Lässt sich das Suchtgedächtnis löschen? Neue Wege in der Pharmakotherapie

Intervention

• Vorenthalten des Verstärkers

• Retrieval einer Stimulus-Belohnungsvorhersage-Verknüpfung ohne Belohnung kann zwei voneinander unabhängige Gedächtnis-prozesse initiieren:

-Extinktion -Rekonsolidierung

Schultz et al., Science 1997

Konsolidierung-Rekonsolidierung

• Konsolidierung: Übergang vom Kurzzeit- ins Langzeitgedächtnis (LTP >Glutamat!< und Proteinsynthese)

• Rekonsolidierung: Annahme, dass eine Aktivierung eines Gedächtnisinhalts diesen zunächst für eine begrenzte Zeit in eine labile Phase bringt. Konsolidierung unter Einbeziehung aktualisierter Informationen

• Parallele Prozesse, gleiche Strukturen: NAc, Amygdala, PFC (Jentsch & Taylor 1999, Taylor et al. 2009)

• Extinktion: Lernen einer neuen Stimulus-Nicht-Belohnungsassoziation, konsolidiert, interferiert mit initial Gelerntem (kein Vergessen!, Bouton 2004)

• Rekonsolidierung: Restabilisierung nach Reaktivierung unter Integration neuer Informationen (Lee et al. 2008, India et al. 2011) mit erneuter Konsolidierung (Tronson & Taylor 2007)

Konsolidierung-Rekonsolidierung

Pharmakologische Interventionsmöglichkeiten:

Intervention

• Ermöglichung der Extinktion (trotz Substanzkonsum)

• Stärkung der Konsolidierung der Extinktion• Störung der Rekonsolidierung der

Stimulus-Belohungsvorhersage-Verknüpfung

Nader et al. Nature 2000

Test group:intra-BLA injection of

anisomycin

Control group:intra-BLA injection of

vehicle

30min. testing

alcohol associated lever

conditioning extinction

num

ber o

f lev

er p

ress

es /

sess

ion

250

200

150

100

50

0

CS+

CS+/alcohol CS+

10 days 21 days, home-cage

memory retrievalreconsolidation

memoryconsolidation

5min. react.no reactivation

day1

implantation of cannulas

day7

Block of reconsolidationof alcohol-related memories

von der Goltz, Vengeliene,…, Kiefer, Spanagel (2009) Psychopharmacology

von der Goltz, Vengeliene,…, Kiefer, Spanagel (2009) Psychopharmacology

Number of lever presses on ethanol-associated (active) and inactive levers after the presentation of a stimuli previously paired with ethanol. p < 0.05.

Block of reconsolidationof alcohol-related memories

Nat Neurosci. 2009 Mar;12(3):256-8.

PTSD: recon gestört durch Glukokortikoide (de Quervain 2008, de Quervain & Markgraf 2008) und Propanolol (Brunet et al. 2008, 2011).Sucht: Heroin und Stressor (Zhao et al. 2009) oder Propanolol (Zhao et al. 2011), Retrieval einer Drogenwörterliste, gestörter Recall, keine Untersuchung von treatment outcome

Experimentelles Verfahren, klinisch nutzbare Substanzen eingeschränkt

“Dopamine transforms the brains’representation of conditioned stimuli from a neutral representation into an attractive and wanted incentive that grabs attention”

Berridge & Robinson (1998)

Extinktion

Franken, 2007Hyman, 2006

“Dopamine transforms the brains’representation of conditioned stimuli from a neutral representation into an attractive and wanted incentive that grabs attention”

Berridge & Robinson (1998)

Extinktion

Hyman, 2006

“Dopamine transforms the brains’representation of conditioned stimuli from a neutral representation into an attractive and wanted incentive that grabs attention”

Berridge & Robinson (1998)

Extinktion

Franken, 2007Hyman, 2006

Participants:40 inpatient recently detoxified alcohol-dependent volunteers (14±7 days abstinent)Intervention:nine sessions (three per week) of experimental exposure to the preferred alcoholic beverage Read out:fMRI, attentional bias (dot probe) abstinence duration

Day:

-7 0-1 21147

session 1: inclusion, randomization, baseline (fMRI, dot-probe task)

session 2: outcome (fMRI, dot-probe task)

start of cue-exposure (nine sessions, three per week)

cue-exposure

no intervention

screening

admission to inpatient detoxification

SFB 636

Extinktion

preliminary data

larger decrease of striatal cue-induced activation (alc. vs. neutral)after three weeks of cue-exposure treatment (N=15) compared to standard treatment (N=15)

Vollstädt-Klein, … , Kiefer (2011) Biological Psychiatry

Extinktion

Hyman, 2006

Voraussetzung: Entkopplung von Substanzaufnahme von mesolimbischer dopaminerger Aktivierung!

• Abstinenz • Pharmakologische Entkopplung

Extinktion – nur in Abstinenz?

Pharmakologische Modulation der cue-reactivity

Myrick et al. 2008

Cra

ving

(VAS

)

Hyman, 2006

Entkopplung von Substanzaufnahme von mesolimbischer dopaminerger Aktivierung!

• Antagonsimus• Dauerstimulation: Substitution

Extinktion – nur in Abstinenz?

„The use of a specific pharmacologic intervention to enhance the beneficial effects of psychotherapy represents

a new paradigm in psychiatry.“

Davis M, Biol Psychiat (2006)

Forcierte Extinktion: Konsolidierungsverstärkung

Design: RCT; DCS vs placebo in combination with a exposure paradigm.Participants: 28 subjects with acrophobia acc. to DSM-IV.Interventions: 2 sessions of behavioral exposure therapy (virtual reality

exposure to heights within a virtual glass elevator), DCS or placebo were taken directly prior to each of the two sessions.

Main Outcome Measures: Symptoms were assessed by self-report 1 week and 3 month posttreatment. Presence and severity of acrophobia symptoms; electrodermal skin fluctuation was also included during the virtual exposure to heights.

Arch Gen Psychiatry 2004

Design: RCT augmentation trial examining the combination of DCS or placebo with exposure therapy for SAD.

Participants: 27 subjects with SAD acc. to DSM-IV with significant public speaking anxiety.

Interventions: 5 therapy-sessions, exposure to increasingly challenging public speech situation, 1h prior participants received DCS or placebo.

Main Outcome Measures: Standardized self-report before treatment, after treatment and 1 month after the last session.

Arch Gen Psychiatry 2006

D-cycloserine (DCS)

Day: -7 0-1 21147

session 1: inclusion, randomization, baseline (fMRI, dot-probe task)

session 2: outcome (fMRI, dot-probe task)

start of cue-exposure (nine sessions, three per week)

targeted DCS + cue-exposure

placebo + cue-exposure

screening

follow-up, secondary outcome data: drinking (Form 90), craving (OCDS)

84

Vengeliene, Kiefer, Spanagel, 2008

admission to inpatient detoxification

SFB 636

N=76

Forcierte Extinktion: Konsolidierungsverstärkung

Cue-induced brain activation (contrast “alcohol-neutral stimuli”) in N=32 of 72 alcohol-dependent patients after detoxification (t1)

insula, the amygdala,thalamus, the hippocampus/parahippocampus, mesocorticolimbic areas as the VS and the DS, the inferior, middle and superior prefrontal cortex (PFC), the anterior cingulate cortex (ACC) and the orbitofrontal cortex (OFC) ; p<0.001 uncorrected; cluster size >= 20 voxels

Vollstädt-Klein, …, Kiefer (in prep)

t1 (pre-treatment) > t2 (post-treatment):Decrease in striatal cue-induced activation (contrast “alcohol-neutral stimuli”)in N=32 alcohol-dependent patients

insula, thalamus, hippocampus/parahippocampus, striatal/mesocorticolimbic, the inferior, middle and superior prefrontal cortex (PFC) and the anterior cingulate cortex (ACC); p<0.001 uncorrected; cluster size >= 20 voxels

Vollstädt-Klein, …, Kiefer (in prep)

t2 (post-treatment): Striatal cue-induced activation (contrast “alcohol-neutral stimuli”)CET/Placebo (N=16) > CET/DCS (N=16)

stronger cue-induced fMRI activation compared to DCS patients in the VS [36 voxels, (x,y,z)=(12,10,-6), t=3.34] and DS [48 voxels, (x,y,z)=(-12,12,22), t=2.94]. There was no increased cue-induced activation in DCS compared to control patients in any brain region.p<0.05 uncorrected; cluster size >= 20 voxels; (x,y,z) = (12,10,-6)Interaction effect between VS activation on relapse behavior was observed in the whole group for post-treatment fMRI data (p = .033)

Vollstädt-Klein, …, Kiefer (in prep)

Zusammenfassung und Ausblick• Retrieval einer Stimulus-Belohnungsvorhersage-

Verknüpfung ohne Belohnung kann zwei voneinander unabhängige Gedächtnisprozesse initiieren: -Extinktion-Rekonsolidierung

• Pharmakologische Interventionsmöglichkeit:-Ermöglichung der Extinktion trotz Substanzkonsum (a: Antagonismus; b: Substitution)-Stärkung der Konsolidierung der Extinktion (DCS? Kontextabhängig (Bouton, 2002), virtuelle Realität (Lee et al. 2007)-Störung der Rekonsolidierung der Stimulus-Reward Verknüpfung (belastbare klinische Befunde stehen aus)

DanksagungDepartment of Addictive Behaviour and Addiction Medicine Sabine Vollstädt-KleinSabine LöberAnne Richter Christoph von der GoltzMartina KirschChair: Karl Mann

Department of PsychopharmacologyValentina VengelieneAinhoa BilbaoStephanie Perreau-LenzWolfgang SommerChair: Rainer Spanagel

Central Institute of Mental HealthMannheim, Germany

SFB 636