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Leitsymptome angeborener Immundefekte · Lebendimpfungen (BCG, Polio nach Sabin, ROTAVIRUS !) o Gedeihstörung im Säuglingsalter, mit und ohne chronische Durchfälle o Rezidivierende

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  • U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

    Leitsymptome angeborener Immundefekte

    Horst von Bernuth

    Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie

    44. Internationaler Oster-Seminar-Kongress, Brixen 18.04.2011

  • Term bornFirst Pneumonia 8

    month > oral antibiotic treatment

    Am Termin geborenes Mädchen*Jan 2007

    9 Monate: erste Pneumonie14 Monate: zweite Pneumonie

    Gewicht

    KopfumfangLänge

    Patient 1 - Klinik

  • Basisdiagnostik bei Verdacht auf (angeborenen) Immundefekt

    Großes Blutbild

    →Lymphopenie? Neutropenie? Eosinophilie?

    Immunglobuline: IgA, IgG, IgM, IgE

    →IgM erniedrigt? IgE erhöht?

    (Albumin, Gesamteiweiss)

    (HIV Serologie)

  • Länge: < 3. Perzentile

    Mundsoor > 1. LJ

    Pulmo: Tachypnoe 80/min,Rasselgeräusche und Giemen

    Blutbild: Hb 11,0 mg/dl, Hkt 34%, normale Leukozytenzahl, Lymphopenie 500/µl

    Radiologie: kein Thymus,interstitielle Zeichnungsvermehrung

    BAL: Pneumocystis jiroveci

    Weitere Diagnostik ?

    Patient 1 - Klinik und Basisdiagnostik

  • Patient 1 - erweiterte Diagnostik

    16.3IgG4

    254IgE

    16IgG3

    426IgG2

    654 +IgG1

    117IgM

    290 +IgA

    1204IgG

    mg/dl

    Immunglobuline

    0.02(>0,01 IE/ ml)

    Titer

    Tetanus

    Impfantikörper

    1857153SAC

    2074385PWM

    4340438Anti-CD3

    43404765IL-2

    7706890PHA

    3929Ohne Stimulation

    cpm Kontrollecpm PatientMitogen

    Lymphozytenproliferation

    Lymphozytenoberflächenmarker

    278 Zellen/µl 56 % der LymphozytenB Zellen CD19+

    84 Zellen/µl17 % der LymphozytenNK ZellenCD16CD56+/CD3-

    35 Zellen/µl 7 % der LymphozytenT Zytotoxische Zellen CD8+

    89 Zellen/µl18 % der LymphozytenT Helferzellen CD4+

    119 Zellen/µl24 % der LymphozytenT Zellen CD3+

    Ihre Diagnose ?(S)CID

    Rossberg et al, Klin Pädiatrie 2009

  • Maren Weihnachten 2010, 2 11/12 Monate alt -

    > 200 Tage nach allogener Knochenmarktransplantation

    Patient 1 - Therapie

  • Agenda 17.4. und 18.4.2011

    1. Leitsymptome angeborener Immundefekte

    2. Vier Notfälle der pädiatrischen Immunologie

    3. Stufendiagnostik angeborener Immundefekte

    4. Stufentherapie angeborener Immundefekte

  • Agenda 17.4. und 18.4.2011

    1. Leitsymptome angeborener Immundefekte

    2. Vier Notfälle der pädiatrischen Immunologie

    3. Stufendiagnostik angeborener Immundefekte

    4. Stufentherapie angeborener Immundefekte

  • Ulrich BaumannPädiatrische Pneumologie, Allergologie und NeonatologieFolie 9

    Jeffry Modell –Zentrumfür Immundefekte

    1. Wann an einen Immundefekt denken ?

  • Patient 2 - Klinik

    Anamnese

    Reifgeborener Junge, 3550 g, 51 cm, KU 33 cm

    Seit Geburt „Schlechter Esser“, mangelnde Gewichtszunahme

    Keine schweren Infektionen

    Rotavirusimpfung → anhaltender Durchfall

    Eltern nicht konsanguin

    Aufnahme mit 6 Monaten

    Gewicht 4700g (

  • Patient 2 - Klinik

    Gewicht: < 3. Perzentile

    Anhaltender Durchfall

    Blutbild: Hb 12 mg/dl, normale Leukozytenzahl, Lymphopenie

    1100/µl

    SCID

  • Hypotrophes Frühgeborenes 36. SSW (2150g, 45cm, 33cm)

    1. LT: blutige Stühle

    Verlauf:

    Gewichtsabnahmerote, trockene, rissige Haut mit S. aureus Besiedelung

    Labor:

    Leukozyten 32,9/ nl, Neutrophile 3,7/ nl, Lymphozyten 7/ nl, Eosinophile 12,5/ nl

    IgG, IgM, IgA nicht nachweisbar, IgE erhöht

    Verlegung mit Verdachtsdiagnosen:

    Ichthyose DD: Immundefekt

    Patient 3 - Klinik und Basisdiagnostik

  • I

    II

    III

    IV2 3 41Diarrhoe hohe LeukoyztenzahlGedeihstörung hohe LymphozytenzahlErythrodermie EosinophilieHepatosplenomegalie Immunglobuline nachweisbarTod im 4. Lebensmonat Lymphozytenproliferation auf Mitogene ↓

    Patient 3 - Familienanamnese

  • Zur Anzeige wird der QuickTime™ Dekompressor „TIFF (Unkomprimiert)“

    benötigt.

    Cave: „Neonatale Erythrodermie“

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    Cave: „Neonatale Erythrodermie“

  • Patient 3 - Klinik

    Gewicht: < 3. Perzentile

    Haut: neonatale Erythrodermie

    Blutbild: keine Lymphopenie (7000/µl (!)), Eosinophilie

    Omenn-SCID

  • Cave: „Persistierendes neonatales Exanthem“

    Bilder: Volker Wahn

  • Cave: „Ekzem vor dem 2. Lebensmonat“

    Bild: Volker Wahn

  • Patient 4 - Klinik und Basisdiagnostik

    Anamnese: 5 x eitrige Otitis/ Jahr, rezidivierende Lymphadenitis

    Pulmo: feinblasige Rasselgeräusche, abgeschwächtes Atemgeräusch li basal

    Blutbild: Hb 11,0 mg/dl, Hkt 34%, Granulozyten 56/µl, Eosinophilie, Monozytose

    Labor: IgG 13 g/l

    Schwere Neutropenie

  • Patient 5 - KlinikVier Monate altes Kind

    > 40°C, zentralisiert

    hohes CrP, Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie

    Hepatoplenomegalie

    Kein Erregernachweis in Liquor, Blut und Urin

    Keine Besserung unter antibiotischer Therapie

    Auffällig: Fibrinogen nicht adäquat erhöht

    Eltern Cousin und Cousine ersten Grades

    Erweiterte Diagnostik:

    sIL-2R ↑↑↑, Ferritin ↑↑↑, Triglyzeride und Cholesterin ↑↑↑

  • Patient 5 - Klinik und Labor

    Anamnese: Eltern verwandt

    Klinik: „Sepsis ohne Ansprechen auf Antibiotika“,

    Hepatosplenomegalie

    Blutbild: Panzytopenie

    Labor: CrP, sIL-2R, Ferritin, Triglyzeride, Cholesterin↑↑↑

    Fibrinogen niedrig normal

    1. Sepsis ohne Anprechen auf Antibiotika

    2. Pan oder Bizytopenie

    3. Hepatosplenomegalie

    4. sIL-2R und Ferritin ↑↑↑

    5. Triglyzeride und Cholesterin ↑↑↑

    6. NK Zell Aktivität ↓↓↓

    7. Hämophagozytose

    Hämophagozytosesyndrom

  • Patient 6 - Klinik und Labor

    eutroph, am Termin geboren, gutes Gedeihen

    6. LM: Lobärpneumonie, kein Erregernachweis

    9. LM: Arthritis, S. aureus

    Großes Blutbild unauffällig, Immunglobuline nicht nachweisbar

    Klinik: zwei invasive Infektionen im ersten

    Lebensjahr

    Blutbild: großes Butbild unauffällig, insbesondere keine Lymphopenie,

    keine Neutropenie

    Labor: IgA, IgM und IgG nicht nachweisbar

    Agammaglobulinämie

  • Patient 7 - Klinik und Labor

    seit Geburt dystrophes Kind

    Vorstellung mit 3 1/2 Jahren mit Bauchschmerzen Gastroskopie → Candidaösophagitis

    Gangunsicherheit

    Nervenleitgeschwindigkeit herabgegsetzt, verzögerte somatisch evozierte Potentiale

    Großes Blutbild: Eosinophilie, IgG erhöht

    Klinik: Dystrophie,Candidaösophagitis,

    Polyneuropathie

    Blutbild: Eosinophilie

    Labor: IgG 17g/l

    HIV Infektion

  • Zusammenfassung 1 - Die vier Notfälle

    1. Schwerer Kombinierter Immundefekt -Severe Combined Immunodeficiency - SCID

    2. Schwerer angeborene Neutropenie -Severe Congenital Neutropenia - SCN

    3. Hämophagozytose Syndrome -Hemophagocytic Lymphohistiocytosis - HLH

    4. Agammaglobulinämie

    (und früh an HIV-Infektion denken)

  • Immundefekte sind häufig!

    Immundefekte

    Insgesamt 1:2000 (?)Die vier Notfälle - sehr wichtig - sehr selten:

    Schwerer kombinierter Immundefekt, Schwere angeborene Neutropenie, Hämophagozytose, Agammaglobulinämie

    Häufig: Variable Antikörpermangelzustände („CVID“)

    Recht häufig: Septische Granulomatose

  • Duodenalsekret:Giardia lamblia

    Patient 8 - Klinik

    Wachstume und Entwicklung: normal

    Pulmo: seit dem 14. LJ 3 x Bronchopenumonie

    Akut: im Alter von 17 Jahren Vorstellung mit wässrigen Durchfällen, keine Tropenanamnese

  • Patient 8 - Basisdiagnostik

    Labor:Blutbild unauffällig

    IgG 150 mg/dl, IgA 26 mg/dl, IgM 23 mg/dlAntikörper gegen Tetanustoxoid erniedrigt

    Definition:Manifestationsalter > 2. Lebensjahr

    Sekundäre Ursachen ausgeschlossenZwei von drei Immunglobulinklassen reduziert

    Impfantworten fehlend

    Ihre Diagnose?CVID

  • Patient 8 - Fortsetzung

    22. LJ: Anämie, Coombs positiv

    23. LJ: Splenomegalie, Thrombozytopenie →Immunsupression mit Cortison und Cellcept

    Chronisch variabler Immundefekt mit Immundysregulation

    Chronisch variabler Immundefekt Manifestation nach der Kindheit

  • Patient 9 - Klinik und BasisdiagnostikInvasive (pulmonale) Aspergillose und Viszeralabszess

    Länge und Gewicht: GedeihstörungPulmo: rezidivierende Pneumonie

    Haut: Staphylodermie Basisdiagnostik: unauffällig

  • Patient 9: Pathophysiologie

    Segal, Leto, Gallin, Malech, Holland, Medicine 2000

    Ihre Diagnose ?Septische Granulomatose (CGD)

  • CGD „Autoimmunität/ Autoinflammation“

    Bei ca 50% der Patienten mit Septischer Granulomatose Autoinflammation:

    Magen Darm Trakt: Colitis und Gastritis

    Harntrakt: Blasengranulome

    Lunge: Granulombildung und interstitielle Pneumonitis

    Chrioretinits

    ZNS Granulome

    ...

    Behandlung: immunmodulatorisch/ immunsupressiv

  • Patient 10

    Grimbacher et al, NEJM 1999

    Länge und Gewicht: normal

    Pulmo: rezidivierende Pneumonie

    Haut: Staphylodermie

    Facies: grobe Gesichtszüge

    Zähne: kein Zahnwechsel

    Radiologie: Pneumatozelen

    Labor: IgE 445 IU / ml

    Ihre Diagnose ?Hyper IgE Syndrom

  • Hyper IgE Sndrom - syndromale ErkrankungImmundefekt

    Erhöhte Anfälligkeit gegen Bakterien (s. aureus) undCandida spp.

    Pneumatozelen

    Knochenstoffwechsel

    Erhöhte Knochenbrüchigkeit

    Faciale Stigmata

    Grobe Gesichtszüge („akromegale Facies“)

    Hypertelorismus

  • Patient 11

    2. LJ: Pneumokokkenmeningitis

    4. LJ: generalisierte Lymphadenitis durch M. avium

    Ihre Diagnose ?NEMO Defekt

  • Immundefekt (leicht - schwer)Infektionen in allen Organen

    Bakterie, Mykobakterien, Herpesenzephalitis, CMV,Pneumocystis, Candida, Lamblien

    Ektodermale Dsyplasie

    Schütteres Haar und Augenbrauen

    Trockene Haut, fehlende Schweißbildung

    Konische Zähne

    Osteopetrose

    Lymphangiektasie

    Labor

    Häufig Dysgammaglobulinämien

    NEMO Defekt - syndromale Erkrankung

  • Leitsymptome Warnzeichen 2000

    „Die 12 Warnzeichen“

    V. Wahn 2000

    o Positive Familienanamneseo 8 oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr (Alter 1-3 Jahre) o 2 oder mehr schwere Sinusitiden pro Jahr o 2 oder mehr Pneumonien innerhalb eines Jahres o Indizierte antibiotische Therapie über 2 oder mehr Monate ohne Effekt o Impfkomplikationen n. Lebendimpfungen (BCG, Polio nach Sabin, ROTAVIRUS !)o Gedeihstörung im Säuglingsalter, mit und ohne chronische Durchfälle o Rezidivierende tiefe Haut- oder Organabszesse o 2 oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis) o Persistierende Candidainfektionen an Haut oder Schleimhaut jenseits des 1. Lebensjahres o Chronische Graft vs Host Reaktion (z.B. unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen) o Rezidivierende systemische Infektionen mit atypischen Mykobakterien

  • Leitsymptome Warnzeichen 2011

    „ELVIS - Erreger Lokalisation Verlauf Intensität Summe“

    Eigenschaft der Infektionen Eher kein Immundefekt Eher Immundefekt

    Opportunistische Erreger nein ja

    Rezidiv mit demselben Erreger nein ja

    Lokalisation monotop polytop

    Verlauf akut chronisch, rezidivierend

    Intensität leicht schwer

    Intensität (Residuen) nein ja

    Summe Max. 8 x Minor/Jahr >8 Minor-lnfektionen/Jahr bis zum Kleinkindesalter

    „Infektanfälligkeit“

  • Leitsymptome Warnzeichen 2011

    „ADELE - Autoimmunität DarmEntzündung Lymphoproliferation Ekzem“

    Symptome Klassisch Autoimmun Eher Immundefekt

    Autoimmunität keine Infektanfälligkeit mit Infektanfälligkeit

    Darm- keine Infektanfälligkeit mit Infektanfälligkeit

    Entzündung Beginn post infantil Beginn infantil

    Lymphoproliferation anhaltend

    Ekzem/ Erythem Beginn > 2. LM Beginn < 2. LM

    „Immundysregulation“

  • Zusammenfassung 2 - Warnzeichen 2011

    1. - 5. AWMF Leitlinie „Diagnostik Primärer Immundefekte“, in Vorbereitung

    1. Pathologische Infektanfälligkeit („ELVIS“)

    2. Immundysregulation („ADELE“)

    3. Dystrophie / Gewichtsverlust

    4. Konsanguinität

    5. Labor: Lymphopenie? Neutropenie? Eosinophilie? IgM↓?

    6. (Syndromale Befunde ?)

  • Weitere Informationenhttp:// Für Ärzte und Elternwww.kinderimmunologie.de (Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie)

    (über diese Adresse können lokale Immundefektzentren kontaktiert werden)

    www.immundefekt.de (Pädiatrische Immunologie, Charité)

    (Tabellen für Normalwerte im Kindesalter)

    Für Eltern

    www.dsai.de (Deutsche Selbsthilfegruppe Angeborene Immundefekte)

    www.immundefekte.de (Interessengemeinschaft Menschen mit Immundefekten)

    (über diese Adressen können lokal betroffene Eltern kontaktiert werden)

    LehrbücherWahn, Seger, Wahn, Holländer: Pädiatrische Allergologie und Immunologie, Urban & Fischer 2005

    Peter, Pichler, Müller-Ladner, Klinische Immunologie, Elsevier in Vorbereitung

  • 3,3

    10,0

    10,5

    2,1

    6,6

    1,3

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    % positiv

    CD8+

    CD4+

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    8,4

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    0,0

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    1,7

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    % positiv

    CD8+

    CD4+

    Oligoklonales TCRVβ Profil

    Gesunde Kontrolle Patientin