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Kontrolle mikrobiellen Wachstums Antibiotika - Kapitel 26.pdf · PDF fileMakrolid-Antibiotika!!Lacton-Ringe mit Zuckern verknüpft !Bsp: Erythromycin!!11% der Weltproduktion an Antibiotika!!inhibiert

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Kontrolle!mikrobiellen Wachstums!

&!Antibiotika!

Sterilisationsmethoden!Hitze: i. A. Kochen (Vorsicht: Hhe & Siedepunkt des Wassers)!Hitze + Druck (Autoklavieren): 20 min, 121C![Pasteurisierung: z. B. Milch, 15 sec, 71C]!!Strahlung: 220-300 nm, DNA Schden, nur Oberflchen!

!ionisierende Strahlung: produziert OH- und H-Radikale!!gamma-Strahler: Cobalt-60, Csium-137!!Sterilisation medizinischer Instrumente, Nahrungsmittel-!! ! ! ! ! ! !industrie!

!Filtration:!

!Tiefenfilter (Fasermatte), Bsp. HEPA Filter, fr Luft!!Membranfilter: Siebwirkung, Lcher spez. Grsse!! !hohe Flussrate, fr Flssigkeiten

Sterilisation durch Erhitzen!

Dezimale Reduktionzeit D: Zeit, nach der nur noch 10% der!Ausgangspopulation bei einer spezifischen T lebensfhig sind

Sterilisation durch Erhitzen + Druck =!Autoklavieren!

Dezimale Reduktionzeit D: Zeit, nach der nur noch 10% der!Ausgangspopulation bei einer spezifischen T lebensfhig sind

Sterilisation durch Filtration!

Chemische Kontrolle mikrobiellen Wachstums!

antimikrobielle Agenzien:!!-zid: ttet (Fungizid)!-statisch: hemmt Wachstum (bakteriostatisch)!

-lytisch: lsen die Zellen auf

Chemische Kontrolle mikrobiellen Wachstums!minimale inhibitorische Konzentration:!kleinste Menge, die Wachstum des Mikroorganismus hemmt!!vergleichbar nur, wenn Organismus und Kulturbedingungen !

!identisch

Verdnnungsreihe Antibiotikum!

Agardiffusionstest!

Chemische Kontrolle mikrobiellen Wachstums:!usserliche Anwendung!

chemische Sterilantien (=Sporozoide): zur Desinfektion, wo !!Hitze oder Strahlung nicht anwendbar sind, z.B.!!fr Katheter, optische Instrumente!!kalte Sterilisation in geschlossenen Behltern!!Bsp: Formaldehyd, H2O2!

!Desinfektionsmittel: tten Mikroorganismen, nicht Sporen!

!Ethanol!!Antiseptika: tten Mikroorganismen auf lebendem Gewebe!

!Handwaschmittel in Krankenhusern, Desinfektions-!!mittel fr Wunden

Chemische Kontrolle mikrobiellen Wachstums:!Anwendung in vivo!

synthetische Wirkstoffe mit antimikrobieller Wirkung: ! Chemotherapeutika (Medizin, Landwirtschaft)! !!Paul Ehrlich: selektive Toxizitt, d.h. Effekt nur auf !! ! ! pathogene Mikroorganismen, nicht den Wirt!! ! ! entdeckte Salvarsan!! ! ! Arsenverbindung!! ! ! Anfang 20.Jh gegen!! ! ! Syphilis eingesetzt

Antimikrobielle Wirkstoffe!Einteilung nach !!!a) Wirkmechanismus!!b) Spektrum der antimikrobiellen Wirksamkeit!!c) chemischen Strukturen!

!!1) synthetische Wirkstoffe!2) Antibiotika!!

Einteilung nach Wirkungsmechanismus!

Einteilung nach Wirkungsspektrum!

Synthetische antimikrobielle Wirkstoffe:!Wachstumsfaktoranaloga!

Wachstumsfaktor: notwendiger Bestandteil des Nhrmediums, ! ! !den der Organismus nicht selbst herstellen kann!

!Wachstumsfaktoranaloga: hneln strukturell Wachstumsfaktoren,!! ! !verndert an physiologisch wichtig Stellen, so dass!! ! !sie nicht als Wachstumsfaktor wirken knnen!

!Analoga bekannt fr Vitamine, aa, Purine, Pyrimidine, etc.!!

Synthetische antimikrobielle Wirkstoffe:!bakterielle Wachstumsfaktoranaloga!

Sulfonamide:!entdeckt von Gerhard Domagk, 1930er!bei Chemikalien-Screening gegen Streptokokken!!einfachstes: Sulfanilamid, Analog von p-Aminobenzoesure ! ! != Baustein der Folsure (Nukleinsurevorlufer)!

Synthetische antimikrobielle Wirkstoffe:!bakterielle Wachstumsfaktoranaloga!

Sulfanilamid wirkt nur in Bakterien, weil die ihre Folsure selbst synthetisieren (Menschen nehmen sie mit der Nahrung auf)!!resistente Bakterien knnen Folsure aufnehmen

Synthetische antimikrobielle Wirkstoffe:!aa- und Nukleinsureanaloga!

F & Br verhindern normalen!Stoffwechsel!!auch bei Pilzen eingesetzt!

Synthetische antimikrobielle Wirkstoffe:!Chinolone!

hemmen DNA-Gyrase der Bakterien!verhindern DNA supercoiling (wichtig fr DNA-Verpackung in

!Bakterien)!!

Ciprofloxacin, bei Harnwegsinfektionen, !und in der Tierzucht!

Moxifloxacin, neu,!bei Mycobacterium-Infektionen!

Natrliche antimikrobielle Wirkstoffe:!Antibiotika!

werden von Pilzen und Bakterien gebildet, um andere Mikro-!organismen abzutten oder deren Wachstum zu hemmen !z.T. chemisch verndert, um Wirksamkeit zu erhhen oder zu!

!verschieben = halbsynthetische Antibiotika!!Breitspektrum-Antibiotika hufiger angewendet als!Schmalspektrum-Antibiotika ...!!wichtige Angriffspunkte:!Ribosomen, Zellwand, Cytoplasmamembran, DNA-Replikation,!Transkription!

Antibiotika, die Proteinbiosynthese hemmen!

Wechselwirkung mit !Ribosomen!spezifisch!rRNA!!e.g.!Streptomycin hemmt!

!Initiation!Puromycin, Chloramphenicol!Cycloheximid, Tetracyclin!hemmen!

!Verlngerung d. Proteins unterschiedliche!Mechanismen!!

Antibiotika, die Proteinbiosynthese hemmen!

Puromycin, Chloramphenicol, !Cycloheximid, Tetracyclin!hemmen Verlngerung d. Proteins !Unterschiedliche Mechanismen:!!Puromycin bindet an A-Position!d. Ribosoms: aa-Kette wird !auf Puromycin bertragen!!Chloramphenicol strt Bildung!der Peptidbindung!

Antibiotika, die Proteinbiosynthese hemmen!

viele Antibiotika hemmen nur Ribosomen von ein oder zwei!phylogenetischen Domnen !z.B. Chloramphenicol & Streptomycin: Bacteria!

!(auch Chloroplasten & Mitochondrien...; Konzentration!)!Cycloheximid: Eukarya!

Antibiotika, die Transkription hemmen!Rifampin, Streptovaricins!Actinomycin bindet DNA!!

Antibiotika, die bakterielle Zellwand zerstren!-Lactam Antibiotika (Penicillin, Cephalosphorin, Cephamycin)!

Antibiotika, die bakterielle Zellwand zerstren!-Lactam Antibiotika (Penicillin, Cephalosphorin, Cephamycin)!!> 50% aller weltweit verabreichten Antibiotika!

Antibiotika, die bakterielle Zellwand zerstren!1929 Penicillin Entdeckung, Alexander Fleming,!

!aus Penicillium chrysogenum!1939 Howard Florey: grosstechnische Herstellung von Penicillin!

!zur Behandlung von Soldaten!!!!!!!!dringt nicht in gram- Bakterien ein!

Penicilline!

Modifikationen:!ndern Wirkungsspektrum -Lactamase-Sensitivitt!

Wirkungsmechanismus der Penicilline!inhibieren Transpeptidasen, die zwei Peptidoglycanketten!miteinander verknpfen !!!!!!!!!!Penicillin/Transpeptidasekomplex provoziert Freisetzung von!Autolysinen, die die Zellwand verdauen:!

!Lyse der Zelle!

Wirkungsmechanismus Vancomycin!

bindet hier!

Wirkungsmechanismus Cephalosporin!-Lactam Antibiotika,!gleicher Mechanismus wie Penicillin!natrlich aus Pilzen (Cephalosporium)!halbsynthetische Cephalosporine sind Breitspektrumantibiotika!resistenter gegen -Lactamase als Penicilline!

Antibiotika aus Prokaryonten!Aminoglycosid-Antibiotika!

!hemmen Proteinbiosynthese an der 30S ribosomalen!!Untereinheit!!genutzt gegen gram- Bakterien!!Bsp: Streptomycin, Kanamycin, Neomycin!

!!Streptomycin war erstes!!TB-Antibiotikum!!aber: neurotoxisch!! nephrotoxisch!! Resistenz verbreitet!

!!heute nur noch, wenn andere!!Antibiotika versagen!

Antibiotika aus Prokaryonten!Makrolid-Antibiotika!

!Lacton-Ringe mit Zuckern verknpft !Bsp: Erythromycin!!11% der Weltproduktion an Antibiotika!!inhibiert 50S ribosomale Untereinheit!!bei Penicillin-Allergikern!!Legionella!

Antibiotika aus Prokaryonten!Tetracycline!

!aus Streptomyces!!Breitspektrumantibiotikum!!natrliche Varianten (siehe unten) & halbsynthetische !stren Proteinbiosynthese an der 30S r Untereinheit!

!!hufig eingesetzt,!!auch in Veterinrmedizin!

Antibiotika aus Prokaryonten!Daptomycin!

!aus Streptomyces!!zyklisches Lipopeptid!!lagert sich Ca2+-abhngig in Cytoplasmamembran ein !und depolarisiert Membranpotential!!!!bisher wenig Resistenzen!

Daptomycin!Funktionsmechanismus!

!!

Robbel & Marahiel, JBC 2010

Wirkmechanismen von Antimycotica!Pilze (Mycota) sind Eukaryonten, d.h. Grossteil der Zell-!maschinerie identisch mit der beim Menschen:!problematische Nebenwirkungen!!Lsung:

!rtliche, oberflchliche Anwendung oder!!Angreifen an Prozessen, die Pilz-spezifisch sind!

!Antimycotica besonders wichtig in Immunsuprimierten!

Wirkmechanismen von Antimycotica!Ergosterol Hemmstoffe:!

!Ergosterol = Lipid in Pilz-Zellmembranen, entspricht !!Cholesterin in Sugern !Polyene binden Ergosterol, permeabilisieren Membranen!!Azole & Allylamine hemmen Ergosterolbiosynthese!

!Zellwandsynthese-Hemmstoffe:!

!Echinocandine hemmen (1,3--D-Glucansynthase)!!eingesetzt v.a. bei Candida!

!!Polyoxine hemmen Chitinsynthese; eingesetzt in der !!Landwirtschaft!

!!

Wirkmechanismen von Antimycotica!

Resistenzmechanismen !antimikrobielle Medikamentenresistenz=!!erworbene Fhigkeit eines Mikroorganismus, einem Chemo- therapeutikum zu widerstehen, fr das er normalerweise!empfindlich ist!!wie funktioniert das?!!Antibiotika werden von Mikroorganismen produziert, !d.h. ihre natrlichen "Nachbarn" haben Mechanismen entwickelt,!um diese Antibiotika zu zerstren!!Resistenzgene knnen ausgetauscht werden durch !horizontalen Gentransfer, oder unspezifisch auf Plasmiden aus !der Umwelt aufgenommen werden!

Becattini et al.,!Trend Mol Med 2016!

Resistenzmechanismen !

Resistenzmechanismen !natrliche Resistenzmechanismen: !- Fehlen der Zielstruktur; Bsp: Mycoplasma hat keine Zellwand,! !deshalb resistent gegen Penicillin!!- Organismus ist impermeabel fr das Antibiotikum; Bsp: gram-negative Bakterien & Penicillin G!!- Organismus kann das Antibiotikum chemisch inaktivieren;! Bsp. -Lactamasen in Streptokokken!!- Organismus kann die Zielstruktur des Antibiotikums ndern oder den Zielstoffwechselweg modifizieren; Bsp Folsu

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