Langzeitbehandlung der fortgeschrittenen Lymphogranulomatose mit Vinblastin-Sulfat

47. Jg., Heir 4, 1969 E. Sel~VLz et al. : Langzeitbehandlung der fortgeschrittenen Lymphogranulomatose 183

of f irst appea rance of disease and f irst recidive, the bes t resu l t s were ob ta ined wi th radiologieal t r e a t m e n t and in l a te r recidives wi th chemothe rapy , e) D u r a t i o n of remiss ion is p ro longed b y a ehemotheI 'apeut iea l eon thmous t he rapy .

4. Conclusions as regards therapy. Best resul ts are ob ta ined when the f irst t r e a t m e n t of the disease and t r e a t m e n t of the f irst or even second recidive is radio- logical and t h a t of fu r the r recidives ehemothera- peut ieat , and when a cont inuous t h e r a p y wi th Busul fan is appl ied dur ing remission.

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Professor Dr. K. MUSS~rOFF Medizinische Universitatsklinik Strahlen-Abteilung 7800 Freiburg i. Br.

Langzeitbehandlung der fortgesehrittenen Lymphogranulomatose mit Vinblastin-Sulfat ~

E. SetIULZ, W. J~lgGLING t u n d K. I-IAuSMANN Hgmatologische Abteilung des Allgemeinen Krankenhauses St. Georg, Hamburg (Chefa~t: Dr. reed. K. HAuss~A~)

I n den le tz ten J a h r e n ersehienen zahlreiehe Ar- be i ten fiber Anfangserfolge einer cy tos ta t i schen Thera- pie der fo r tgeschr i t t enen L y m p h o g r a n u l o m a t o s e mi t Vinblas t in-Sul fa t , e inem Alka lo id aus der Immer - grfinpflanze Vinca rosea [1- -4 , 7, 8, 11, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 22, 23, 25, 26, 29- -31 , 33, 35, 36, 38, 39, 42- -48] . Langze i tbeobaeh tungen e r s t reek ten sieh jedoeh n u t auf wenige Pa t i en ten .

Nachfo lgend ~qrd fiber die the rapeu t i sehen Ergeb- nisse an insgcsamt 103 K r a n k e n mi t for tgeschr i t tener L y m p h o g r a n u l o m a t o s e (S t ad ium I I B bis I V B) be- r ichter , die seit 1961 nach e inem einhei t l ichen Do- s ierungssehema bis zur En twiek lung einer Resis tenz oder tox i scher S y m p t o m e behande l t wnrden. Die 1/Lngsten Beobaeh tungsze i t en be t ragen zur Zeit 41/2 Jahre . Bei Res is tenz wa rden andere Cy tos ta t i ca wie I b c n z m e t h y z i n (Natulan) , N-Los t -De r iva t e (Endoxan, Leukeran) und Viner i s t in-Sul fa t (Vincristin) gegeben. Die mi t diesen Mit te ln erziel ten gemiss ionsze i t en sol- len sp/~ter mi tgc te i l t werden.

Patienten und Methoden Behandet~ wurden 48 F r a u e n und 55 M~Lnner

(Alter 14- -69 Jahrc , im Durehschn i t t 39 Jahre) mi t his tologiseh ges ichcr ter fo r tgeschr i t t ener L y m p h o - g ranu lomatose (k]inische F o r m B), bei denen eine einmMige oder wiederho]te S t rah len the rap ie n icht mehr wi rksam war (80 Pa t i en ten ) oder yon vornhere in keine Erfo lgsauss ieh ten bet . 45 K r a n k e waren berei ts mi t 1 - - 3 Cy tos t a t i ca behande l t worden. N n r 15 Pa- t i en ten waren znvor n ich t radiologisch oder cyto- s ta t i sch vorbehande l t . Die E r k r a n k u n g s d a u e r yon Bc- ginn der e rs ten kl in isehen S y m p t o m e der L y m p h o - g ranu lomatose bis zum Beginn der Ve lbebehandlung be t rug 36,4 Monate (1- -210 Monate).

Die Stadieneinteilung (Tabelle 1) erfolgte entspreehend den Empfehlungen des Symposions in Rye, New York, Nov. 1965 [24, 32, 34]. Da bei den 18 Patienten des Ausbreitungs- s tadiumII nur zweimal eine abdominale Lymphographie

* Velbe (Fa. Lilly).

durehgeffihre wurde, ist nieht auszuschliei3en, dab bei einigen Kranken in Wirkliehkeit schon Lymphome ober- und unterhalb des Zwerchfells entsprechend dem Stadium I I I bestan- den. Bei insgesamt 30 abdominalen Lymphographien des Kollektivs mit I9 pathologischen Befunden erfolgte dreimal eine Umstufung des Stadiums I I in das Stadium I I I allein mit Hilfe der Lymphographie. 37 Patienten zeigten den Be- fall eines oder mehrerer Organe (s. T~belle 2). Die klinisehe und rSntgenologische Diagnose des Organbefalls wurde acht- real bioptisch oder cytotogiseh und bei weiteren 11 Patienten durch die Obduktion bestgtigt. Patienten mit lediglieh pal- patorisch vergr58erter Leber wurden nicht in das Stadium IV eingereiht. Nut einmal gelang der bioptisehe Nachweis einer Lymphogranulomatose der Leber.

Nach dem Vorliegen oder ]?ehlen von Allgemeinsymptomen (Tabelle 2) erfolgte die Einordmmg der Patienten in die beiden klinischen Formen A und B [32]:

A: Atlgemeinbdinden, k6rperliche Leistungsfii.higkeit und Laborbefunde nicht oder nut wenig verandert.

B: Betriichtliche Allgemeinsymptome wie Fieber, Ge- wichtsabnahme. Sehmerzen, stgrkeres Hautjuekcn; Nacht- sehweil], Appetitlosigkeit (durchschnittlich drei Symptome gleiehzeitig) in Verbindung mit pathologischen Laborbefun- den (z.B. BSG fiber 50 mm n. W. in der ersten Stunde; a2- Globulin-Fraktion fiber 0,7 g- %).

Dosierung. Verabfolgt wurden wSchentlieh 10 mg Vin- blastin-Sulfat in einer Kurzinfusion unabhfi.ngig vom KSr- pergewicht (durehschnittlieh 0,16 mg pro kg K6rpergewicht). Die Gesamtdosis entspricht somit im Mlgemeinen der AnzahI der Wochen, multiptiziert mit 10. Die h6chste Gesamtdosis bei einem Patienten bel£uft sich zur Zeit auf 1810 rag. Sanken die Leukocyten unter 2000 ab, so genfigte meist ein einmaliges Aussetzen der Wochendosis zum Wiederanstieg der Leuko- cyten. Bei Eintritt einer Remission ~nlrde die Dauerbehand- lung mit unverminderter Dosis fortgeffihrt. Abgesetzt wurde auBer beim l~ezidiv nur dann, wenn bedeutsame Nebenwir- kungen oder naeh 40--60 mg Velbe keine sieheren Remis- sionszeiehen auftraten.

Er/olgsbeurteilung. Vollremission: Vollst~ndige Rfiek- bildung s~Lmtlicher subjektiven und objektiven Symptome bis zum Ausbreitungsstadium 0 und zur klinischen Form A. BSG-Abfall wenigstens zweimal unter 15 mm in der ersten Stunde. Als Ende der Vollremission wurde der Zeitpunkt be- traehtet, zu dem sieh elaleut Lymphome einstellten oder die BSG konstant fiber 25 m m n . W. in der ersten Stunde an- stieg. Der Vollremission folgte meist fiber einen recht unterschiedlichen Zei~raum eine Teilremission. Der l~emissionsbe- ginn wurde zur Vereinfaehung der Bereehnung dem Behand- lungsbeginn zeitlich gleichgesetzt, da sich die einzelnen Sym- ptome untersehiedlieh schnell zurfickbildeten. Teilremission:

184 E. SCHULZ el) al. : Langzeigbehandlung der fortgesehrittenen Lymphogranulomatose Klin. Wschr.

Weitgehende Besserung des grfBten Teils aller objektiven und subjektiven Sympgome, BSG-Abfall wenigsgens zweim~l unter 30 mm n. W. ;s ie bestand somig im Aufgreten der klinisehen Form A und ohne vollst~indige Rfickbildung der Krankheit hinsichglieh der Ausbreitungsstadien. Die Teilremission war beendeg, wenn wieder deugliche Zeiehen der klinischen Form B, das heiBg Allgemeinerscheinungen auftraten oder wenn die BSG konsgant fiber 50 mmn. W. ansgieg.

Unvolts~ndige prim~ire Resisgenz: Besserung einzelner subjektiver und objektiver Symptome, ohne dab jedoch die klinisehe Form A wieder erreicht wurde.

Tabelle 1. Klinische Einteilung des Patienten-Kollektivs und Initialer/olge nach Vinblastin-Nul/at

Ausbrei- Ausdetmung des Befalls InitiMerfolge rungs- stadium VolI- Teil-

remis- remis- sionen sionen

Resi- SfA3llzen

I eine Lymphknotengruppe

II 1. zwei benaehbarge ana- tomisehe Regionen aui der gleiehen Seite des Zwerehfells

2. mehr als zwei benaeh- 11 5 2 barge anatomische Re- gionen oder zwei nichg benachbarge t~egionen auf der gleichen Seige des Zwerchfells

III Lymphknotengruppen 21 11 16 ober- oder unterhalb des Zwerehfells einsehlieglieh Milz

IV Organbefalh Knoehen, 12 14 l l Lunge, Magen, Darm, Nieren oder irgendein anderes Organ, aussehlieB- lich Milz

I V B mtr in 32 % tier F/ille zu Vollremissionen so~de in 30% zu Resis tenzen (e)3 (g - - 2 0 % ) . Bei 43 eytos ta- t i seh n ieh t vo rbehande l t en Pa t i en t en wurden 53% Vollremissionen und 19% Resis tenzen und bei 37 berei ts ey tos ta t i seh vorbehande l t en P a t i e n t e n 32% Vollremissionen und 30% Resis tenzen erzielt (e---- 20% ). Bei 55 Pa t i en t en ira Al te r bis 40 J a h r e n t r a t in 55 % der FNle u n d bei 48 Pa t i en t en fiber 40 J a h r e nur in 29 % eine Voilremission ein (e = 5 %). Die Remis-

s ionspat ien ten mi t einer Vorerkran- kungsdauer yon weniger als 30 Mo- na t en (n = 35) erre iehten zu 69% Vollremissionen und zu 31% Teil-

Anzahl remissionen, w/~hrend die P a t i e n t e n der Pa.tienten mi t einer Vore rk rankungsdane r yon

fiber 30 Mona ten (n = 39) n u t zu 51% Vollremissionen, abe t zu 49% Tei l remissionen zeigten (e ~ 20 %).

0 Das Pa t i en t enko l l ek t iv mi t einer

0 Remiss ionsdauer fiber 41 Woehen (n = 38) wies 97% Voltremissionen und das Pa t i en tenko l l ek t iv mi t einer

18 Remiss ionsdauer bis 41 Wochen (n = 32) nur 28% VoIlremissionen auf (~ = 0,1%). I n der Pa t i en ten- gruppe mi t einer langen Uberlebens- dauer yon fiber 50 Mona ten (n = 20)

48 k a m es in 30% der F~lle zu Voll- remissionen, in 45% zu Teilremis- s ionen und in 25% zu Res is tenzen im Gegensatz zu 21% Vollremis-

37 sionen, 27% Tei l remissionen und 52 % Resis tenzen der Pa t i en ten- gruppe mi t einer Uber lebensdauer bis zu 50 Monaten (n = 29) (~ = 20 %).

2. Rf iekbi ldung tier einze]nen 0 S y m p t o m e : Die L y m p h o m e b i lde ten

103 sieh bei den Remiss ionspa t ien ten innerhalb von 3 - - 6 Woehen zurfiek, bei den Pa t i en t en mi t Vollremis-

sionen (n ~- 36) vollst/ indig, bei den Pa t i en ten mi t Teilremissionen (n = 25) 10real vollst / indig und 15mal unvolls t / indig, bei den res is tenten Pa t i en t en (n = 24) 5mal unvollst/~ndig und 9mat n ieht . Die Milz- ve rg r fge rung zeigte pa lpa to f i seh bei den Remissions- pa t i en t en (n = 14) in allen F/i l len eine vol ls t~ndige Rfiekbi ldung, bei den T e i l r e ~ s s i o n e n (n = 11) 9mal eine vollst&ndige und 2mal eine unvollsti~ndige sowie bei den I~esistenzf/~llen (n .... 14) 3mM eine unvol l - st/~'ndige und l l m a I eine fehlende Rfickbi ldung.

Bei t2 von den 37 Pa t i en t en im S t a d i u m I V B b i lde ten sieh neben den fibrigen Befunden aueh Organ- ver/~nderungen im Sinne einer Vollremission volls tgn- dig zurfiek (Tabelle 1). Da bei Knoehenbefa l l n ieht zu e rwar ten ist, dab sieh rSntgenologiseh eine Rest i- tu t io a d i n t e g r u m der Knoehenb / i lkehens t ruk tu r naeh- weisen 1/~Bt, ~-arden 3 FMIe mi t KmoehenbefMt, bei denen sich alle f ibrigen P a r a m e t e r vol ls t / indig zurfick- bi ldeten, den Vol l remiss ionspat ien ten zugeordnet . 14 Pa t i en t en des S t a d i u m I V B erffill ten die Kr i t e r i en der Tei lremission und 11 P a t i e n t e n waren therapie- resis tent . Bei einer Pa t i en t in mi t Befal l der Meningen

3. ~ (= 20 %) bedeutet, dab die genannten Ungersehiede bei einer Irrtumswahrseheinliehkeig (c~) yon 20% signifikan~ And, da bei diesem Signifikanzniveau der C3fi-Quadrat-Test zahlenmgBige Abh~ngigkeit aufzeigge.

Klinisehe Form: A. ohne Allgemeinsymp~ome B. mig Allgemeinsymptomen 44 30 29

Vollst~ndige primiire Resistenz: Keine Befundbesserung oder Befundverschlechterung.

Sieben Patiengen, die zur Riiekbildung geringer Rest- oder Rezidivlymphome bei fehlendem B-Stadium w~hrend der Velbetherapie eine Telekobaltbestrahlung einzelner Herde erhielgen, wurden unter die Teilremission gerechnet.

Ergebnisse 1. Initialergebnisse (n) 1 (n=103): Die Anfangsergebnisse

tassen sich untergeilen (s. Tabelle 1) in: 44 Vollremissionen [ 72% Erfolge 30 Teilremissionen J = 14 unvollst~ndige primi~re Resistenzen ] 0~ or 15 vollst/indige primiire Resistenzen f = ~° ~° MiBeriolge Die Beziehungen versehiedener klinischer Dagen zum Ein-

treten von Voll- oder Teilremissionen nnd Resistenzen wurden mit dem Chi-Quadrat-Tesg, der die Frage nach der zahlen- m~Bigen Abh~ngigkeit beantworteg, am Gesamtkollektiv ungersueht %

Bei 18 P a t i e n t e n im Ausbre i tungss t ad ium I I B k a m es in 61% der FfiJle zu Vollremissionen, in n u t 11% zu Resis tenzen und bei 37 Pa t i en t en im S t a d ium

1. n = Anzahl der Pagienten. 2. Die stagisgisehe Auswertung der Ungersuehungsergeb-

nisse erfolgte am Insgitug ffir Sozialforsehung an der Johann- Wolfgang-Goethe-Universiti~g Frankfurt (Abteflung Sgati- stiseh-empirisehe Me~hoden: Prof. Dr. R. G~NZE~T) dureh Herrn MA~TaED ScHiPrm Die Ergebnisse kSnnen nut gekiirzt dargesgellt werden. Interessenten werden die Einzeldarsgellun- gen yon den Verfassern zur Verfiigung gestellt.

47. Jg., He/t 4, 1969 E. SC~VLZ et al. : Langzeitbehandlung der fortgesehrRtenen Lymphogranulomatose 185

BSG (1Std ) m rn

150 140

130 120 110 100

90

80 : 70 60

50

40

30 20 10

iti " ' " : "

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:~,. . . . . ' ~ . . ; . ~ . , . , : , . , ; , i : i ! : , :

6 26 52Wochen

Abb. 1 (linke Seite). Mittelwertskurve des BSG-Abfa]ls unter Vinbl~stin-Therapie bei 19 Patienten mit emer

Remissionsdauer yon mindestens einem Jahr

~" F" . . .::.:,.j,:.'t

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19Wochen 10 End*eder 8 -~--vor l e i l r e m i s s i o n n a c h - ~

Abb. i (reeh~e Seite). Wiederanstieg bei allmi/hlieher EnSwieklung einer sekundgren Resistenz

Tabelle 2. Symptome zu Beginn der Velbe-Therapie (n=103)

I. Lokalbe]unde: 1. Lymphome (peripher, mediastinal, abdominal) 85 2. Milz 39 3. Organbeteiligung

Lunge, Pleura 24 Lebervergr6Berm~g (4 em unter dem Rippen- bogen) 17 Knochen 13 Weichteile (Brus~, Muskula~ur, Haut) 5 Schilddriise 1 Meningen 1

II. Allgemeinsymptome 1. Klinische Sympt~me:

Fieber 65 Reduzierter Atlgemeinzustand bis Kaehexie 58 Sehmerzen 42 ]~attigkeit 40 Pruritus 22 Schwitzen 20 Atemnot 20 Appetittosigkeit 17

2.

IIusten 12 Brechreiz und Erbrechen 9 Alkoholschmerz 5

Immunologisehe Komplik~ionen: a) Immtmthrombopenie 2 b) An~.mie dutch WgrmeantikSrper 1 Neurologische Symptome 3 Versehlugikterus 1 H~matodermie 1

Pathologische Laborbefunde: (in Klammern Anzahl der tmf~rsueh~en Patien~en) BSG fiber 50 ram n. W. (1. Std) 83 (103) a2-Gtobulirffraktion fiber I0,0 rel. % bzw. fiber 0,7 g-% 84 (85) c-reaktives Protein 70 (85) An~mie (unter 4 Mill. Erythroeyten) 63 (103) Lymphopenie unter 20 rel. % 74 (86) Alk. Leukozytenphosphatase-Index fiber 100 41 (42) Alk. Serumphosphatase fiber 13 KAE 41 (92)

bfldete sieh ein unteres Quersehnit~ssyndrom wieder zurfiek. Aueh die immunologisehen Kompiikationen des M. Hodgkin bei 3 Patienten (Tabelle 2) verschwan- den unter der Vinblas~in-Sulfat-Behandhmg.

Der station/~r beobaehtete Fieberabfall unter Velbe trat bei Vollremissionen (n = 14) durehsehnitttich in 4,7 Tagen, bei Teilremissionen (n-----7) in 6,0 Tagen und bei der unvotlst/~ndigen prim/~ren Resistenz (n = 8) in 8,6 Tagen ein.

47mal wurde das anf/~nglich erh6hte c-reaktive Protein kontrolliert. Bei den Remisionssf/~llen normMi- sierte es sieh in der Regel innerhalb der ersten 8--14 Tage, wobei die BSG meist noeh deu$lieh erhSht war.

13c Klim Wschr., 47. gahrg.

Die BSG in der ersten Stunde betrug im Gesamtkol- lek~iv zu Beginn der Behandlung durchschni~thch 77 mmn. W. Die Abb. 1 zeigt das Verhalten der BSG bei Patienten mit langanhMtenden Voll- oder Teilremis- sionen. Sie war 3 Wochen nach Therapiebeginn auf die H/~lf~e des Ausgangswertes abgesunken und erreichte durchschnittlich nach 6 ~Vochen den tiefsten Punkt.

Der Ans~ieg der Blutsenkungsgesehwindigkeit bei Resistertzen~icklung effolgte relativ langsam. Bei Pa~ienten mig einer primiiren Resis~enz bewegte sich die BSG durehsehnit~lieh konstan.t um 70 mm n. W.

Die :%-Globulinffaktion wurde 36real vor und unter der Velbebehandlung ungersueht. Bei den

186 E. SCn-c-Lz et al. : Langzei¢behandtung der fortgeschrittenen Lymphogranulomatose Kiln. Wsch:

Wochen 160-

[ - -152. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

' - 144- o

136-

~ - t28 ................................................................................................................................... 120-

~112- r--104 ....................................................................................................................... - . . . . . . . . . .

,~ 96- ¢.,

- , 88- 80 72 ¢ -

~ 6 4 r -

~r h8-

~-32-

s

IRemissionszeiten bei 5hPatienten unter VELBE --"--Vo[[remission ~Tei l remission - - Ende derVELBE-Thempie

Abb. 2. Remissionszeiten unter Vinblastin-Sulfat

I t l l I - - k~

z.Zt.noch in Remission befindliche 20 Patienten

gemissionspat ienten (n = 30) betrug sie vor Vinbla- stin durchsehnitt l ich 15,7 rel.-% ( = 1,1 g-%) und sank unter der Behandlung auf duzchsehnigthch 10,3 rel.-% ( = 0,72 g-%) ab. Bei 33 Pat ienten wurde die anf/~nglich erhShte alkalische Serumphosphatase (fiber 13 KAE) kon~rolliert. Bei den Remissionspatienten (n = 25) be~rng sie vor Therapie durchsctmittl ieh 26 K A E und unter Velbe 8,3 K A E . Der Abfall dieser beiden Parameter ist mit 0,10% Irr tumswahrsehein- lichkeit statistiseh signifikant, wghrend die Unter- sehiede bei den Resistenzf/flten als zuf/illig zu betraeh- ten sind.

Remissionszeiten

3. Remissionszeiten unter der Danerbehandlung: I n Abb. 2 warden die Remissionszeiten (Voll- End Teilremission) der 74 erfolgreich behandelten Patien- ten aufgetragen. Die linke S£ulengruppe (n = 54) zeigt die abgesehlossenen Behandlungen und die rech~e die noch in Remission befindhchen Patienten. Auffat- lend ist die groSe, fast kon~inuierliehe Streubreite der l~emissionszeiten zwischen 8 Woehen und 41/4 Jahren, wobei sieh noch kein verwertbares Plateau abzeichnet. Die durehsehnittliehe Remissionsdauer der abgesehlossenen F/~lle (n =--54) betr~gt 41,2 Woehen, die der noeh nieht abgeschlossenen Falle (n = 20) 91,8 Woehen und s~mtlieher Remissionspatienten (n = 74) 55,1 Woehen (Tabelle 3).

8--12Wochen = 5 Patienten 1 21 = 28% 13--26 Woehen 16 Patienten 2 27--52 Wochen = 23 Patienten 23 = 31%

1--2 Jahre = 21 Patienten 1 2--3 Jahre = 5 Patienten [ 30 = 41%

fiber 3 Jahre ~ 4 Patienten

Tabelle 3. Durchschnittliche ttemissionsdauer in Wochen

1. Abgesehlossene F~ille (n = 54)

Vollremission Teih~mission und anschlieBende Teflremission (n = 27) (n = 22) (n = 27)

37,3 17,8 31,3

\ / 41,2 (n = 54)

2. Nicht abgeschlossene F~lle (n = 20)

Vollremission Teflremission und a.nschlieBende Teilremission (n = 17) (n = 6) (n = 3)

94,1 25,7 27,3 /

~03,2 (n= 17) / \ / 91,80 (n = 20)

3. Remissionsfglle insgesamt (n = 74)

Vollremission Teilremission und anschliel3ende Teilremission (n = 44) (n = 28) ( n : 30)

59,2 19,5 30,9

/ 55,1 (n == 74)

~7. Jg., Heft 4, 1969 E. SegcLz et al. : Langzeitbehandlung der fortgeschrittenea Lymphogranulomatose 187

Leuko./mm 3 30000 280001

26000 24000

22000 2O000.

18000 16000 ,

140001 ,. 120001

: o oooo: . . . . . . ;:: . . . . . ,.. . . . . . ' .

- ~ • . • ~ ' . . , ' ~ ! " ~ . ~ ' . , . • . , . " .

0 " ' • ' , " ' - - "

60001 i , : i ; ; . 40001 : : i .

~ ' : : : ' , : ~ . : . l ' , : , . : ~ ' ' " . . ' " : " ' ' . : " • - "

J ' ' . . . . . . . . . 10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ' 20 30 40 50,1 ............................................................ 60 70 80 90 100 I 110 120130; ............. Wochen 1/2 1 2 2 !/2Jahre

Abb. 3. ~L~ukocytvnverh~lten unter VinbIastin-Su]fa$ (n = 20)

Die kleinen Querstriehe fiber deft S~ulen der lin- ken Gruppe weisen auf den Zei~punkt kin, zu dem die Velbebehandlung beendet wurde, nnd begrenzen zusammen mit dem Saulenende einen Zeitraum, den wir als nnvollst/~ndige sekund/ire Resistenz bezeiehnen (durehsehnittlich 6 Woehen). W/~hrend dieser Zei~ bestand noeh eine partielle Besserung einzelner Sym- ptome, so dal3 die Fortffihrung der Behandlung bis zur vollst/~ndigen Resistenzentwieklung sinnvoll er- schien. Nur in einem Fall (29. S/~ule yon links) betrug der Zeitraum der unvollstandigen sekund/~ren Re s t stenz fiber ein gahr, da der Patient sieh trotz hoher Senkung noch lange subjektiv wohlffihlte. Bei dem ganz fiberwiegenden Teil der Patienten kamen jedoeh bei einem Senkungsanstieg zwischen 40 und 60 mm n. W. in der ersten Stunde Allgemeinsymptome kinzu, womit die Remission beendet war. Die Querstriehe zeigen aut3erdem, dat3 bei 13 Pa~ienten Velbe wegen noch zu erSrternder ¢N%benwirkungen oder sehleehter Venenverh/~ltnisse vorzeitig abgesetzt wurde. Vier Patienten der nieh~ abgesehlossenen Gruppe lehnten weitere Velbe-Gaben wegen v5tligen Wohlbefindens ab, ohne datt bisher Zeiehen eines lgezidivs auftraten.

Der Vergleich der Volt und Teilremissionen (sehwarze und unterbroehene S/~nlen) zeigt deutheh, da$ die 1/~ngsten l~emissionszeiten yon den Voll- remissionspatienten erreieht warden.

4. Die Beziehungen zwisehen der Remissionsdauer und verschiedenen klinisehen Daten wurden mit ~ilfe der Varianzanalysea an 54 Pa~ienten mit abgeschlossenen t~emissionszeiten nntersucht: Patienten, die im Stadium I I B Vinblastin bekamen (n = 12), wiesen eine mittlere Remissionsdauer yon 57 Wochen, Pa- tient~n ira Stadium I I I B (n = 19) yon 43 Wochen

4. Mit Hilfe der Varianzanalyse (FISHER/WELcH) kann man fes~stellen, ob Durchsclmitte nut zufallig oder bereits wesent- lich voneinander abweichen.

und Patienten im Stadium IV B (n = 23) yon 32 We- chert auf (~¢ ~ 1%). Bekamen die Patienten nach der Strahlenbehandlung als erstes Cytost.atieum Vinbla- stin (n = 26), betrug die durchschnittliehe l~emissionsdauer 49 Woehen, wahrend Patienten, die nach den Strahlenbehandhmgen bereits ein oder mehrere Cyto- statiea erhielten (n = 22), under Velbe eine signifikant kfirzere l~emissionsdauer yon durehsehnitthch 31 Wo- ehen aufwiesen (c¢ = 5%). 19 Pa~ienten mit einem K6rpergewieht fiber 62 kg zeigten bei gleiehzeitig kfirzerer Vorerkrankungsdauer ebenfalls eine l~ngere t~emissionsdauer (durchschnittlich 53Wochen) im Gegensatz zu 27 Patienten mit einem K6rpergewieht bis 62 kg und l~ngerer Vorerkrankungsdauer (37 Wo- ehen; ~-= 5%). Bei den Patien~en, die mit Hilfe der Velbebehandlung in eine Vollremission gelangten (n = 27), betrug die Remissionsdauer durchsehnittlieh 51,1 Wochen ira Gegensatz zu 31,3 Woehen (Tabelte 3) bei 27 Teitremissionspatienten (c~ = 0,1%). Demgegen- fiber fibten in unserem Kollektiv Alter, Gesehleeht, Uberlebensdauer, Fieber sowie die ErhShung der BSG, der ~2-GlobulinfrakCion und der alkalischen Serum- phosphatase keinen erkennbaren signifikanCen EinfluB auf die Remissionsdauer aus. Eine signJfikante Korre- lation zwisehen alkaliseher Serum-Phosphatase und l~emissionsdauer ist jedoch naeh unseren bisherigen Ergebnissen in einem grSBeren Kollek~iv zu erwarten.

5. Nebenwirkungen (Tabelle 4): Nur bei 28 Pa- tienten sanken die Leukoeyten einmal oder mehrfaeh under 2000/ram s ab; die Abb. 3 zeigt die wSehent.Iieh besCimmten Leukoeytenwer~e yon 20 Patienten mit Verl/~ufen his 21/2 Jahren. Die Leukocyten wurden je- wefts vet der n/~chsten Velbeinfusion kontrolliert. Bei unserer Dosierung bewegt, sieh die ~¢fi%etwertskurve zwisehen 4000 und 8000, wobei nur 11 Einzelwerte unter 2000 liegen. Zwei Patien~en ~e se n eine Throm- bopenie unter 50000 ohne Purpura auf (Tabelle 4). In

188 E. SettvLz et al.: Langzeit, behandhmg der fortgeschrittenen Lymphogranutomaf~se Klin. Wschr.

keinem Fall t ra t bei der angewandten Dosis eine lebensbedrohliche Knoehenmarksseh/tdigung ein. Die Lenko- und Thrombopenien waren naeh kurzfristigem Aussetzen der Therapie alle reversibel. Sp/ttseh/tden, die bei Resistenz gegen Vinblastin eine Weiterbehand- lung mit anderen Cytostatiea, insbesondere mit Ibenz- methyzin und Cyclophosphamid verhinderten, konnten nicht beobaehtet werden.

Tabelle 4. Nebenwirkungen unter VinbIastin-Sul/at

Nebenwirkungen (n = 103) Bedeut- Wenig Wegen NW sam bedeut- abgesetzt

s o o m

Leukopenie < 2000 28 - - - - 4000 - - 47 - -

Thrombopenie < 50000 2 - - - -

< 1 0 0 0 0 o - - 11 - -

P o l y n e u r i t i s 7 - - 5 ttaarausfall 6 - - - - ~belkeit 5 9 3 lokale Thrombophlebitis 5 - - 1 Hauterscheinungen 2 - - 1

Seehs nieht in der Tabelle aufgefiihrten Patienten mit noeh florider Lymphogranulomatose boten bei der Aufnahme Zeichen eiaer betr/tehtliehen Knochen- marksdepression infolge unmittelbar vorausgegange- her Cytostatieabehandiung mit alkylierenden Sub- stanzen, die sieh mit einer Ausnahme unter Velbe verst/trkte, wobei Velbe m6glieherweise im Sinne eines additiven Effektes auf das vorgeseh/tdigte Knoehen- mark ein~drkte. Bei 7 Patienten, einmal bereits naeh einer Gesamtdosis yon 50 mg Velbe, traten reversible polyneuritisehe Symptome auf. Ffirdmal wurde des- wegen abgesetzt, bei den zwei restlichen F/tllen wegen einer prim/tren Resistenz. Die Dosis pro kg KSrper- gewieht lag bei diesen Pa.tienten im Durehsehnitt nieht hSher Ms bei dem fibrigen Kollektiv.

Diskussion

Die bei der fortgeschrittenen Lymphogranuloma- tose (klinische Form B) mit einem vereinfachten Schema der Vinblastinbehandlung erzielten Initialer- folge (72 %) im Gesamtkollektiv entspreehen den vergleichbaren Angaben des Schrffttums, die zwisehen 60 und 72% liegen [2, 7, 31, 38, 39]. Lediglich bei einer Kombinationstherapie yon Vinblastinsulfat, l-Cortison, Ibenzmethyzin und TEM erreiehte eine Arbeitsgruppe [1] bei 29 Patienten in 86% der F/tlte Voll- und Teflremissionen ~mter Inkaufnahme st/tr- kerer Knoehenmarksdepressionen, die 6mal mit auto- logen Knochenmarktransfusionen behandelt werden muBt~n. - - Bei der weiteren Aufschlfisselung des vor- liegenden Krankengutes sanken die Effolgsquoten mit zunehmender Ausbreitung der Krankheit, Er- kranknngsdauer, zunehmendem Alter der Patienten und Vorbehandlung mit anderen Cytostatica. Kiirz- lieh wurde beriehtet [36], dab nur in 46% der F/tlle Vo]l- oder Teilremissionen beobachtet werden, wenn Vinblastinsulfat als drittes Cytostatieum nach Ibenz- methyzin oder Cyelophosphamid eingesetzt wurde.

Ahnliche Zahlen wie nach Velbe wurden auch ffir andere Cytostatiea besehrieben [16, 28]. Da es bisher noeh kein allgemein verbindliches System der Beur-

teilung des Therapieerfolgs bei der Lymphogranulo- matose gibt und Kriterien des Therapieeffektes besonders in/ t l teren Arbeiten noeh nieht in Anlehnung an die Stadieneintoihmg yon 1965 pr/tzisiert wurden, ist ein Vergleich yon Patientenkollektiven versehiedener Untersueher h/tufig nut mit Vorbehalten und unter Berfieksiehtigung der Reihenfolge der verab- reichten 5fittel mSglieh.

ttinsichtlieh der erreichten durchschnittliehen Remissionszeiten bei Lungzeitbehandlung, die im Ge- samtkollektiv 55 Woehen, bei den noeh in Remission befindliehen 92 Woehen und bei den eytostatisch vor- behandelten Patienten 31 Wochen betrug, liegen ira Sehrifttum keine vergleichbaren Angaben vor, da bisher meist nur kleinere Kollektive 'fiber kiirzere Zeit mit Vinblastin oder anderen Cytostatica behandelt wurden [5, 7, 27, 31, 36, 37, 39]. Die Remissionszeiten von mehreren Einzelf/tllen reiehten jedoch fiber ein bis 2 Jahre [5--9, 13, 17, 31, 37, 41]. Im Verlauf dieser Beobaehtungsreihe hat die durehschnittliche Remis- sionsdauer des Gesamtkotlektivs laufend zugenommen. Somit bleibt abzuwarten, ob diese in den kommenden Jahren noch weiter ansteigt. Die st~ndige Zunahme der durchsehnittliehen Remissionsdauer erfolgte dureh die Gruppe der noch nicht abgesehlossenen F/tlle, die mit einer Remissionsdauer yon 92 Vgoehen den abgeschlossenen F/illen mit durehsehnittlieh 41 Woehen deutlieh fiberlegen ist. Die beobaehteten Remissions- zeiten mit Wiederherstellung der vollst/£ndigen oder teilweisen Arbeitsf~]ligkeit in 82% der Remissions- f/i]le erseheinen besonders bedeutsam, wenn man be- rfieksichtigt, da$ die durehschnittliche Erkrankungs- dauer vor der Velbetherapie bereits 36,4 Monate betrug und im Sehrifttum die gesamte mittlere Uber- lebensdauer bei 700 Patienten mit 33,6 Monaten [18] und bei 2500 F/tllen mit 36,5 Monaten [28] angegeben wurde.

Wenn aueh eine signifJkante Korretation zwischen der Remissionsdauer und der HShe der Blutsenkung zu Beginn der Velbetherapie nicht bestand, besitzt diese einfaehe Methode im Zusammenhang mit anderen klinisehen Symptomen einen besonderen diagno- stisehen Informationswert in der Feststellung des B- Stadiums oder einer therapeutischen Resistenz sowie ffir die Erfolgsbeurteflung der eytostatisehen Therapie der fortgesehrittenen Lymphogranulomatose (Abb. 1). Eine/thnliche Bedeutung besitzt die %-Globulinver- mehrtmg der Serumelektrophorese und in einem Tefl der F/tHe die erhShte alkalische Serumphosphatase.

Wegen der so unterschiedlichen Aggressivit£t der Lymphogranulomatose im Einzelfall ist die Prognose der zu erwartenden Remissionsdauer bei Behandlungs- beginn nut sehwer zu stellen. Relativ lange Remissions- zeiten sind zu erwarten, wenn der Velbetherapie keine cytostatisehe Behandlung vorausging, die Ausbrei- tung der Erkrankung sowie die Gewiehhsabnahme noch nieht so welt fortgeschritten sind und eine Voll- remission erreicht wird. Dagegen scheinen andere Faktoren wie Alter und Geschlecht, die die Uberlebens- dauer beim Morbus Hodgkin deutlich beeinflussen [10, 18, 40] anf die Remissionsdauer keinen erkennbaren EinfluB anszufiben. Bei jiingeren Patienten t ra t die Vollremission h£ufiger ein. Bei vergleiehenden Untersuehungen zweier Kollektive und verschiedener Cytostatica sollten die germnnten Faktoren beriick- sichtigt werden.

47. Jg., He/t 4, 1969 E. SC~ULZ et el. : Langzeitbehandlung der fortgeschrittenen Lymphogranulomatose 189

Trotz der hohen therapeut ischen Gesamtdosen bei Pa t ienten mit langen Remissionszeiten waren die be- obachte ten R :eben~rkungen relativ selten, nieht lebenshedrohlieh a n d sehnell reversibel, so dab andere Cytostat iea wie Ibenzmethyzin , Cye]ophosphamid a n d Vincristin gegeben werden konnten. Eine Kreuz- resistenz gegeniiber diesen Mitteln bes tand nicht. Die erzielten Remissionszeiten und die geringe Toxicit/it rechtfertigen des angegebene Dosierungsschem~ und die Langzei tbehandlung. Bei vorzeit igem Absetzen t re ten h/~ufiger schon in wenigen Woehen Rezidive auf. Der nochmalige Therapieversuch mit Vinblastin ist fast stets unbcfriedigend [7, 48].

Beziiglich der Einordnung der Velbebehand]ung in die langfristige Therapieplanung beim M. Hodgkin hat sieh den Verfassem folgendes Vorgehen bewahr t :

1. Im Stadium I und I I A, auch eventuell Sf~dinm I I I A hoehdosierte Telekobaltbestrahinng mit dem Ziel der Herd- vernichtung, wie sie jetzt allgemein empfoh]en wird [21, 32].

2. Bei den strahlenresistenten Patienten und den primer foudroyanten Verlgufen mit erhebliehen Allgemeinerscheinun- gen wird mSglichst bereits zu Begim~ des B-Stadiums die Langzeitbehandlung mit Vinblastin eingeleitet und bis zum Auftreten eines 1%ezidivs oder toxischer Erscheinungen, eventuell fiber mehrere Jahre durchgehalten.

Die Fortschr i t te der cytostat isehen Therapie k6n. nen Patienten mit Lymphogranulomatose nur dann hinreichend nutzbar gemacht werden, wenn die ver- fiigbaren Mittel, nicht mehr so selten a nd so sp/~t wie m6glieh, sondern rechtzeitig genug eingesetzt werden, um Sieehtum and eine weitere Progredienz tier Krank- heir zu vermeiden oder hinauszuschieben.

Zusammen/a.ssung. 103 I i ranke mit for~gesehrit- tener Lymphogranulomatose (Stadium I I B bis I V B), die weitgehend einheitlieh mit 10 mg VinblastinsuIfat (Velbe) w6chentlich als Kurzinfusion behandel t wurden, zeigten als Initialergebnis 44 Voll- und 30 Teil- remissionen (72% Erfolge) sowie 14 unvollst~ndige und 15 vollst/indige t~esistenzen (28% Mil~erfolge). Die l~emissionsdauer betrug bei Langzei tbehandlung (n ----- 74) im Durchschui t t 55 Woehen: 8 - -26 Wochen bei 21 Pat ienten (28%), 6 - -12 Monate bei 23 Pat ienten (31% ) u n d 1--4~/a Jahre bei 30 Pat ienten (41%). Die weitere Aufschliisselung liel~ eine Abh/ingigkeit der Ergebuisse yon der Vollst/~ndigkeit der Remission, dem Ausbrei tungsstadium a n d der Ar t der Vorbe- handlung erkennen. Mit Ausnahme yon 6 Kranken, die Vorseh~den dureh andere Cytostat iea aufwiesen, waren die Nebenwirkungen (Leukopenie, Thrombo- peuie, Polyneuropathie , gastrointestinale Symptome, lokale Thrombophlebit is) relativ selten, uieht lebens- bedrohlich und schneli reversibel, so dab bei Entwick- lung einer sekund~ren Resistenz andere Mittel kom- plikationslos verabreicht werden konnten. Die Lang- zei tbehandlung wird als wesentlieher For tsehr i t t in der Therapie des Stadiums I I B bis IV B der Lympho- granulomatose angesehen.

S~,~mmary. 103 pat ients with advanced lymphogranulomatosis (stage I I B - - I V B) were t rea ted con- t inuously by weekly infusions of 10 mg vinblastine sulfate (Velbe). Following this course of the rapy com- plete remission was found in 44 and part ial remission

30 cases (a total of 72 % ), partial resistance in 14 and tota l resistance in 15 pat ients (28%). The mean durat ion of remission was 55 weeks: 8 - -26 weeks in

14a Kiln. Wsohr., 47. Jahrg.

21 pat ients (28%), 6 - -12 months in 23 (31%) and 1--4.25 years in 30 (41% ). A detailed analysis showed tha t the results were dependant upon degree of remission, stage of involvement and t.ype of previous therapy. Wi th the exception of 6 pat ients who showed evidence of side effects due to other cytostat ie agents the side effects (teukopenia, thromboey~openia, poly- neuropathy, gastrointestinal symptoms, local thrombophlebitis) were relatively rare, never life-threatening and quickly reversible. I n eases of secondary drug resistance, therefore, other cytostat ie agents could be given without complications. Long term the rapy is thus to be regarded as a significant progress in the t rea tment of patients with lymphogranulomatosis (stage I I B - - I V B).

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Dr. E. Scm~I~Z Medizinische Klinlk 5 KSln-Merheim, Ostmerheimer Str. 200 Dr. W. J i i ~ L I ~ , Dr. K. ttAOS~A~ Hamatologische Abteilung des Allgemeinen Krankenhauses St. Georg 2 Hamburg 1, Lohmiihlenstr. 5

Veniise Beimisehung und Lymphogranulomatose (Morbus Hodgkin) ~

G. K U x x s L , U. H(YTTE~rAN~ u n d R . Ri~r~x II. Medizinische Klinik und Poliklinlk der Freien Universit~t Berlin im Krankenhaus Westend (Direktor: Prof. Dr. M. Sc~wA]~)

Bei den verschiedenar$igsten E r k r a n k u n g e n k a n n es zum Auf t r e t en yon Trommelsehlegelf ingern, -zehen und in weniger ausgepr~gten Fa l l en von Uhrglas- n~geln kommen. So warden diese charak te r i s t i schen Ver/~nderungen der E n d p h a l a n g e n a m h/~ufigsten bei b ronehopulmona len E r k r a n k u n g e n u n d I-Ierzvitien mi t Reeh t s -L inks -S hun t gesehen; set , crier dagegen warden sic bei subaku~er bak te r ie l l e r Endokard i t i s , chroni- schen D a r m k r a n k h e i t e n , Leberc i r rhose u n d L y m p h o - g ranu lomatose (LG) beobaehte t . Tro tz de r Uneinhei t - l iehkeR der Xtiologie de r genann ten K r a n k h e i t s b i l d e r l iegt den Nagelver/~nderungen ein einheit l iehes pa tho- logiseh-anatomisehes S u b s t r a t zugrunde. Lov~LI. [1] konn te daffir eine ve rmehr t e Bindegewebsbi ldung zwisehen Knoehen und Nagel ve ran twor t l i eh maehen. M~DLOWITZ [2] und WILSO~ [3] wiesen ferner eine vers t~rk te Durehb lu tung der E n d p h a l a n g e n naeh. Die Annahme, da$ diese haupts/~chlieh fiber die in den Akren in reiehlicher Zahl v o r k o m m e n d e n ar¢eriovenS- sen Ana.stomosen (av.A.) erfolgt, wird dureh die er- hebl ieh ve rminde r t e ar ter iovenSse Sauers tof f -Kohlen- s~ure-Gehal tsdifferenz (BAsHov~ [5]) unterstf i tz$. ~¥firde diese ve rmehr t e Dm-ehblutung der End pha l a n - gen fiber Capil taren erfolgen, so mfiBte m a n einen Capi l larpuls erwarben. Dieser konn te jedoch yon W ~ - sow [3] n ich t beobaeh te t warden. Fe rne r l a n d HALL [4] die capi l lare S t rSmung deut l ieh herabgesetz t .

* Mit Unterstfitzung der Deutschen Forschungsgemein- schaft.

Ube r den 1Vfechanismus, durch dan es zur ErSff- nung der pr/~formierten av.A. komm$, bes tehen keine einhei t l ichen Vorstel lungen. Kl in isehe Beobach tungen ( D o ~ s Y u. Mi tarb . [6], W o o d [7], Sr~rPLs u. Mit- arb. [8]) machen ein einhei t l iches reversibles Wirkungs- pr inz ip wahrscheinl ieh, wobei a m ehesten eine ,,vasoak t i ve Subs t anz" , die bei der Lungenpassage inak t i - v i e r t ~ d , fi ir die Er6ffnung von av.A. verantwor~- l ieh ge ma e h t werden mu~. Diese H y p o t h e s e ~4rd durch die Un te r suehungen yon HALL [4, 14, 15] sowie durch den Nachweis erSffneter av.A. im Pu lmona lk re i s l auf bei P a t i e n t e n mi~/ i t io logiseh verseh iedenar t igen Lun- genkrankhe i t en (BAsHou]a [5]) u n d du tch eine erhShte venSse Beimisehung bei Pu t i en ten m i t Leberc i r rhose (ScHwAS u. Mi tarb . [9], WrLSON u. Mi tarb . [10], WILLIAMS [11], G~o~o u. Mitarb . [12], BASHOVl~ U. Mitarb . [13]) gest i i tz t .

I n der vor l iegenden Unte r suehung sell fes tgestel l t warden, ob bei P a t i e n t e n mi t L G ebenfal ls av.A. im Pulmonalkre i s lauf erSffnet s ind und als Erkl / i rung ffir die bei t ier LG v o r k o m m e n d e n I~agelver~nderungen m i t herangezogen werden kSnnen. Die Bedeu~ung der , ,vasoak t iven Subs t anzen" sell a n h a n d einer kr i t i sehen Durehs ich t des Schr i f t tums f iberprfif t werden.

Methodik 1. Krankengut und Untersuchungsgang. Die Untersuchungen

warden an 29 Patienten (20 M~nner, 9 Frauen) mit histolo- gisch gesicherter LG darchgefiihrt. In allen F~llen warde die

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Langzeitbehandlung der fortgeschrittenen Lymphogranulomatose mit Vinblastin-Sulfat