KOGNITIVE STÖRUNGEN Regine Bader Charlotte Brüser

KOGNITIVE STÖRUNGEN

Regine Bader

Charlotte Brüser

Kognitive Störungen 2

Gliederung• Einleitung

– Robert Plomin– Teds Early Developmental Study

• Methodische Verfahren zur Erblichkeitsberechnung– DeFries & Fulker Extremgruppenanalyse– Gruppenkorrelationen– Gruppenerblichkeit– Bivariate DF- Extremgruppenanalyse

• Genetische Einflüsse auf kognitive Beeinträchtigung im frühen Kindesalter

• Genetische und umweltbedingte Einflüsse auf die Beziehung zwischen verbalen und nonverbalen Beeinträchtigungen bei 4-jährigen Zwillingen


Robert Plomin• Geboren 1948 in Chicago, Illinois

• 1970 BA of Psychology an der DePaul University Chicago

• 1974 PhD of Psychology an der University of Texas, Austin

• Ab 1974 Professor of Psychology and Behavioral Genetics an der University of Colorado, Boulder

Zusammenarbeit mit DeFries

• 1986- 1994 Professor an der Pennsylvania State University und erste Zwillingsstudien

• Seit 1994 Research Professor in Behavioral Genetics am Institute of Psychiatry, King‘s College, London

und Stellvertretender Direktor am Social, Genetic & Developmental Psychiatry Centre, London

• Projektleiter der TEDS- Studie


Twins Early Developmental Study (TEDS)

• Studie des Institute of Psychiatry, King‘s College, London

• Erste groß angelegte Populationsbasierte/orientierte Zwillingsstudie in England und mit Abstand die größte Studie zur sprachlichen und kognitiven Entwicklung

• Alle Zwillinge der Jahrgänge 1994, 1995, 1996 aus England und Wales

• Über 15000 Zwillingspaare

• Längsschnittstudie, Datenerhebung im Alter von 2, 3, 4, 7 & 9 Jahren

• Datenerhebung mittels Fragebögen, Befragungen per Telephon und im Web, Eltern- und Lehrereinschätzungen und Besuche der Versuchsleiter

• DNA von über 5000 Paaren

• Schwerpunkte: – Kommunikationsstörungen – Kognitive Beeinträchtigung– Verhaltensstörungen


DeFries & Fulker

Extremgruppenanalyse (1985)

• Ursachen für Differenzen in Population nicht immer gleich Ursachen der Differenzen zwischen Extremgruppe und Restpopulation

– Unterschiedliche Ursachen distinkte Störung Gleiche Ursachen extremes Ende der Normalverteilung

• DF- Extremgruppenanalyse untersucht, wie groß der genetische Einfluss auf die Unterschiede zwischen der „Normalgruppe“ und der „gestörten Gruppe“ ist


Gruppenkorrelationen

P= Probanden

CMZ= co-twin, monozygotisch

CDZ= co-twin, dizygotisch

• Grundannahme: Wenn Störungsbild erblich, dann ist die Regression zu von CMZ weniger stark als die von CDZ.

• Regression zu wird durch die Gruppenkorrelation dargestellt.

• Gruppenkorrelationen beziehen sich auf Zusammenhänge zwischen Gruppenmittelwerten, nicht zwischen Individuen


Gruppenerblichkeit

• Bsp.: CMZ = .80 CDZ = .55 Differenz von .25 -> x2 = .50

• Gruppenerblichkeit von 50% Mittelwertsdifferenzen zwischen den betroffenen Personen und der Population ist zur Hälfte erblich.

• Standarisierung der Mittelwerte, so dass von den Mittelwerten der co- twins die Gruppenkorrelation direkt abgelesen werden kann

• Gruppenerblichkeit: h²g = (CMZ – CDZ) x 2

• gemeinsame Umwelt: c²g = 2 x CDZ – CMZ

• geteilte Umwelt: e²g = 1 - CMZ


Bivariate DF- Extremgruppenanalyse

• Grundannahme:

Wenn das Extrem von x genetisch mit y verbunden ist, dann ist die Regression zu für den Mittelwert der DZ-co- twins stärker als für den der MZ-co-twins

• Auswahl der Probanden wird aufgrund niedriger x- Werte getroffen, aber die Gruppenkorrelation wird für die y- Werte berechnet

Genetische Einflüsse auf kognitive Beeinträchtigung im

frühen Kindesalter


Gliederung• Einleitung

– Autoren– Datenerhebung– Methode– Befunde früherer Studien– Quantitative Trait Locus vs. One Gene One Disease

• Ergebnisse– Anteile von MMI vs. Rest der Verteilung– Gruppenerblichkeit– MMI Zwillingskonkordanzen– Umwelt- vs. Genetischer Einfluss

• Zusammenfassung der Ergebnisse

• Einwände

• Zukunft


• Verfasser: Frank M Spinath, 2002

Nicole Harlaar, Angelica Ronald and Robert Plomin

• Erschienen im Januar 2004 im American Journal On Mental Retardation

• Originaltitel: Substantial Genetic Influence on Mild Mental Impairment in Early Childhood

• MMI = Mild Mental Impairment

= Kognitive Beeinträchtigung

Autoren


Befunde früherer Studien

• Ergebnisse früherer Familienstudien setzen familiäre Ursachen für MMI voraus

– MMI kommt gehäuft in benachteiligten Gesellschaftsschichten vor

– Umweltbedingte Traumata (Geburtsprobleme, Kopfverletzungen etc.) können MMI verursachen

– Frühzeitliches Eingreifen der Eltern, Lehrer oder Psychologen kann das Ausmaß an MMI verringern


Quantitative Trait Locus vs.

One Gene One Disease• Quantitative Trait Locus (QTL) Hypothese

– QTL: Genlocus, der messbaren Einfluss auf quantitative Merkmale hat (Bspw. Höhe einer Pflanze).

– „infinitesimal model“: Unendliche viele, unabhängige Loci an der Merkmalsausprägung beteiligt

– Wirkung des einzelnen Locus unendlich klein

MMI sei keine ausgeprägte Störung, sondern stelle das untere Extrem der Normalverteilung dar, mit gleichem Einfluss von Umwelt- und Genfaktoren wie der Rest der Verteilung

• One Gene One Disease (OGOD) Hypothese

– Vermutung, dass ein einzelner Genlokus eine notwendige Bedingung für das Auftreten eines Merkmals (einer Krankheit) ist

MMI sei eine monogenetische Krankheit und unterscheidet sich qualitativ vom Rest der Population


Datenerhebung

• Erste großangelegte Studie zu MMI im frühen Kindesalter

• Repräsentative Stichprobe von 3886 Zwillingspaaren

• Repräsentativ im Hinblick auf die elterliche Erziehung, Volkszugehörigkeit und der Stellung im Erwerbsleben

• 1994 und 1995 geborene Zwillinge in ganz England und Wales

• Längsschnittlich erhobene Daten im Alter von 2, 3 und 4 Jahren

• Auswahl der untersten 5% mit den niedrigsten Werten in verbalen und nonverbalen kognitiven Tests


Methode• Familien ausgeschlossen - bei schweren gesundheitlichen Problemen

- bei Unvollständigkeit der Daten- wenn Englisch nicht die Muttersprache war

3886 Zwillingspaare - 1314 Monozygotische Paare (MZ)

- 1296 Dizygotische, gleichgeschlechtliche Paare (DSZ)- 1276 Dizygotische, verschiedengeschlechtliche Paare (DOZ)

• Einschätzungen der kognitiven Fähigkeiten durch die Eltern (1h)– (Ab- / Aus-) Malen– Bauklötze– Puzzle– Falten

• Vokabular und Grammatik


• Vergleich der MMI- Gruppe mit dem Rest der Population:

– Signifikant mehr Jungen

– Mehr monozygotische Paare

– Signifikant weniger elterliche Erziehung

Ergebnisse Anteile von MMI vs. Rest der Verteilung


• CDZS & CDZO zeigen eine stärkere Regression zu als CMZ (.74 & .67 vs .97) Annahme genetischen Einflusses auf die durchschnittlichen

Unterschiede zwischen der MMI Gruppe und dem Rest der Population.

• Gruppenerblichkeit (h²g): Differenz zwischen Gruppenkorrelationen x 2 - [.97 - (.74 + .67 / 2)] x 2 (.97 - .70,5) x 2 .26,5 x 2 = .53 53% Gruppenerblichkeit in den 5% cut- off

Mittelwertsdifferenzen zwischen den betroffenen Personen und der Population ist zu 53% erblich

Gruppenerblichkeit


• Bei 5% cut- off:- Wahrscheinlichkeit, dass MZ co- twin auch zu MMI gehört, ist 74%

- Bei DSZ 45%, bei DOZ 36%- Absolute Häufigkeit: 46 MZ- Paare, 41 DZS- Paare und 45 DZO- Paare Wesentlicher genetischer Einfluss auf MMI

• Mit abnehmender Strenge des cut-offs auch weniger genetischer Einfluss

MMI Zwillingskonkordanzen


Umwelt- vs. Genetischer Einfluss

• Die nicht überlappenden Konfidenz- Intervalle für die Gruppenerblichkeit und die Erblichkeit der individuellen Unterschiede lassen darauf schließen, dass die Erblichkeit von MMI signifikant größer ist als die Erblichkeit der individuellen Unterschiede innerhalb der normalen Breite

• Weniger geteilte Umwelteinflüsse für MMI als für individuelle Unterschiede im Normalbereich

• Fast alle Umwelteinflüsse, die auf MMI einwirken, scheinen auf geteilte Umwelt zurückzuführen zu sein

• Weil Zwillinge wahrscheinlicher frühreif sind und geringere Geburtengewichte und mehr Geburtsprobleme haben, könnten diese vorgeburtlichen Faktoren zu der Annahme der geteilten Umwelt beitragen


Zusammenfassung der Ergebnisse

• Etwa die Hälfte der Unterschiede zwischen der MMI- Gruppe und der Population können auf Gene zurückgeführt werden

• Die Erblichkeit von MMI ist signifikant größer als die Erblichkeit der individuellen Unterschiede in kognitiven Fähigkeiten in Normalbereich

MMI grenzt sich genetisch vom Rest der Population ab

Spricht gegen die QTL- Hypothese

• Die Gene haben einen größeren Effekt aufs MMI- Extrem der Verteilung; vielleicht weil dort die Umweltfaktoren weniger Einfluss haben


Einwände

• Obwohl die Gruppenerblichkeit für MMI zweimal so groß ist wie die der Erblichkeit individueller Unterschiede in der unausgelesenen Stichprobe, ist sie mit ~.50 erheblich schwächer als die der angenommenen Gruppenerblichkeit für generelle Intelligenz

• Es ist wichtig, zu berücksichtigen, dass genetische Einflüsse auf kognitive Fähigkeiten in der frühen Kindheit viel geringer sind als im späteren Leben


Zukunft

• Spezifische Gene, die entweder MMI oder individuelle Unterschiede im Normalbereich hervorrufen, müssen identifiziert werden, um den genetischen Zusammenhang zwischen MMI und der unbeeinflusster kognitiver Entwicklung zu erklären

Genetische und umweltbedingte Einflüsse auf die Beziehung

zwischen verbalen und nonverbalen

Beeinträchtigungen bei 4-jährigen Zwillingen


Sprachstörungen und nonverbale kognitive Beeinträchtigung: gemeinsame Ursachen?

• bisherige Familien- und Zwillingsstudien:– Unterschiede im Sprachvermögen erblich– genetischer Einfluss auf Sprachstörungen – gemeinsamer genetischer Einfluss auf interindividuelle Differenzen bei verbalen und

nonverbalen Fähigkeiten in der Normalpopulation

• Sprachgestörte Kinder zeigen häufig, aber nicht immer, auch schwache nonverbale Fähigkeiten, aber: – Unterscheidung zwischen spezifischen und nicht spezifischen Sprachstörungen

(SLI vs. NLI)– SLI-Diagnose nur bei Diskrepanz zwischen verbaler und nonverbaler Intelligenz


Spezifische vs. nonspezifische Sprachstörung

• Probleme:– Individuen weisen nur manchmal diese Diskrepanz auf– MZ-Zwillingspartnern oft sprachgestört, aber auch nonverbale kognitive Defizite – Tests auf nonverbale Fähigkeiten mit NLI-, SLI- und Kontrollkindern: NLI langsamer

als SLI, aber SLI langsamer als Kontrollgruppe evtl. nur quantitativer, nicht qualitativer Unterschied bei den nonverbalen Fähigkeiten zwischen NLI- und SLI-Kindern

• Was könnte die Studie für die SLI-NLI-Kontroverse bedeuten?– alle „Sprachstörungsgene“ beeinflussen auch nonverbale kognitive Defizite

es gibt kein SLI– keine „Sprachstörungsgene“ beeinflussen nonverbale kognitive Defizite

Sprachstörungsstudien müssten sich nicht auf SLI-Patienten beschränken– manche „Sprachstörungsgene“ beeinflussen nonverbale kognitive Defizite

Unterstützung für die Unterscheidung zwischen SLI und NLI


Probanden• Tests zu verbalen und nonverbalen Fähigkeiten mit 1662 4,5jährigen TEDS-

Zwillingen

• Ausgeschlossen wurden Kinder ...– ... mit medizinischen oder perinatalen Problemen– ... mit organischen Hirnschäden/ Gehörverlust– ... ,die nicht ethnisch weiß sind – ... ,die nicht englische Muttersprachler sind

• 310 Paare als unausgelesene Kontrollgruppe– die unteren 15% als Maß für Sprachstörungen

436 Zwillinge aus 291 Paaren mit Sprachstörungen (nur gleichgeschl. Paare)- Mütter nicht signifikant weniger gebildet als der TEDS- und der UK-Mittelwert


Testverfahren

• 8 Sprachtests:– Sprachproduktion– auditivem Gedächtnis – Textverständnis– Grammatik – Verständnis von Morphologie und

Syntax– Erkennen von Lautmustern– Verständnis/ Definition von

Begriffen– Kategorienbildung– Antonymbildung

• 4 Test zu nonverbalen Fähigkeiten:– räumliche Relation– Formwahrnehmung– nonverbales Gedächtnis– Aufmerksamkeit– Wahrnehmung– motorischen Koordination

• 2 Versuchsleiter besuchten jede Familie 1h


Ergebnisse

• Alter und Geschlecht erklärten 5% der Varianz bei verbalen und 9% bei nonverbalen Tests Korrektur, da sonst Erblichkeit überschätzt werden könnte

• Univariate DF-Gruppenanalyse– Sprachstörungen

h²g = (.86 - .68) x 2 .37c²g = 2 x 0.68 – 0.86 .49

– nonverbale kognitive Störungenh²g = (.76 - .49) x 2 .52c²g = 2 x .49 - .76 .23

• Sprachstörungen sind zu 37% erblich bedingt und nonverbale kognitive Störungen zu 23%


Ergebnisse

• Bivariate DF-Gruppenanalyse- Gruppenkorrelation: ~1.26 / ~1.32 = .95 (MZ), ~.87 / ~1.33 = .65 (DZ)- h²g = (.95 - .65) x 2 = .60- c²g = 2 x .65 - .95 = .35

- 60% der Unterschiede zwischen Kindern mit Sprachstörung und der Normalpopulation in NV-Fähigkeiten kann durch genetische Einflüsse erklärt werden

- h²g = .75 und c²g = .17 bei Ausschluss von Probanden mit NV-Wert < ~2 SD


Bedeutung der Ergebnisse

• Einige Gene, die Einfluss auf Sprachstörungen haben, beeinflussen wahrscheinlich auch nonverbale kognitive Fähigkeiten

• Da nicht alle „Sprachstörungsgene“ sich auf nonverbale kognitive Defizite auswirken, sollte die Unterscheidung zwischen SLI und NLI weiter getroffen werden

• c²g sagt nichts über die Art der gemeinsamen Umweltfaktoren aus (Eltern, pränatale Einflüsse, Krankheiten, etc.)

• Überlappung der genetischen Einflüsse bei verbalen und nonverbalen Fähigkeiten ähnlich groß bei Normalpopulation und Kindern mit Sprachstörung Sprachstörung ist keine distinkte Störung, sondern vielmehr das unter Ende der Normalverteilung


Erklärungsmodell und Probleme der Studie

• Modell: Genetische Faktoren, die normalerweise auf mehrere neuronale Schaltkreise Einfluss haben, wirken manchmal selektiv auf ein bestimmtes System (z.B. Sprachsystem)

• 15%-Cut-Off eventuell ein zu mildes Kriterium ähnlich wie in anderen Studien

• Zwillinge sind in ihrer Sprachentwicklung generell zurück nicht mehr im Alter von 4 Jahren (bei 2jährigen: 3,5 Monate)

• c²g eventuell nicht generalisierbar, da Zwillinge mehr der prä- und postnatalen Umwelt teilen als andere Geschwister– Studien mit jüngeren Geschwistern der TEDS-Zwillinge: Einfluss der geteilten

Umwelt nur halb so groß wie zwischen Zwillingen


Quellen

Spinath, F.M. et al. (2004). Substantial Genetic Influence on Mild Mental Impairment in Early Childhood. American Journal on Mental Retardation, 109, 34 - 43

Viding, E. et al. (2003). Genetic and Environmental Mediation of the Relationship Between Language and Nonverbal Impairment in 4-Year-Old Twins. Journal of Speech, Language, and Hearing Research, 46, 1271 - 1284

Purcell, S. et al. (2001). Comorbidity between verbal and non-verbal cognitive delays in 2-year-olds: a bivariate twin analysis. Developmental Science, 4:2, 195 - 208

www.robertplomin.com

www.iop.kcl.ac.uk/iopweb/departments/home

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