismus (Morphin: 3-4 L/kg, Digoxin ca. 8L/kg)

17.04.2008 D.Hafner 41

Pharmakokinetik: Elimination

Zwei Prozesse

• Metabolisierung (Molekül - Konversion)

• Ausscheidung (chemisch unveränderte Substanz, Metabolite)

Substanzen und ihre Metabolite verlassen den Organismus hauptsächlich über folgende Wege

• die Niere (am häufigsten)

• das hepato-biliäre System (Möglichkeit der Reabsorption,

� enterohepatischer Kreislauf)

• die Lunge (gasförmige Anästhetika)

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17.04.2008 D.Hafner 42

Pharmakokinetik: Metabolisierung

Zwei Arten biochemischer Reaktionen mit dem Ziel, Polarität und Hydrophilie zu erhöhen

Phase II (Konjugationsreaktionen, Inaktivierung)Glucuronsäure, Schwefelsäure, Aminosäuren, Glutathion

Hauptmetabolisierungsort: mikrosomale Enzyme der LeberMetabolisierung geringer bei polaren Substanzen

Phase I (Einführung reaktiver Gruppen)Es entstehen i.A. biologisch aktive Metabolite

• Oxidation • Reduktion • Hydrolyse

17.04.2008 D.Hafner 43

Pharmakokinetik: Metabolisierung

Das mischfunktionelle Cytochrom P450 Oxydase-System (Phase I):katalysiert Hydroxilierung und oxidative Spaltung.• 74 genetisch verschiedene Subsysteme bekannt• teilweise spezifisch für best.Arzneimittel

P450 Substanz

CYP1A1 Theophyllin

CYP1A2 Paracetamol, Theophyllin, Verapamil, Mexiletin

CYP2A6

CYP2C8 Tolbutamid, Phenytoin, Carbamazepin

CYP2C9 Warfarin, Ibuprofen, Diclofenac

CYP2C19 Diazepam, Omeprazol

CYP2D6 Flecainid, Propafenon, Metoprolol

CYP2E1 Ethanol, Halothan

CYP3A4 Ciclosporin, Nifedipin, Lidocain

Die Tab. zeigt nur einige Beispiele.

Möglicher Interaktionsort !

Induktoren und Hemmstoffe bekannt !

Andere „oxidative“ Systeme: Alkohol Dehydrogenase, Xanthin-Oxidase, Monoamin-Oxidase (NA)

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17.04.2008 D.Hafner 45

1A2 2C19 2C9 2D6 2E1 3A

Clozapine Fluvoxamine Haloperidol Imipramine Mexiletine Pentazocine Propranolol Theophyllin

Amitriptyline Diazepam Imipramine Lansoprazole Omeprazole Phenytoin

Celecoxib Diclofenac Ibuprofen Losartan Naproxen Phenytoin Piroxicam Tolbutamide Warfarin

Amitriptyline Codeine Desipramine Imipramine Metoprolol Nortriptylin Oxycodone Propranolol Timolol

Acetaminophen Ethanol Enflurane Halothane Isoflurane

Astemizole Ca-Channel-Bl. Carbamazepine Cisapride Cyclosporine Lovastatin Midazolam Tacrolimus Triazolam

INHIBITOREN

Cimetidine Ciprofloxacin Erythromycin Fluvoxamin Ofloxacin

Cimetidine Fluvoxamin Ketoconazole Omeprazole Ticlopidine

Amiodarone Fluconazole Fluvastatin Metronidazole

Amiodarone Haloperidol Chinidin Ticlopidine

Disulfiram Amiodarone Cimetidine Grapefruit juice Itraconazole Ketoconazole Macrolide AB

INDUCERS Carbamazepine Rifampin Tobacco

Carbamazepine Rifampin

Phenobarbital Rifampin Secobarbital

Ethanol (chron.) Isoniazid Tobacco

Carbamazepine Rifampin

Interaktionen : Cytochrom P450

Dave Flockhart‘ Drug Table: http://medicine.iupui.edu/flockhart/

Substanzen, die an mehreren Isoformen angreifen

Autoinduktion

17.04.2008 D.Hafner 46

Zeitabhängige Übergangsraten: Enzyminduktion

Carbamazepin - Plasmaspiegel bei Dauer-Infusion

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17.04.2008 D.Hafner 47

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Zeit (hr)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

Zeit (hr)

Zeitabhängige Übergangsraten: Enzyminduktion

Carbamazepin- Infusion MODELL - ANALYSEV 10.76 [L] Verteilungsvolumen

TLAG 14.6 [h] Delay (Induktionsvorgang)

CLPRE 2.93 [L/h] Clearance (vor Induktion) CLPOST 5.78 [L/h] Clearance (nach Induktion)

KIND 0.122 [1/h] Geschw.Konst.Induktion

5.7 [h] Halbwertzeit d.Induktion

CLPOST

CLPRE

TLAG

Ko

nze

ntr

ati

on

(m

g/L

)C

lea

ran

ce

(L

/h)

Zeit ( h )

Zeit ( h )

KIND

17.04.2008 D.Hafner 48

Pharmakokinetik: First - Pass - Effekt

Die Leber kann einige Arzneimittel vor der systemischen Verteilungextrahieren und metabolisieren:Nur ein Bruchteil der resorbierten Menge wird systemisch verfügbar

Probleme:• wesentlich höhere orale Dosierungen notwendig (niedrige BV)• starke interindividuelle Schwankungen

Betroffene, therapeutisch wichtige Substanzen:BV ( % ) BV ( % )

Aspirin 68 ± 3 Metoprolol 38 ± 14Chlorpromazin 10 - 60 Morphin 20 - 33Imipramin 47 ± 21 Nortryptilin 51 ± 5Isosorbid-Dinitrat 58 ± 21(subl.) Pethidin 52 ± 3

22 ± 14(p.o.) Propranolol 36 ± 10Verapamil 10 - 22

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17.04.2008 D.Hafner 49

Pharmakokinetik: First - Pass - Effekt

Der First-Pass-Effekt kann in eineSättigung geraten.

Beispiel: Fluorouracil

Orale Dosis von 750 mg führt zusehr geringer AUC als Ausdruckgeringer absoluter Bioverfügbarkeit.Ursache: Hoher First-Pass-Effekt.

Die doppelte orale Dosis (1500 mg)führt zu 13-fach höherer AUC

Bioverfügbarkeit dosisabhängig !

17.04.2008 D.Hafner 50

Pharmakokinetik: Aktive Metabolite

• Pro-Drug: nur ein Metabolit ist bioaktivz.B. Enalapril ==> Enalaprilat (ACE-Hemmer)

• Toxizität - Terfenadin (H1-Blocker)kardiotoxisch (K-Kanal-Blockade)Metabolit nicht kardiotoxisch

� hohe Dosierung oder Interaktionen (Grapefruit)erhöhen Toxizität (verringerter Metabolismus)

- Paracetamol: hohe Toxizität eines Metaboliten

• gleiche Wirkung, z.B.:Benzodiazepine, längere Halbwertzeit derlangsame Kinetik Metabolite („hang over“)

• Änderung der ASS: Plättchen - Inhibition, antiphlogistischWirkqualität Salicylsäure: nur antiphlogistisch

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17.04.2008 D.Hafner 51

Kinetik von aktiven Metaboliten

Die Elimination von

Diazepam

verläuft schneller

als

die Elimination des

Metaboliten

Desmethyldiazepam

���� „hang over“

17.04.2008 D.Hafner 52

Pharmakokinetik: Extraktionsquotient E

Angebot

Extraktion

C

CCE

A

VA=

=

CA, CV arterielle, venöse Konzentration

Kann allgemein zur Verlustbilanz bei Organpassagen betrachtet werden. Hier speziell hepatische Extraktionsquotienten :

Alprenolol

Lidocain

Morphin

Nitroglyzerin

Propranolol

Verapamil

Aspirin

Chinidin

Codein

Nifedipin

Carbamazepin

Diazepam

Phenobarbital

Phenytoin

Theophyllin

Warfarin

hoch (> 0.7)mittel (0.3 – 0.7)klein (< 0.3)

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17.04.2008 D.Hafner 64

VorlesungPharmakologie und Toxikologie

fürPharmazeuten

- Pharmakokinetik -Ende der Darstellungen

Dieter J. Hafner ( SS 2008 )