Synthese lactonverbriickter 1,l-Diarylpropylamine

Lactone, 18. Mitt. ')

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S ynthese lactonverbruckter 1,l -Diar ylprop ylamine Jochen Lehmann* und Axel Gossen

Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Hamburg, Bundesstr. 45, D-2000 Hamburg 13

Eingegangen am 7. Dezember 1987

Die Svnthese der 3-Amino-5,5-diarvl-4,5-dihvdro-2(3H)-furanone 6a-h Lactones, XVIII: Synthesis of Lactone-Bridged 1,l-Diarylpropanamines _ _ . durchAddition von Aminen an die &4roylaciylsauren 1-4 und anschlie- Dende Umsetzung von 5a-h mit Phenyllithium schlieljt die Lucke in der homologen Reihe lactonverbriickter Diarylalkylamine2-5).

Synthesis of the 3~amino~5,5-diaryl~4,5~di~ydro~2~3N~~furanones 6a-h by addition of amines to the P-aroylacrylic acids 1-4 and treatment of 5a-h with phenyllithium closes the gap in the homologous series of y-lac- tonized diarylalkanamines2-s).

uber die Darstellung y-lactonjsierter Diarylethyl-2), - b ~ t y l - ~ , ~ ) und -pen- tylamine5) haben wir berichtet. Um fur pharmakologische Untersuchun- gen und die Diskussion von Struktur-Wirkungs-Beziehungen uber eine luckenlose homologe Reihe zu verfugen, sollten noch y-lactonisierte Dia- rylpropylamine zuganglich gemacht werden.

Die friiher beschriebene Synthese von a-Amino-y-lactonen durch Ami- nolyse von a-Bromlactonen6) kann auf 6 nicht ubertragen werden, da be- reits bei dem Versuch, y, y-Diphenylbutyrolacton zu bromieren, Elimina- tion zum ungesattigten Lacton erfolgt6). Eine nachtragliche N-Alkylierung des N-unsubstituierten Analogons von 6a (R' = NH,) ist unzweckmaflig, da wir dieses Aminolacton nur in sehr geringer Ausbeute (5.9 %) erhiel- ten'.). So priiften wir, ob uns die Umsetzung der a-Amino-y-ketosauren 5 rnit metalliertem Benzol zu 6 fuhren kann.

Versetzt man die P-Aroylacrylsauren 1-4 in Toluol/Etha- no1 rnit den entsprechenden Aminen, so beobachtet man eine regioselektive Addition und 5a-h kristallisieren nach kurzer Zeit aus. Sie sind in der Regel nach Waschen und Trocknen analysenrein und werden so weiter umgesetzt. Erhitzen in Losungsmitteln - z. B. zur Umkristallisation - kann zur Riickreaktion fuhren. Das haufige Auftreten von Vinylpro- tonensignalen in den 'H-NMR-Spektren von 5a-h ist nach unseren Beobachtungen nicht die Folge einer unvollstandi- gen Umsetzung oder Salzbildung, sondern einer Aminelimi- nierung durch Erhitzen der schlechtloslichen Probe. Vermiljt man das gleiche Produkt in einem leistungsstirkeren Spek- trometer mit geringerem Substanzbedarf, der sich durch Lo- sen bei Raumtemp. befriedigen laljt, so sind Verunreinigun- gen durch 1-4 nicht zu erkennen.

Das Problem der weiteren Umsetzung von 5 liegt weniger im regioselektiven Angriff an der Dicarbonylverbindung oder in der Zerstorung eines Mols metallorganischer Verbin- dung durch das acide Proton, als vielmehr in der geringen Loslichkeit der Aminosauren. Laljt man 5a bei Raumtemp. in etherischer Suspension mit 3 Molaquivalenten Phenylma- gnesiumbromid reagieren, so weist das resultierende Pro- duktgemisch im IR-Spektrum nur eine sehr schwache y-Lac- tonbande bei 1785 cm-' auf. Fiihrt man 5a durch Dauerex- traktion (48 h, Soxhlet) einer siedenden etherischen Losung von 5 Molaquivalenten Phenylmagnesiumbromid zu, so rea- giert auch die Carboxylgruppe') zu einem Rohprodukt rnit Hydroxyketon-Struktur. Selektiver als Organomagnesium-

1: R2 = H

2: R2 = CI

3: R2 = F

4 R2 = n-C4H,

H+ -

II I 0 R1

5a-b

2 C,H&

6a-b

f d e I 5, 6a b c

n - C4Hg CI F R 2 1 H H H H H

halogenide sind titanorganische Verbindungen. Reetz und Mitarb.g) konnten z. B. Lavulinsaureester rnit Dimethyltitan- chlorid zum Hydroxyester umsetzen. Analog behandelten wir den gut in THF loslichen Ethylester von 5a- hergestellt durch Addition von Piperidin an y-Benzoylacrylsaureethyl- ester - mit Phenyltitantriisopropylat, erhielten jedoch unver- andertes Ausgangsprodukt. Zum Erfolg kamen wir schlielj- lich, indem wir 5a-h in Dioxan/THF vorlegten und rnit ben- zolisch-etherischem Phenyllithium reagieren lieljen, wobei vollstandige Losung eintrat. 6a-h konnten nach saurer Auf- arbeitung in Form der - teilweise hygroskopischen - Hy- drochloride isoliert werden. Die bereits von Crokwelf'') postulierte Regioselektivitat der Aminaddition an 1-4 laljt sich hier auch durch die 3-Stellung der Aminogruppe in 6a-h belegen, welche leicht zu sichern war, da uns die isomeren 4- Aminolactone zur Verfugung standen?

uber Molekiilstruktur, Pharmakologie und Struktur-Wirkungs-Bezie- hungen lactonisierter Diarylalkylamine werden wir in Kiirze berichten' l).

Wir danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft fur die Forderung dieser Arbeit durch eine Sachbeihilfe.

Arch. Pharm. (Weinheim) 321,443-445 (1988) 0 VCH Verlagsgesellschqft mbH, 0 - 6 9 4 0 Weinheim. I988 0365-6233/88/0808-0443 $02.50/0

Lehmann und Gossen 444

Experimenteller Teil

Schmp.: Linstrom-Gerat, offene Kapillare, nicht korr. - IR-Spektren: Pye-Unicam SP 3-200 s (KBr) - 'H-NMR: Varian EM 360 L.-Elemen- taranalysen: Mikroanalytische Abteilungen des Instituts fur Pharmazeuti- sche Chemie der Univ. Hamburg und des Chemischen Instituts der Univ. Bonn.

2-Amino-4-ary1-4-oxo-butansauren 5 - Allgemeine A rbeitsvorschrift

Zur Losung von 0.1 mol P-Aroylacrylsaure in 150 ml Toluol und 50 ml Ethanol gibt man unter kurzem Umriihren 0.1 mol Amin. Das Produkt beginnt nach kurzer Zeit auszufallen. Man laljt iiber Nacht in der Kalte stehen, saugt ab, wascht mehrmals mit wenig Ethanol, trocknet i. Vak. bei maximal 60 "C und setzt die so erhaltenen farblosen bis gelblichen Adduk- te weiter um.

4-0~0-4-phenyl-2-piperidino-butansaure (5a)

Aus 1 und Piperidin; 24.3 g = 93 % d. Th. (Lit.'O): 99 % d. Th.), Schmp. 160-162 "C (Lit.Io): 163-164 "C). - IR: 1685, 1620cm-'.

4-0~0-4-phenyl-2-pyrrolidino-butansaure (5b)

Aus 1 und Pyrrolidin; 19.6 g = 79 % d. Th., Schmp. 135-137 OC. - IR: 1690, 1625 cm-I. - C14H,,N0, (247.3) Ber. C 68.0 H 6.93 N 5.7 Gef. C 67.8 H 7.02 N 5.4.

4-0xo-4-phenyl-2-(4-piperidinopiperidi~o)-butansaure (Sc)

Aus 1 und 4-Piperidinopiperidin; 23.4 g = 68 % d. Th., Schmp. 180-182 OC. - IR: 1693, 1610 cm-I. - C,,H,,N,O, (344.5) Ber. C 69.7 H8.19 N8.1 Gef. C 69.4 H8.31 N8.0.

2-Morpholin0-4-0~0-4-phenyl-butansQure (5d)

Aus 1 und Morpholin; 25.5 g = 97 % d. Th. (Lit.'O): 99 % d. Th.), Schmp. 163-164 OC (Lit.lo): 166-167 "C). - IR: 1680, 1630 cm-I.

2-N-Methylpiperazino-4-0~0-4-phenyl-butansaure (5e)

Aus 1 und N-Methylpiperazin; 22.7g = 82 % d. Th., Schmp. 182-183 OC. - IR: 1690,1610 cm-'. - C15H,,N,0, (276.3) Ber. C 65.2 H 7.30 N 10.1 Gef. C 64.9 H 7.46 N 10.0.

riihrt, 1 h zum Sieden erhirzt, erneut 6 h bei Raumtemp. geruhrt, durch Zutropfen von 100 ml 6N HCI hydrolysiert und zur Lactonbildung iiber Nacht stehen gelassen. Man entfernt die org. Losungsmittel i. Vak., alkali- siert die verbleibende waljrige Losung mit 6N NH, und extrahiert mit 3 x 100 ml Ether. Die vereinigten org. Phasen trocknet man iiber Na,S04, dampft i. Vak. ein, nimmt den oligen Ruckstand in 50 ml trockenem Ether auf, Gllt durch Einleiten von trockenem HCI die farblosen Hydrochloride und kristallisiert - rnit Ausnahme von 6aund b - aus Ethanol/Aceton um.

5,5-Diphenyl-3-piperidino-4,5-dihydro-2(3H)-furanon-Hydrochlorid (6a-HCI)

Die Verbindung ist hygroskopisch und bildet auBerdem mit polaren Lo- sungsmitteln leicht zahe ole. Sie wird deshalb nicht umkristallisiert, son- dern nach Fallen mit HCI aus etherischer Losung abgesaugt, unter N, mehrmals mit trockenem Ether gewaschen und im Vakuumexsiccator auf- bewahrt. Die elementaranalytischen Werte sind wegen der Hygroskopie nicht befriedigend, der Schmelzpunkt kann nicht korrekt bestimmt wer- den. 4.64 g = 27 % d. Th. - IR: 1785 cm-I. - 'H-NMR (DMSO-[D,]): S(ppm) = 1.7 (mc, 6H, C-(CH,),-C), 2.8-4.1 (m, 6H, CH,-N-CH,, Ph,C- CH,), 4.43 (dd, IH, CH-CO), 7.0-7.8 (m, 10H, aromat.). - C,,H,,ClNO, (357.9) Ber. N 3.9 CI 9.9 Gef. N 3.8 CI 9.5.

5,5-Diphenyl-3-pyrrolidino-4,5-dihydro-2(3H)-furanon-Hydrochlorid (6b-HCI)

Substanzeigenschaften, Isolierung und Charakterisierung wie 6a. 4.12 g = 23 % d. Th. - IR: 1791 crn-l. - 'H-NMR (DMSO-[D,]): S (ppm) = 1.9 (mc, 4H, C-(CH,),-C), 2.8-4.1 (m, 6H, CH,-N-CH,, Ph,C-CH,), 4.63 (dd, lH, CH-CO), 7.0-7.8 (m, IOH, aromat.). - C,,H,,CINO, (343.9) Ber. N 4.1 CI 10.3 Gef. N 3.8 C19.5.

5,5-Diphenyl-3-(4-piperidinopiperidino)-4,5-dihydro-2(3H)-furanon-Di- hydrochlorid (6c-HCl)

6.45 g = 27 % d. Th., Schmp. > 275 OC. - IR: 1798 cm-I. - 'H-NMR (DMSO-[D,]): S (ppm) = 1.5-1.9 (m, 10H, 5 x C-CH,-C), 2.7-4.0 (m,

7.0-7.8 (m, 10H, aromat.). - C,6H,,CI,N,0, (477.5) Ber. N 5.9 CI 14.9 Gef. N 6.0 CI 14.8.

11H, 4 X N-CH,, N-CH, Ph,C-CH,), 4.27 (dd, IH, N+-CH-CzO),

4-(4-Chlorphenyl)-2-morpholino-4-oxo-butansaure (50 3-Morpholino-5.S-diphenyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon-Hydrochlorid

Aus 2 und Morpholin; 27.7 g = 93 % d. Th., Schmp. 155-158 OC. - IR: 1680, 1615 cm-1. - C,,H,,CINO, (297.7) Ber. N 4.7 CI 11.9 Gef. N 4.6 CI 11.9.

4-(4-Fluorphenyl)-2-morpholino-4-oxo-butansaure (5g)

Aus 3 und Morpholin; 27.0 g = 96 % d. Th., Schmp. 171-173 "C. - IR:

F 6.5.

4-(4-Butylphenyl)-2-morpholino-4-oxo-butansaure (5h)

Aus 4 und Morpholin; 27.1 g = 85 % d. Th., Schmp. 164-166 OC. - IR: 1690, 1625 Cm-'. - C18H25N04 (319.4) Bere c 67.7 H 7-89 N4v4 Gef. C 67.5 H 7.84 N 4.1.

(6d-HCI)

3.42 g = 19 d. Th.9 Schmp. 198-199 OC. - IR: 1783 cm-l. 'H-NMR (DMSO-ID,]): 6 (ppm) = 2.9-4.1 (m, 6H, CH,-N-CH,, Ph,C-CH,), 3.5-4.1 (m, 4H, CH,-0-CH,), 4.57 (dd, lH, N-CH), 7.2-7.7 (m, 10H, aromat.). - C,,H,,CINO, (359.9) Ber. N 3.9 CI 9.9 Gef. N 3.8 CI 9.9.

16959 l6l0 cm-l' - C14H16FN04 (281'3) Ber' 5'0 6'8 Gef. 4.9 3-(N.Methyipiperaiino)-J,5-diphenyf-4,j-dihydro.2(3H)-furanon-Dihy- drochlorid (6e-HCI)

4.71 = 23 % d. Th., Schmp. 176-178 OC. - IR: 1788 cm-I. - 'H-NMR (DMSO-ID,]): S (ppm) = 2.75 (s, 3H, CH,), 2.9-4.0 (m, 10H, 4 x N- cH,, Ph,C-CH,), 4.12 (dd, 1H, N-CH), 6.9-7.7 (m, IOH, aromat.). - C,,H,,Cl,N,O, (409.4) Ber. N 6.8 CI 17.3 Gef. N 7.0 C1 17.1.

2-A mino-5,5-diaryl-4,5-dihydro-2(3H)-furanone 6 - Allgemeine A rbeits- vorschrijl Hydrochlorid (6BHCI)

0.05 mol Aminosaure 5 werden in 100 ml abs. THF und 100 ml abs. Dio- xan gelost bzw. suspendiert. Dazu tropft man unter Ruhren bei Raum- temp. 55 ml der ca. 2molaren handelsiiblichen (Aldrich-Chemie) Losung von Phenyllithium in Benzol/Ether 3: 1. Dann wird 2 h bei Raumtemp. ge-

S-(4-Chlorphenyl)-5-phenyl-3-morpholino-4,5-dihydro-2(3H)~uranon-

5.32 g = 27 % d. Th. Schmp. 225-226 "C. - IR: 1782 cm-I. - 'H-NMR (DMSO-ID,]): S (ppm) = 2.9-4.1 (m, 6H, CH,-N-CH,, Ph,C-CH,), 3.5-4.1 (m, 4H, CH,-0-CHJ, 4.30-4.86 (m, lH, N-CH), 7.2-7.7 (m, 9H, aromat.). - C,,H,,CI,NO, (394.3) Ber. N 3.6 CI 18.0 Gef. N 3.5 CI 18.2.

Arch. Pharm. (Weinheim) 321,443-44s (1988)

Synthese lactonverbruckter 1,l -Diarylpropylamine 445

5-(4-Fluorphenyl)-5-phenyl-3-morpholino-4,5-dihydro-2(3H)~uranon Hydrochlorid (6g-HCI)

4.53 g = 24 % d. Th., Schmp. 219-220 OC. - IR: 1780 cm-'. - 'H-NMR (DMSO-[D,]): S (ppm) = 3.0-4.1 (m, 6H, CH,-N-CH,, Ph,-C-CH,), 3.5-4.1 (m,4H,CH,-O-CH,),4.30-4.86(m, lH,N-CH),7.2-7.7(m,9H, aromat.). - C,,H,,CIFNO, (377.9) Ber. N 3.7 C19.4 F 5.0 Gef. N 3.7 C19.4 F 4.9.

5-(4-Butylghenyl)-5-phenyl-3-morpholino-4,S-dihydro-2~3H)~uranon- Hydrochlorid (6h-HCl)

3.74 g = 18 % d. Th., Schmp. 196-198 OC. - IR: 1777 cm-l. - 'H-NMR (DMSO-[D,]): 6 (ppm) = 0.8-1.7 (m, 7H, CH,-(CH,),), 2.4-2.7 (m, 2H, Ph-CH,), 2.8-4.0 (m, 6H, CH,-N-CH,, Ph,C-CH,), 3.5-4.0 (m, 4H, CH,-0-CH,), 4.20-4.68 (m, lH, N-CH), 7.1-7.6 (m, 9H, aromat.). - C,,H,,ClNO, (416.0) Ber. N 3.4 C18.5 Gef. N 3.2 C18.7.

Literatur

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