Leber und einige ModelleLeber und einige Modelle

Pharmakokinetik WS03/04Marlene Hinkeldey, Stephan Menz,Ulrike Schmidt, Sven Kiesewetter

GliederungGliederung

• Anatomie und Physiologie der Leber

• Das ideale Lebermodell

• Modellklassen

• Ausgewählte Modelle

• Vorstellung der Module

• Diskussion

Lage der LeberLage der Leber

1. Milz

2. Bauchspeicheldrüse

3. Magen

4. Dickdarm

5. Leber

Bildquelle: http://hepatitis-c.de/leber2.htm

Blutversorgung der LeberBlutversorgung der Leber

Bildquelle: www.transplantlife.com/ school/liver.shtml

SinusoidenSinusoiden

3 Typen Sinusoiden:• direkte• verzweigende• verbindende

Blutfluß in den Sinusoiden:• vor- und rückläufig

heterogenes Mischungsverhalten

Bildquelle: www.bios.niu.edu/hubbard/ kimhisto/histo12.htm

Leberzellen – Leberzellen – TypenTypen

• Hepatozyten: eigentliche Leberzellen

Bildquelle: http://hepatitis-c.de/leber2.htm

Leberzellen – Leberzellen – TypenTypen

• Hepatozyten: eigentliche Leberzellen

• Endothelzellen: kleiden Sinusoiden aus

• Kupffer-Zellen: fixe Makrophagen, haften an der Innenseite der Sinusoidwand

• Fettzellen

Schematische Struktur der LeberSchematische Struktur der Leber

Leberarterie

Pfortader

Hepatozyten

Blut

Hohlvene

(Sinusoiden)

Funktion der LeberFunktion der Leber

• Überführung von Fremdstoffen in wasserlösliche Derivate

Fremdstoffe,

körpereigeneStoffe

Umwandlungs-produkte

KonjugateI II III

Funktion der LeberFunktion der Leber

• Überführung von Fremdstoffen in wasserlösliche Derivate

• Synthese von Cholesterol, Glykogen, Harnstoff, Gerinnungsfaktoren, Aminosäuren und Lipoproteinen

• die Regulation des Säure-Basen Haushaltes

• die Phagozytose von Bakterien

Daher:Daher:

Ohne die Leber kein Leben!

Also: Liebe Deine Leber undbehandle sie gut.

Ideales LebermodellIdeales Lebermodell

• Genaue Repräsentation der physiologischen Regulation des Lebermetabolismus

• Möglichst große Abdeckung verschiedenster Substrat- / Metabolittypen

• Geringstmögliche Anzahl von Parametern

schwierig alle Eigenschaften zu verbinden

ModellklassenModellklassenKlassen werden nach Grad der simulierten Komplexität

unterteilt:

nicht-parametrisch

homogene Mischung

heterogene Mischung

Unterscheidung:

vaskulär, interstitial & zellulär

- -

Parameter für das Mischungsverhalten -

Ausgewählte ModelleAusgewählte Modelle

• Nichtparametrische Modelle:

„Well-Stirred“ Modell

„Parallel Tube“ Modell

• Homogene Mischungsmodelle:

„Series-Compartment“ Modell

AnnahmenAnnahmen

Für die Klassen nichtparametrisch und homogen durchmischt gelten folgende vereinfachende Annahmen:

• Blut der Pfortader und Leberarterie vermischen sich vor Eintritt in die Leber• Nur ungebundene Substrate können Membranen passieren• Für Enzyme und ungeb. Substrate gelten keine Diffusionsgrenzen zw. Intrazellulär- und Vaskulärraum• Substratabbau ist eine Funktion der Konzentration des ungebundenen Substrats

„„Parallel Tube“ ModellParallel Tube“ Modell

Annahmen:1. Leber besteht aus vielen identischen Röhren

(Sinusoiden) die mit Enzymen gleichverteilt umgeben sind.

2. Blutfluss verläuft gleichgerichtet und gleichzeitig durch alle Röhren.

3. Verteilungsgleichgewicht des Wirkstoffs zwischen äußerer und innerer Seite an jedem Ort.

„„Well-Stirred“ ModellWell-Stirred“ Modell

Annahmen:

1. Leber ist ein einziges gut durchmischtes Kompartiment

2. Quasi-Stationaritäts-Annahme

0dt

dC,CC Lout

„„Series-Compartment“ Modell Series-Compartment“ Modell

Annahmen:

1. Leber besteht aus N identischen, gut durchmischten Kompartimenten

2. Quasi-Stationaritäts-Annahme

0, dt

dCCC kNout

Linear vs. Michaelis-MentenLinear vs. Michaelis-Menten

• Lineare und MM-Kinetiken werden separat modelliert.

• Ausnahme: Für das „Parallel Tube“ Modell sind die Gleichungen unter Annahme von Michaelis-Menten Kinetiken nicht explizit lösbar.

3 Modelle für lineare Kinetiken, 2 für Michaelis-Menten Kinetiken

StrukturvergleicheStrukturvergleiche

• Einige Strukturen lassen sich auf verschiedene Weisen darstellen:

≡

≡≡

Modellvergleiche: MM-KinetikModellvergleiche: MM-Kinetik

Modellvergleiche: Lineare KinetikModellvergleiche: Lineare Kinetik

PraxisPraxis

Modelle und SubstanzenModelle und Substanzen

• Für viele Stoffe erzielen jeweils andere Modelle das beste Ergebnis

Bislang ist kein Modell „ideal“ für alle Substanzen geeignet

Daher wichtig:Modell abhängig von Substrat und Experiment wählen.

Zum Abschluß: LeberlyrikZum Abschluß: Leberlyrik

Ode an die Leber(Pablo Neruda, 1971)

Dort, tief im Inneren filtrierst und verteilst Du

teilst und trennst Du vermehrst und schmierst Du

Du schöpfst und erntest den Stoff des LebensVon Dir erhoffe ich Gerechtigkeit:

Ich liebe das Leben: Verrate mich nicht! Schaffe weiter,

lass mein Lied nicht sterben.

EndeEnde

LiteraturLiteratur

• Löffler/Petrides, Biochemie und Pathobiochemie,Springer Verlag, 2002

• Moll/Moll, Anatomie, Gustav-Fischer-Verlag, 1997

• B. A. Saville, M. R. Gray and Y. K. Tam, Models of hepatic drug elimination, Drug Metabolism Reviews, 24(1), 49-88, 1992.

• K. S. Pang and M. Rowland, Hepatic clearance of drugs. I. Theoretical considerations of a „well-stirred“ model and a „parallel tube“ model. Influence of hepatic blood flow, plasma and blood cell binding, and the hepatocellular enzymatic activity on hepatic drug clearance, Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol.5, No. 6, 1977.

• M. R. Gray and Y. K. Tam, The series-compartment model for hepatic elimination, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 15, 22-27, 1987.