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Klinische Toxikologie – Symptomatik und Therapie
von Intoxikationen
Pharmako- und Toxikogenetik
Dr. Cornelius Heß
Institut für Rechtsmedizin Leitung Funktionsbereich Forensische Toxikologie
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
Institut für Rechtsmedizin
08.06.2016 Seite 2
International Classification
of Disease (ICD 10)
Akute Vergiftung = Vorübergehender Zustand nach Aufnahme von
Substanzen oder Alkohol mit Beeinträchtigung oder Veränderung der
körperlichen und/oder psychischen Verhaltensfunktionen und Reaktionen
Klinische Zeichen:
Störung der Bewusstseinslage (Somnolenz bis Koma)
Störung der Atemfunktion
(Hypo-/Hyperventilation; Atemdepression)
Störung des Elektrolyt- u. Säure-Basen-Haushaltes
Störung der Herz-Kreislauffunktion
(Arrhythmien, Hypo-/Hypertonie, Schock)
Störung vegetativer Funktionen
Klinische Symptomatik abhängig von: Dosis, Einwirkungsdauer,
Einwirkungshäufigkeit, toxikoddynamischen und toxikokinetischen
Eigenschaften
08.06.2016 Seite 3
Definitionen und Begriffe
Genetik: „Vererbungslehre“
Pharmakogenetik: Vererbliche Einflüsse auf Stoffwirkung
Toxikogenetik: Vererbliche Einflüsse auf Giftwirkung
Genetik Pharmakologie
Toxikologie
Toxikogenetik
Pharmakogenetik
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
08.06.2016 Seite 4
Exkurs: Pharmakogenetik
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
d
Relevanz der
Pharmakogenetik
» Personalized medicine
Onkologie
Transplantation
Psyciatrie ( Therapeutisches Drug Monitoring)
» Entwicklung neuer Arzneistoffe
» Fallinterpretation in klinischer und forensischer Toxikologie
» Risikoabschätzung Neuer Arzneistoffe/Drogen
08.06.2016 Seite 5
Single Nucleotid Polymorphisms
(SNPs)
08.06.2016 Seite 6
- Mutationen führen zu Varianten der Nucleotidsequenzen in
verschiedenen Individuen
- 1,4 Millionen SNPs beschrieben
- in kodierender Region kann Mutation Proteinsequenz und Funktion
ändern und so zu Änderungen in Pharmakokinetik/-dynamik führen
08.06.2016 Seite 7
Genetische Einflüsse auf
Drogenwirkung
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
- Genetische Disposition bedingt ca. 15 – 30 % der interindividuellen
Unterschiede bei der Drogenwirkung
- für bestimmte Substanzen bis zu 95%!
- beteiligt sind z.B. Mutationen in Genen für
- Transportproteine (Adsorption, Distribution, Metabolismus)
Pharmakokinetik
- Rezeptoren/Ionenkanäle (Drogenziele) Pharmakodynamik
- Enzyme (Drogenmetabolismus)
Pharmakodynamik/Pharmakokinetik
Einflüsse auf Pharmakokinetik über
Transporter
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Blut-Hirn-Schranke
08.06.2016 Seite 9
- Influx-Transporter z.B. für Aminosäuren
- Transporter in beide Richtungen
- Efflux-Transporter z.B. p-Glykoprotein
08.06.2016 Seite 10
Stoffwechsel von Fremdstoffen
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
Phase I: oxidative Reaktionen zur Bildung oder
Freilegung funktioneller Gruppen
z.B. CP-450:
Phase II: Konjugierungsreaktionen, die die Metaboliten
i.A. hydrophiler und dadurch leichter ausscheidbar
machen
UDP-Glucoronosyltransferase Sulfotransferase
08.06.2016 Seite 11
Stoffwechsel von Fremdstoffen
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
Genetische
Variation
08.06.2016 Seite 12
Stoffwechsel von Fremdstoffen Beispiel: Benzo(a)pyren aus Tabakrauch
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
: Glucoronidierung
08.06.2016 Seite 13
Phase-I-Enzyme: CP-450
Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen; ca. 60 Gene mit
zahlreichen Unterfamilien beim Menschen
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
Nomenklatur: http://www.cypalleles.ki.se/
CYP1 Familie:
CYP1A1; CYP1A2; CYP1B1
CYP2 Familie:
CYP2A6; CYP2A13; CYP2B6; CYP2C8; CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6;
CYP2E1; CYP2F1; CYP2J2; CYP2R1; CYP2S1; CYP2W1
CYP3 Familie:
CYP3A4; CYP3A5; CYP3A7; CYP3A43
CYP4 Familie:
CYP4A11; CYP4A22; CYP4B1; CYP4F2
CYP>4 families:
CYP5A1; CYP8A1; CYP19A1; CYP21A2; CYP26A1
CYP1A2
08.06.2016 Seite 14
Phase-I-Enzyme: CP-450
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Reaktionstyp Beispielverbindungen
08.06.2016 Seite 15
Cytochrom P450 Phänotypen
• Ultra-rapid-Metabolizer (UM): mehr als zwei
funktionelle Kopien eines bestimmten Cytochrom
P450-Gens (Duplikation)
• Extensive Metabolizer (EM): zwei funktionelle Kopien
eines bestimmten Cytochrom P450-Gens
• Intermediate Metabolizer (IM): eine funktionelle Kopie
eines bestimmten Cytochrom P450-Gens (heterozygot)
• Poor Metabolizer (PM): keine funktionelle Kopie
eines bestimmten Cytochrom P450-Gens (Gendeletion)
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08.06.2016 Seite 16
Cytochrom P450 Phänotypen
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
Aktive
Droge
UM
EM
PM
Inaktiver
Prodrug
UM
EM
PM
Effekt
Effekt
Effekt
Metabolit 1
(aktiv)
Metabolit 1
(aktiv)
kein Metabolit 1
CYP450
CYP450
CYP450
Metabolit 1 (inaktiv)
Metabolit 1 (inaktiv)
kein Metabolismus
(Überdosis!)
erhöhter Effekt
Metabolit 1 (inaktiv)
kein Effekt
CYP450
CYP450
CYP450
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08.06.2016 Seite 18
Cytochrom P450 Polymorphie Beispiele
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
CP-450 Substrat (Wirkstoffe) Beispiele für Auswirkungen
genetischer Variation
CYP2C9 NSAI, Warfarin, Tolbutamid,
Phenytoin
Erhöhte Antikoagulation von
Warfarin
CYP2C19 Omeprazol, Mephenytoin Peptischer Ulcus nach Omeprazol
CYP2D6 Antidepressiva (z.B.
Notriptylin), Codein, -Blocker
Erhöhte AD-Toxizität, verringerte
Kodein-Analgesie
CYP3A4
/3A5/ 3A7
Cyclosporin, Tacrolimus,
Calciumkanalblocker,
Terfenadin, Etoposid,
Lovastatin, Tamoxifen,
Steroide
Reduzierte Wirsamkeit von
Tacrolimus nach
Organtransplantationen
08.06.2016 Seite 19
Cytochrom P450 Phänotypen Beispiel CYP2D6
Gabe von Notriptylin
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
PM
IM
EM
UM
UM
mögliche
Toxizität
Stunden
mögliche
therapeutische
Schwelle
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Phase-II-Enzyme
• Glutathion-S-Transferasen (GST)
elektrophile Ausgangsverbind.; Metaboliten mit L-Glutathion
• N-Acetyltransferasen (NAT)
N- und O-Acetylierung von Fremdstoffen; intramolekularer
Transfer von Acteyl-Gruppen
• Sulfotransferasen (SULT)
Konjugation von Verbindungen mit der Sulfo-Gruppe (aus
PAPS) zu Schwefelsäureestern
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
wichtige Rolle bei
der Detoxifikation !
08.06.2016 Seite 21
Phase-II-Enzyme (Forts.)
• UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT)
Konjugation körpereigener Verbindungen und von
Fremdstoffen mit Glucuronsäure
• Glucose-6-Phosphatdehydrogenase (kein Phase II-Enzym!)
• Schlüsselenzym in Erythrozyten gegen oxidativen Stress
• Bereitstellung reduzierten Glutathions
• bei Versagen (z.B. durch Amino- und Nitroaromaten,
Sulfonamide): Protein- und Zellschäden bis hin zu Hämolyse
• G-6-PDH-Mangel genetisch bedingt; hunderte genetische
Varianten!
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
08.06.2016 Seite 22
Polymorphe Phase-II-Enzyme Beispiele
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
Gen Substrate (Beispiel)
08.06.2016 Seite 23
Häufigkeit genetischer Varianten
I n s t i t u t f ü r R e c h t s m e d i z i n
• Häufigkeiten genetischer Varianten von Phase I und II
Enzymen stark abhängig von Ethnizität
• Europäer:
• inaktive bzw. weniger aktive Phase-I-Phänotypen bei
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 zwischen 2 und 10
%.
• inaktive bzw. weniger aktive Phase-II-Phänotypen bei GSTM1,
GSTM2 und NAT2 bei ca. 15 – 60%!
Wie kann man pharmakogenetische
Varianzen hervorsehen?
08.06.2016 Seite 24
08.06.2016 Seite 25
Klinische Toxikologie
„Bei jedem atypischen Krankheitsbild zuvor gesunder Personen sollte
differentialdiagnostisch an eine Vergiftung gedacht werden. Das
klinische Bild ist bei vielen Vergiftungen nicht einheitlich, so dass in
der Regel verschiedene Symptome pathophysiologisch
zusammengefasst werden zu Vergiftungssyndromen
(sog. Toxidrome). Die wesentlichen Vergiftungserscheinungen sind
selbst bei schweren Vergiftungserscheinungen nach 2-3
Eliminationshalbwertszeiten abgeklungen.“
08.06.2016 Seite 26
Mögliche Toxidrome
» M-cholinerges Syndrom (muscarinerge Cholinorezeptoren) mit Stuhl- und
Harnabgang, Miosis, Bradykardie, Erbrechen, erhöhtem Tränen- und
Speichelfluss (z.B. Alkylphosphate)
» N-cholinerges Syndrom (nikotinerge Cholinorezeptoren) mit Tachykardie,
Hypertonie, fibrillären Zuckungen, Paralyse, gastrointestinale Krämpfe,
Bronchokonstriktion, Faszikulation und Schwäche, Emesis, Hypotonie (z.B.
Organophosphate oder Carbamat-Insektizide, Physostigmin, Nicotin,
Muskelrelaxantien)
» Anticholinerges Syndrom mit trockener Haut, Hyperthermie, Durst,
Schluckbeschwerden, red. Magen-Darm-Motilität und Darmgeräusche, Mydriasis,
Tachykardie, Hypertonie, Arrrythmien, Harnverhaltung, zerebralen
Krampfanfällen, Halluzinationen, Atembeschwerden, Patienten sind oft agitiert
und wach mit murmelnder Sprache, Hyperkinesien v.a. Arme, Beine und
Gesichtsmuskulatur. (z. B. Atropin, Antidepressiva, Neuroleptika,
Antiparkinsonmittel, Antihistaminika)
08.06.2016 Seite 27
Mögliche Toxidrome
» Adrenerges Syndrom mit zentraler Stimulation, Schwitzen, Tremor,
Hyperthermie, Krämpfen, Hypertonie, Tachykardie, Verwirrtheit und
z.T. Paranoia (z.B. Amphetamine / Ecstasy, Badesalzdrogen, Cocain,
Ephedrin, Theophyllin)
» Narkotisches Syndrom mit zentraler Dämpfung, Atemdepression,
Miosis Lungenödem, Bradykardie, Hypotonie, Harnverhaltung,
Hyporeflexie (z. B. Opioide)
» Entzugssyndrom mit Diarrhö, Mydriasis, Gänsehaut, Tachykardie,
Tränenfluss, Gähnen, Krämpfen, Halluzinationen (z. B. Alkohol- oder
Opiatabhängigkeit)
08.06.2016 Seite 28
Diagnose einer Vergiftung
»Diagnostik vor Ort: Körperliche Untersuchung mit
Beachtung typischer Vergiftungssymptome (Atmung,
Blutdruck, Puls, Bewusstseinslage, Schmerzreaktion,
Reflexe, Pupillen, Reaktion auf Ansprechen,
Orientiertheit, Koordination, Haut, Muskulatur,
Körpertemperatur, Mund-Nasen-Rachenraum u. a. )
»Diagnostik in der Klinik (apparativ)
»toxikologische Analyse
08.06.2016 Seite 29
Dialog behandelnder Arzt –
Analytiker/Toxikologe
Das Ergebnis einer klinisch-toxikologischen Analyse muss in einem Dialog
zwischen dem Toxikologen und behandelnden Arzt unter Berücksichtigung
sämtlicher Befunde und der Umstände des Einzelfalles diskutiert und beurteilt
werden, wobei folgende Fragen zu berücksichtigen sind:
» Kommen bei der Symptomatik differentialdiagnostisch Erkrankungen in Betracht?
» Liegt (zusätzlich) eine internistische oder neurologische Erkrankung vor?
» Kann die Toxikokinetik beeinflusst sein (Schock, Leber-/Niereninsuffizienz, Komedikation)?
» Entspricht das klinische Bild dem Wirkprofil der nachgewiesenen Stoffe?
» Existieren Referenzwerte zur Einordnung der Vergiftungsschwere (therapeutische oder toxische Plasmakonzentration)?
» Korreliert der Schweregrad des klinischen Bildes mit der Giftkonzentration (auch in der Phase der Detoxikation)?
» Sind Spätschäden zu befürchten?
» Sind bei Mischintoxikationen mögliche Interaktionen zu berücksichtigen?
08.06.2016 Seite 30
§16e Chemikaliengesetz
- Meldepflicht
(2) „Wer als Arzt zur Behandlung oder zur Beurteilung der Folgen
einer Erkrankung hinzugezogen wird, bei der zumindest der
Verdacht besteht, dass sie auf Einwirkungen gefährlicher Stoffe,
gefährlicher Gemische, von Erzeugnissen, die gefährliche Stoffe
oder Gemische freisetzen oder enthalten, oder von Biozid-
Produkten zurückgeht, hat dem Bundesinstitut für
Risikobewertung den Stoff oder das Gemisch, Alter und
Geschlecht des Patienten, den Expositionsweg, die
aufgenommene Menge und die festgestellten Symptome
mitzuteilen…“
08.06.2016 Seite 31
Ursachenspektrum gem.
Giftinformationszentrale
0 5000 10000
Fälle pro
Jahr
nicht identifiziert
sonstigePflanzen/Pilze
TiereChem. sonstige
DrogenKosmetika
PestizideChem. Haushalt
Chem. gewerblichArzneimittel
08.06.2016 Seite 32
Akute Vergiftungen im Kindesalter
» meist akzidentelle Ingestionen
» zu 4/5 im Alter von ½ - 4 Jahren
» weniger als 1/5 muss behandelt werden
» 34 % betreffen “Publikumsmittel”
» 32 % betr. Medikamenteneinnahme
» 15 % betr. Pflanzen
08.06.2016 Seite 33
Gefährliche „Publikumsmittel“
»2,9 % Geschirrspülmaschinenreiniger
(Laugenverätzung)
»2,6 % Lampenöle, Duftöle (Aspirationspneumonie)
»2,5 % Benzin, Nitroverdünnung, Terpentinersatz
(Aspirationspneumonie)
»1,4 % Nagellackentferner
»0,6 % Knopfzellen
»Einzelfälle: Essigessenz, Kalklöser; Rohrreiniger;
Frostschutzmittel, halogenierte Lösemittel
08.06.2016 Seite 34
Akute Vergiftungen bei Erwachsenen
»54-63 % suizidal, 22-34 % akzidentell, 3 % gewerblich
»90 % der Suizide mit Medikamenten (Benzodiazepine,
Antidepressiva, Sedativa, H1-Histaminantagonisten)
»pro Jahr ca. 200 000 ärztlich behandlungsbedürftige
Vergiftungen; 80 000 mit stationärer Behandlung; ca.
3000 Todesfälle
08.06.2016 Seite 35
Erstversorgung: Fünf-Finger-Regel
1. lebensrettende Basismaßnahmen (Sicherung Atem- und
Kreislauffunktion)
2. Giftelimination
3. Antidot-Therapie
4. Asservierung
5. Transport
08.06.2016 Seite 36
Therapie - Elementarhilfe
• primäre Therapie ist symptomatisch
• Sekundäre Therapie ist spezifisch
• ABC Regeln:
Atemwege freimachen
Beatmung (Wiederherstellung der Atmung)
Circulation: Reanimation bei Herzstillstand
• DEF Regeln:
Drugs: Behandlung mit Infusion, Adrenalin, Antidoten
EKG: Asystolie/Herzflimmern
(De)Fibrillation
• Bei Krämpfen Diazepam i. v.
• Wärmeschutz bei Gefahr der Unterkühlung (z. B. Alkohol)
• Kliniktransport nur in stabiler Seitenlage
08.06.2016 Seite 37
Orale Giftaufnahme
• keine Flüssigkeitsaufnahme, wenn Gefahr bestehen könnte (kein Erbrechen
auslösen !)
• Milch und Alkohol beschleunigen die Resorption
• “Einflößen” in Rückenlage führt zu Erbrechen u. Aspiration
• nach Verätzung kann reflektorischer Kehldeckelverschluß beeinträchtigt sein
(Flüssigkeit kann im Oesophagus verharren)
• stabile Seitenlage mit Kopftiefstellung; u.U. Reinigung der Mundhöhle
• Mund-zu-Mund-Beatmung mit Verstand (Selbstvergiftung; Lungenüberblähung)
Obsolet:
• Salzlösung (zum Erbrechen) erzeugt potentiell tödl. Hypernatriämie
• Apomorphin: NW anhaltendes Erbrechen, Atemdepression, RR-Abfall, Schock,
Kreislaufversagen, zentrale Erregung mit Krämpfen und Euphorie
08.06.2016 Seite 38
Gift-Inhalation / Verätzungen
• Patient an frische Luft bringen; Kleider öffnen; Lagern;
evtl. Beatmen (cave: Selbstvergiftung)
• zur Prophylaxe eines Lungenödems absolute Ruhe im
Liegen und keine Flüssigkeitszufuhr
• Augen (und Kopfhaar) mit fließendem Wasser 10 min
spülen; keine Neutralisation!
• Kleider entfernen, aber Resorptionsfläche nicht
vergrößern; Waschen mit Wasser, nicht bürsten
08.06.2016 Seite 39
Minderung der Giftresorption • evtl. Sirup Ipecacuanha zum induzierten Erbrechen
- Reflex-Emetikum durch Irritation der Magenschleimhaut
- Nebenwirkungen: anhaltendes Erbrechen, Diarrhoe, bei Resorption
kardiovaskuläre Nebenwirkungen bis Schock
• Aktivkohle als Mittel der Wahl
- Adsorptionsfläche von 1000-2000 m2 pro Gramm
- Bindet große Zahl von Giftstoffen: unwirksam bei Ethanol/Methanol/Ethylenglykol,
Schwermetallen, org. Lösungsmitteln, starken Säuren/Laugen
- Initial 1-2 g/kg KG
- Laxantien dazu: 20-30 g = 2 Esslöffel Glaubersalz = Natriumsulfat
- Vorteile: ohne spez. Infrastruktur einsetzbar, gute Wirksamkeit, risikoarm, repetitiv
auch zur sek. Giftelimination
- Ebenso wirksam wie Magenspülung oder induziertes Erbrechen
08.06.2016 Seite 40
Beschleunigung der
Giftelimination
• Giftelimination aus dem Gewebe schwer erfassbar, daher Messung im
Blut; cave: Nachströmen aus dem Gewebe, daher Elimination schlecht
bei Substanzen, die sich im Gewebe anreichern
• Steigerung der Elimination über den Darm (Unterbrechung des
enterohepatischen Kreislaufes)
z.B. tricyclische Antidepressiva o. Digitoxin: werden über Galle
ausgeschieden und im Darm rückresorbiert
Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes durch Gabe von
Aktivkohle, Colestyramin
08.06.2016 Seite 41
Beschleunigung der
Giftelimination
• Steigerung der Elimination über die Niere (forcierte Diurese)
- Vermehrte Harnproduktion: Ziel sind 8-12 L/Tag durch Infusion entsprechender Mengen an Elektrolytlösung,
Flüssigkeit und Schleifendiuretika (Furosemid)
- Normalerweise 180 L Primärharn/Tag, mehr als 99 % werden rückresorbiert
- Anwendung bei Substanzen, die primär renal eliminiert werden (Salicylsäure, Ethylenglykol, Methanol)
- Zusätzliche Alkalisierung bei sauren Giftstoffen (Salicylate, Phenobarbital) durch Natriumbicarbonat
- Ansäuern bei basischen Giftstoffen (Opioide, Amphetamine) durch Gabe von NH4Cl, Arg-HCl, Lys-HCl
• Steigerung der Elimination über die Lunge
- Bei leicht flüchtigen Verbindungen (CO, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan)
- Beatmung mit 5-8 % CO2, durch Ansäuerung (resp. Azidose) Steigerung
des Atemminutenvolumens von 6-8 L auf 25 L/min
08.06.2016 Seite 42
Beschleunigung der Giftelimination
Steigerung der Elimination über extrakorporalen Kreislauf
Hämodialyse
• Mittels Dialysator: Blut wird durch feines System aus Kunsstoffkapillaren geleitet, die von
Dialysierflüssigkeit umspült wird
• Beim Transport durch Kapillaren gibt Blut über semipermeable Membran Wasser und
niedermolekulare Substanzen ab
• Diese Bestandteile treten in Spülflüssigkeit über und werden aus Blut entfernt
• Besser, je kleiner das Molekulargewicht, geringer die Eiweissbindung, geringer das
Verteilungsvolumen: z.B. Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Isopropanol, Salicylaten, Lithium
Hämoperfusion
• Prinzip Adsorption: Blut durchströmt Kapsel mit beschichteter Aktivkohle oder Austauscherharz
• geeignet auch für lipophile, nicht dialysable Gifte mit hoher Eiweissbindung
• Um eine mögliche Hypoglykämie zu vermeiden, sollte vor der Hämoperfusion eine Vorspülung
der Kartusche mit 5 %iger Glucoselösung erfolgen.
Plasmapherese
• Blutentnahme, Entfernung der Plasmaproteine, Retransfusion der Zellen
• bei sehr großer Plasmaeiweissbindung > 90 %
08.06.2016 Seite 43
Antidottherapie
• Dekorporierungsantidote
- Gehen mit Giftstoff oder Metaboliten eine chem. Bindung ein
- Entstehung eine Komplexes mit stark verminderter Toxizität
- Chelatbildner, MetHb-Bildner (4-Dimethylaminophenol)
• Funktionelle Antidote
- Substanzen, die die Wirkung des Giftstoffes hemmen, z.B. durch
Rezeptorblockade oder Verhinderung der Bioaktivierung
- z.B. Vit. K, Ethanol bei Methanolvergiftung, Naloxon bei Opiaten, Atropin
bei Organophosphaten
08.06.2016 Seite 44
Antidota Antidot Gift
Atropin Alkylphosphate
Toxogonin Alkylphosphate
DMAP Cyanide
Na-Sulfat Cyanide
Diazepam Chloroquin
Ethanol Methanol
Haloperidol Cocain, Amphetamine
Silibinin Amanitin
Obidoxim Parathion etc.
Digitalisantitoxin Digitalis
Toluidinblau MetHb-Bildner
Auxiloson Reizstoffe
Kohle Metalle
N-Acetylcystein Paracetamol, Acrylnitril
Naloxon Opiate
08.06.2016 Seite 45
Pflanzliche Gifte
Welche Pflanze ist giftig?
08.06.2016 Seite 46
Pflanzliche Gifte
Welche Pflanze ist giftig?
Kidney Bohnen (Phaseolus vulgaris)
Können tödlich sein (Phytohämaglutinin)
Minimum: 10 min bei 100°C
Langsames Kochen kann Toxizität erhöhen
08.06.2016 Seite 47
Tomate – Tomatin
Schützt vor Kartoffelkäferlarven
Kartoffel – Solanin
Geringe Konzentration in
modernen Zuchtgemüsen
Zersetzung roter Blutkörperchen
Hemmung Cholinesterase
Rhabarber und Muscheln
Oxalate
Vor allem in reifem Rhabarber
Calcium-Oxalatablagerung in Nieren
Lakritz – Glyzyrrhetinsäure
Beeinträchtigung des
Cortisol-Stoffwechsels
Rote Beete - Saponine
Kann zur Zersetzung von
roten Blutkörperchen
führen
08.06.2016 Seite 48
Für Kinder gefährliche Pflanzen
Atropa Belladonna
Tollkirsche
Atropin/Scopolamin:
M-cholino-
Rezeptorantagonist
08.06.2016 Seite 49
Laburnum anagyroides
Goldregen
• Alle Pflanzenteile, besonders Samen
Enthalten Cytisin
• Kreuztoleranz zum Nikotin:
Samen früher zur Raucherentwöhnung
• Agonist an nicotinergen Rezeptoren
• wie Nicotin-Überdosis
• kein spezifisches Antidot
Für Kinder gefährliche
Pflanzen
08.06.2016 Seite 50
Taxus baccata
Europäische Eibe
• älteste Pflanze in Europa
• Samen und restliche Bestandteile sehr giftig
• Samenhülle nicht giftig
• Taxane: Zytostatika
Für Kinder gefährliche
Pflanzen
Wirkung: zuerst zentral erregende, später aber zentral lähmende Wirkung
(Atmung)
Herz: initiale Beschleunigung des Pulses, dann extreme Bradykardie
1 - 2 Stunden nach der Einnahme Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und
Leibschmerzen, Krämpfe, Absinken der Körpertemperatur und eine rote
Färbung der Lippen, erweiterte Pupillen, Bewusstseinsstörungen bis zur
Bewusstlosigkeit, oberflächliche Atemzüge, Tod innerhalb 1,5 und 24 Stunden
auf.
08.06.2016 Seite 51
Verwechslungen
Colchicum autumnale
Herbstzeitlose
• Colchicin
• Mitose-Hemmstoff
• Einsatz bei akutem Gichtanfall
• Nephrotoxizität,Durchfall
Convallaria majalis
Maiglöckchen
Convallatoxin
herzwirksames Glykosid
Übelkeit, Durchfall, Herzrhythmusstörungen,
Schwindel und Brustbeklemmung
Allium ursinum
Bärlauch
08.06.2016 Seite 52
Verwechslungen
alpha-Amanitin
• hemmt Transkription (mRNA-Synthese) durch
Hemmung der RNA-Polymerase II
• Verlust von Enzymen, Strukturproteinen zur
Lipoproteinsynthese
• nicht leberspezifisch, aber gerade dort dramatisch,
da bedeutende Proteinsynthese und Penetration in
Hepatocyten
• Durchfall, Leberversagen
• 30 g Pilz können tödlich sein
• Letalität bei 20 %, Latenz: 6-48 h
• Antidot: Silibilin aus Mariendistel
• Zellmembran-stabilisierenden Eigenschaften:
Aufnahme der Amatoxine in die Leberzellen
wird erschwert und ihr enterohepatischer
Kreislauf unterbunden
Amanita phalloides
Grüner Knollenblätterpilz
08.06.2016 Seite 53
Falsche Präparation von
pflanzlicher Medizin
Aconitum napellus
Blauer Eisenhut
• verbreitet in TCM
• muss heftig gekocht werden, um
Toxin zu zerstören
• Aconitin in allen Pflanzenteilen
• Taubheit der Körperstellen, die mit der Pflanze in
Berührung gekommen sind,
• Kälteempfindlichkeit, Übelkeit, nervöse Erregung,
Herzrhythmusstörungen und Krämpfe sowie
• in schweren Fällen Lähmungen und Kreislauflähmung
bis hin zum Tod.
Vitamin D
Cholcecalciferol
(Calciol, Vit. D3)
phys. vorkommend
aus Cholesterol in Haut
gebildet
Regulierung des
Ca-Spiegels
Mangel führt zu
Rachitis (mangelnde
Mineralisation der
Knochen) bzw.
Osteomalzie
08.06.2016 Seite 55
Hypervitaminosen - Vit. D
• fördert Ca-Resorption (Erhöhung) --> Kalkeinlagerung in Nieren,
Herzklappen, Lungen, Nebenschilddrüsen, Lymphknoten u. Arterien;
Störung der Blutbildung im Knochenmark; geistige Behinderung, da
vorzeitige Verknöcherung des Schädels u. Wachstumsbegrenzung des
Gehirns
• leichte Vergiftungserscheinungen: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung,
Gewichtsabnahme, Durst
• 1991 tödl. Vergiftungen in den USA durch mit Vit. D angereicherte Milch
Vitamin A1
für Differenzierung und Erneuerung von Epithelzellen,
Wachstum u. Reproduktion
Retinol (R=CH2OH)
u. Retinsäure (R=COOH)
08.06.2016 Seite 57
Vitamin A
• Lebertran !!!!
• Wichtig für Wachstum u. Aufbau von Haut u. Schleimhäuten, Blutkörperchen, Stoffwechsel und Sehvorgang (Mangel führt zur Nachtblindheit u. zur Verhornung der Sehzellen)
• Hypervitaminosen A:
- akute Vergiftung: nach 24 h Kopfschmerzen, Schwindel, Reizbarkeit,
Erbrechen, Schleimhautblutung, Müdigkeit, Hautablösung (Mundwinkel)
- chronisch: Schwellung des Unterhautgewebes, Knochen- u.
Gelenksschmerzen, Appetitlosigkeit, Juckreiz, schuppige Haut, dünnes
Haar
- Quelle ist insbesondere Leber von einigen Fischarten (Heilbutt, Hai)
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Indirekte Schädigung
durch Vit. C
• Skorbut bei Säuglingen, deren Mutter in Schwangerschaft große Mengen
an Vit. C aufgenommen haben
• Fetus passt sich an beschleunigte Abbaurate an, was dann zu
Mangelerscheinungen bei “normaler” Zufuhr führte
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Atemgifte - CO
• farb- und geruchlos
• entsteht bei unvollständiger Verbrennung organischer Materialien, ist in
Autoabgasen enthalten und kann auch bei unvollständiger Verbrennung von
Erdgas oder Propangas entstehen,
• kann bei vergleichsweise geringen Raumluftkonzentrationen (um 0,1 %) vor
allem bei älteren oder herzkranken Personen zu letalen Intoxikationen
kommen, wobei Raumluftkonzentration und Sauerstoffverbrauch (Schlaf oder
Arbeit) die Dauer bis zum Eintreten bestimmen (Minuten- bis Stundenbereich).
• Brandleichen: erhöhte COHb-Konzentration neben Rußeinatmungen
wichtigstes Vitalzeichen. Fehlen einer Gaseinatmung spricht für ein Ableben
vor der Brandentstehung Leichenbeseitigung
Atemgifte - CO
300fach höhere Affinität zum Hb als Sauerstoff
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Atemgifte - CO
COHb Wirkungsbild
10-20 % leichter Kopfschmerz, Mattigkeit,
Unwohlsein, Herzklopfen
20-30 % Schwindel, Bewusstseinseintrübung
30-40 % Bewusstseinschwund, Atemver-
flachung, Kreislaufkollaps
40-60 % tiefe Bewusstlosigkeit, Lähmung
60-70 % Tod
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Cyanide - Quellen von
Blausäure
• Tabakrauch: erhöhte Cyanidkonzentrationen im Blut des Rauchers (durchschn. 0,04 mg/l i Vgl. zu 0,015 mg/l bei Nichtrauchern)
• cyanogene Glykoside oder Nitrile in Bittermandeln
- Amygdalin mit 0,05-0,1 % an gebundenen HCN-Anteilen
- Auch in geringeren Konzentrationen in Aprikosen-, Pfirsich-, Pflaumen- Kirsch-, Apfel- und Birnenkernen.
- Freisetzung erfolgt durch Bakterien im Magen-Darm-Trakt oder durch Enzyme, die von den entsprechenden Pflanzen selbst gebildet werden. Da diese Enzyme nur extrazellulär vorkommen, werden sie durch mechanische oder chemische Zerstörung der Zellwände freigesetzt.
- tödliche Dosis bei Kindern 5-10 Mandeln, bei Erwachsenen 60 Mandeln
• synthetisches Amygdalin ("Laetril") wird im Internet zur Krebsbehandlung empfohlen
• Peroral aus ihren Salzen KCN (Zyankali), Ca(CN)2 und NaCN
- im Magen durch Einwirkung von Salzsäure freigesetzt.
- in grossen Mengen in der metallverarbeitenden Industrie, chemischen Laboratorien und als Schädlingsbekämpfungsmittel verfügbar
• Acetonitril: Freisetzung des Cyanid-Ions nach Inhalation oder perkutaner Aufnahme
• Natriumnitroprussid: das Antihypertonikum enthält pro Molekül fünf Cyanid-Ionen, von denen im Körper vier frei werden. Toxische Cyanidspiegel können nach Überdosierung erreicht werden.
Blausäure und Cyanide -
Wirkmechanismus
• Angriff auf die Atmungskette: Blockade der Cytochromoxidase
durch Bindung an dreiwertiges Eisen
• Utilisation des Sauerstoffs aus Hämoglobin wird gehemmt
• Weiterhin: Hemmung von Enzymen mit Metallionen
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Blausäure und Cyanide
Wirkung:
• bei inhalativer Aufnahme innerhalb weniger Sekunden,
• bei niedrigerer Dosierung (grundsätzlich auch nach peroraler Aufnahme) Atemnot, Schwindel, Erbrechen,
Tachykardie, Krämpfen und ggf. Atemstillstand und Tod nach 15-60 min
• Bei genügend hoher Dosis (1-2 mg/kg Körpergewicht) nach Inhalation: Krämpfe, Atemstillstand nach Sekunden
• Laktatazidose
• Intrazellulärer Sauerstoffmangel und Erstickung auf zellulärer Ebene
• Entgiftung:
• intrazellulär zu 80 % durch Kopplung an Schwefel (langsam und begrenzt !) über das Enzym Rhodanase zum
ungiftigen Thiocynanat renale Ausscheidung
• Grund für das Ausbleiben einer chronischen Vergiftung bei langfristiger Aufnahme geringer Dosen
Therapie:
• Schwefelsubstitution (Na2S2O3)
• MetHb-Bildung, z.B. durch 4-Dimethylaminophenol (4-DMAP)
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Insektizide
Beispiele:
• Organophosphate;
• Carbamate,
• Chlorierte cyclische Kohlenwasserstoffe, Pyrethroide
• z.T. mit Anreicherung in der Nahrungskette
• Resorption aus Magen-Darm-Trakt und über Lunge
• Verteilung und Anreicherung wegen Lipophilie stark, Elimination langsam (Oxidation in Leber)
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Organochlorverbindungen
• Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT)
• Akute Neurotoxizität:
Unruhe, Reizbarkeit, Appetitlosigkeit, Mydriasis,
Parästhesien; Schwindel, Benommenheit; Kopfschmerz;
Agitiertheit, zerebrale Krämpfe; Erbrechen;
Bewusstlosigkeit
• Therapie:
Magenspülung; Na-Sulfat; bei Krämpfen Diazepam; bei
Bradykardie Atropin
DDT verhindert das Schließen von Na-Kanälen, so dass Na-
Einstrom anhält und Aufbau des Ruhepotentials beeinträchtigt
wird; daraus resultiert eine Übererregbarkeit der Zelle
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Pyrethroide
• ursprünglich Ester der Chrysanthemsäure
• heute photostabile synthetische Produkte z. B. Pyrethrum, Permethrin
• Wirkung vgl. Organochlorverbindungen
• akute Lähmung bei Insekten, geringe Toxizität bei Säugern; starke
Übererregung des NS; Verzögerung beim Schließen von Na-Kanälen
• Symptome beim Menschen: Brennen, Juckreiz, Spannungs- u.
Taubheitsgefühl, Missempfindungen im Gesicht, bei orlaer Aufnahme
Schmerzen im Magen-Darm-Trakt, Erbrechen, u.U. Zuckungen und
Krämpfe
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Organophosphate
• Z.B. Parathion (= E605), Malathion, Dimethoat,
Bromophos, Mevinphos (Blaufärbung)
• Inhibition der Acetylcholinesterase (t1/2 = Tage): Akkomodationsstörungen, Miosis,
Sehstörungen, Tränen- u. Speichelfluss, Kolliken, Durchfall, Erbrechen,
Engstellung der Bronchien mit erhöhter Bronchialschleimproduktion, Muskelsteife,
Herzfrequenz- u. Blutdrucksenkung, Tremor, Muskelsteife, Sprachstörungen bis
hin zu Bewußtlosigkeit, Lungenödem und tödl. Atem-/Herzstillstand
• Therapie: Erhaltung der Atmung, Verhinderung der Resorption (Magenspülung,
Kohle); Blockade der Muscarinrezeptoren mit Atropin; Reaktivierung der Esterase
durch Oximgabe
Inhibition der Acetylcholin-Esterase
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Carbamate
• Z.B. Propoxur Aldicarb
• Inhibition der Acetylcholinesterase (t1/2 = Minuten):
Vgl. Organophosphate mit schnellem Abklingen und in der Regel
ohne schwerwiegende Störungen des ZNS und nicht letal
• Therapie: Erhaltung der Atmung, Verhinderung der Resorption
(Magenspülung, Kohle); Blockade der Muscarinrezeptoren mit
Atropin; Reaktivierung der Esterase durch Oximgabe
Reversible Hemmung der Cholinesterase
durch Carbamate
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Organische Lösungsmittel –
Aliphatische Kohlenwasserstoffe
• Alkane = kurzkettige Benzine oder langkettige Paraffine
• Gewinnung in Erdöldestillerien
• Inhalation: Hohe Lipophilie Überwindung der Blut-Hirn-Schranke Pränarkose nach Schnüffeln, bei Bewusstseinstrübung wird Umwelt verändert wahrgenommen Träume und Phantasien
• Bei Transport von Benzintröpfchen in die Bronchien kann als schwere Spätkomplikation eine Benzinpneumonie auftreten (Ursache ist wahrscheinlich Gefäßschädigung auch bei Einatmung hoher Dampfkonzentrationen mit Auftreten von Lungenödem
• Bei Überschreiten des Rauschstadiums: Exzitationserscheinungen, tonisch-klonische Krämpfe
• orale Aufnahme: Reizung der Magenschleimhaut Erbrechen, Glomerulopathie
• n-Hexan:
- neurotoxische Wirkung
- Metabolit 2,5-Hexandion bildet mit Aminogruppen von Proteinen in Neurofilamenten Addukte und führt so zu Degeneration von peripheren Nerven
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Organische Lösungsmittel –
Aromatische Kohlenwasserstoffe
• Benzol
- früher als Löse- und Reinigungsmittel weit verbreitet
- heute als Antiklopfmittel in Superkraftstoff
- Ausgangsstoff bei vielen Synthesen.
- Ingestion von mehr als 0,5 ml/kg oder Inhalation von mehr als 1000 ml/m3 über länger als ½ Stunde: Rauscherscheinungen mit euphorischer Komponente, Kopfschmerzen, Schwindel und später Übelkeit und Erbrechen.
- Höhere Dosen: Krämpfe, Bewusstlosigkeit, Herzrythmusstörungen und Tod durch zentrale Atemlähmung oder Kreislaufversagen.
- rasche Erholung von Intoxikation
- wiederholte, langandauernde oder gar einmalige, eher massive Einwirkung: Hemmung der Erythropoese, Leukopoese und Thrombopoese kommen irreversible Chromosomenaberrationen
• Toluol
- wird anders metabolisiert und ist frei von blutschädigender Wirkung und auch nicht kanzerogen
- Narkotisierung mit möglicherweise geringgradig nephrotoxischen Eigenschaften.
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Organische Lösungsmittel –
Chlorierte Kohlenwasserstoffe
• Tetrachlorkohlenstoff (CCl4)
- Modellsubstanz für Hepatotoxizität.
- Umsatz über Cytochrom-P450-Reduktase zum CCl3-Radikal
- Bildung des Peroxidradikals durch O2-Anlagerung
- H-Abstraktion aus ungesättigten Fettsäuren Umlagerung des Radikals zum Dien Radikalkettenreaktion
- Lipid-/Membranschädigungen mit irreversiblen Folgen, Zellnekrosen
- Verschlucken: eintägige Latenz Leberdystrophie und Nierenschädigung, Leberzirrhosen
• Chloroform (CHCl3)
- früher Narkosemittel
- Radikalbildungen werden ebenfalls als hauptsächlich toxischer Anstoß für Leberschädigungen angesehen
• Dichlormethan (CH2Cl2)
- Leberschäden
- Verstoffwechselung zu Phosgen wie auch zu CO ist möglich, wobei eine entsprechende CO-Symptomatik bei resultierenden CO-Hb-Konzentrationen < 15 % in der Regel unbedeutend ist.
» Trichlorethylen (C2HCl3)
- chemischen Reinigungen oder in der Metallentfettung,
- gelegentlich zu Rauschzwecken psychische Abhängigkeit („Tri-Sucht“).
- Stoffwechselprodukt Trichlorethanol wirkt hypnotisch
- Intermediat Trichloracetaldehyd und das primär gebildete Epoxid haben möglicherweise kanzerogene Eigenschaften.
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Vielen Dank für die
Aufmerksamkeit!