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U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N Leitsymptome angeborener Immundefekte Horst von Bernuth Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie 44. Internationaler Oster-Seminar- Kongress, Brixen 18.04.2011

Leitsymptome angeborener Immundefekte · Leitsymptome Warnzeichen 2000 „Die 12 Warnzeichen“ V. Wahn 2000 o Positive Familienanamnese o 8 oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr (Alter

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U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

Leitsymptome angeborener Immundefekte

Horst von Bernuth

Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie

44. Internationaler Oster-Seminar-Kongress, Brixen 18.04.2011

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Term bornFirst Pneumonia 8

month > oral antibiotic treatment

Am Termin geborenes Mädchen*Jan 2007

9 Monate: erste Pneumonie14 Monate: zweite Pneumonie

Gewicht

KopfumfangLänge

Patient 1 - Klinik

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Basisdiagnostik bei Verdacht auf (angeborenen) Immundefekt

Großes Blutbild

→Lymphopenie? Neutropenie? Eosinophilie?

Immunglobuline: IgA, IgG, IgM, IgE

→IgM erniedrigt? IgE erhöht?

(Albumin, Gesamteiweiss)

(HIV Serologie)

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Länge: < 3. Perzentile

Mundsoor > 1. LJ

Pulmo: Tachypnoe 80/min,Rasselgeräusche und Giemen

Blutbild: Hb 11,0 mg/dl, Hkt 34%, normale Leukozytenzahl, Lymphopenie 500/µl

Radiologie: kein Thymus,interstitielle Zeichnungsvermehrung

BAL: Pneumocystis jiroveci

Weitere Diagnostik ?

Patient 1 - Klinik und Basisdiagnostik

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Patient 1 - erweiterte Diagnostik

16.3IgG4

254IgE

16IgG3

426IgG2

654 +IgG1

117IgM

290 +IgA

1204IgG

mg/dl

Immunglobuline

0.02(>0,01 IE/ ml)

Titer

Tetanus

Impfantikörper

1857153SAC

2074385PWM

4340438Anti-CD3

43404765IL-2

7706890PHA

3929Ohne Stimulation

cpm Kontrollecpm PatientMitogen

Lymphozytenproliferation

Lymphozytenoberflächenmarker

278 Zellen/µl 56 % der LymphozytenB Zellen CD19+

84 Zellen/µl17 % der LymphozytenNK ZellenCD16CD56+/CD3-

35 Zellen/µl 7 % der LymphozytenT Zytotoxische Zellen CD8+

89 Zellen/µl18 % der LymphozytenT Helferzellen CD4+

119 Zellen/µl24 % der LymphozytenT Zellen CD3+

Ihre Diagnose ?(S)CID

Rossberg et al, Klin Pädiatrie 2009

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Maren Weihnachten 2010, 2 11/12 Monate alt -

> 200 Tage nach allogener Knochenmarktransplantation

Patient 1 - Therapie

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Agenda 17.4. und 18.4.2011

1. Leitsymptome angeborener Immundefekte

2. Vier Notfälle der pädiatrischen Immunologie

3. Stufendiagnostik angeborener Immundefekte

4. Stufentherapie angeborener Immundefekte

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Agenda 17.4. und 18.4.2011

1. Leitsymptome angeborener Immundefekte

2. Vier Notfälle der pädiatrischen Immunologie

3. Stufendiagnostik angeborener Immundefekte

4. Stufentherapie angeborener Immundefekte

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Ulrich BaumannPädiatrische Pneumologie, Allergologie und NeonatologieFolie 9

Jeffry Modell –Zentrumfür Immundefekte

1. Wann an einen Immundefekt denken ?

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Patient 2 - Klinik

Anamnese

Reifgeborener Junge, 3550 g, 51 cm, KU 33 cm

Seit Geburt „Schlechter Esser“, mangelnde Gewichtszunahme

Keine schweren Infektionen

Rotavirusimpfung → anhaltender Durchfall

Eltern nicht konsanguin

Aufnahme mit 6 Monaten

Gewicht 4700g (<< 3. Perzentile)

Hypotones Kind: Umfassende neurologische Diagnostik und Diagnostik auf Stoffwechseldefekte unauffällig

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Patient 2 - Klinik

Gewicht: < 3. Perzentile

Anhaltender Durchfall

Blutbild: Hb 12 mg/dl, normale Leukozytenzahl, Lymphopenie

1100/µl

SCID

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Hypotrophes Frühgeborenes 36. SSW (2150g, 45cm, 33cm)

1. LT: blutige Stühle

Verlauf:

Gewichtsabnahmerote, trockene, rissige Haut mit S. aureus Besiedelung

Labor:

Leukozyten 32,9/ nl, Neutrophile 3,7/ nl, Lymphozyten 7/ nl, Eosinophile 12,5/ nl

IgG, IgM, IgA nicht nachweisbar, IgE erhöht

Verlegung mit Verdachtsdiagnosen:

Ichthyose DD: Immundefekt

Patient 3 - Klinik und Basisdiagnostik

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I

II

III

IV2 3 41Diarrhoe hohe LeukoyztenzahlGedeihstörung hohe LymphozytenzahlErythrodermie EosinophilieHepatosplenomegalie Immunglobuline nachweisbarTod im 4. Lebensmonat Lymphozytenproliferation auf Mitogene ↓

Patient 3 - Familienanamnese

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Zur Anzeige wird der QuickTime™ Dekompressor „TIFF (Unkomprimiert)“

benötigt.

Cave: „Neonatale Erythrodermie“

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Zur Anzeige wird der QuickTime™ Dekompressor „TIFF (Unkomprimiert)“

benötigt.

Cave: „Neonatale Erythrodermie“

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Patient 3 - Klinik

Gewicht: < 3. Perzentile

Haut: neonatale Erythrodermie

Blutbild: keine Lymphopenie (7000/µl (!)), Eosinophilie

Omenn-SCID

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Cave: „Persistierendes neonatales Exanthem“

Bilder: Volker Wahn

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Cave: „Ekzem vor dem 2. Lebensmonat“

Bild: Volker Wahn

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Patient 4 - Klinik und Basisdiagnostik

Anamnese: 5 x eitrige Otitis/ Jahr, rezidivierende Lymphadenitis

Pulmo: feinblasige Rasselgeräusche, abgeschwächtes Atemgeräusch li basal

Blutbild: Hb 11,0 mg/dl, Hkt 34%, Granulozyten 56/µl, Eosinophilie, Monozytose

Labor: IgG 13 g/l

Schwere Neutropenie

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Patient 5 - KlinikVier Monate altes Kind

> 40°C, zentralisiert

hohes CrP, Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie

Hepatoplenomegalie

Kein Erregernachweis in Liquor, Blut und Urin

Keine Besserung unter antibiotischer Therapie

Auffällig: Fibrinogen nicht adäquat erhöht

Eltern Cousin und Cousine ersten Grades

Erweiterte Diagnostik:

sIL-2R ↑↑↑, Ferritin ↑↑↑, Triglyzeride und Cholesterin ↑↑↑

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Patient 5 - Klinik und Labor

Anamnese: Eltern verwandt

Klinik: „Sepsis ohne Ansprechen auf Antibiotika“,

Hepatosplenomegalie

Blutbild: Panzytopenie

Labor: CrP, sIL-2R, Ferritin, Triglyzeride, Cholesterin↑↑↑

Fibrinogen niedrig normal

1. Sepsis ohne Anprechen auf Antibiotika

2. Pan oder Bizytopenie

3. Hepatosplenomegalie

4. sIL-2R und Ferritin ↑↑↑

5. Triglyzeride und Cholesterin ↑↑↑

6. NK Zell Aktivität ↓↓↓

7. Hämophagozytose

Hämophagozytosesyndrom

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Patient 6 - Klinik und Labor

eutroph, am Termin geboren, gutes Gedeihen

6. LM: Lobärpneumonie, kein Erregernachweis

9. LM: Arthritis, S. aureus

Großes Blutbild unauffällig, Immunglobuline nicht nachweisbar

Klinik: zwei invasive Infektionen im ersten

Lebensjahr

Blutbild: großes Butbild unauffällig, insbesondere keine Lymphopenie,

keine Neutropenie

Labor: IgA, IgM und IgG nicht nachweisbar

Agammaglobulinämie

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Patient 7 - Klinik und Labor

seit Geburt dystrophes Kind

Vorstellung mit 3 1/2 Jahren mit Bauchschmerzen Gastroskopie → Candidaösophagitis

Gangunsicherheit

Nervenleitgeschwindigkeit herabgegsetzt, verzögerte somatisch evozierte Potentiale

Großes Blutbild: Eosinophilie, IgG erhöht

Klinik: Dystrophie,Candidaösophagitis,

Polyneuropathie

Blutbild: Eosinophilie

Labor: IgG 17g/l

HIV Infektion

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Zusammenfassung 1 - Die vier Notfälle

1. Schwerer Kombinierter Immundefekt -Severe Combined Immunodeficiency - SCID

2. Schwerer angeborene Neutropenie -Severe Congenital Neutropenia - SCN

3. Hämophagozytose Syndrome -Hemophagocytic Lymphohistiocytosis - HLH

4. Agammaglobulinämie

(und früh an HIV-Infektion denken)

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Immundefekte sind häufig!

Immundefekte

Insgesamt 1:2000 (?)Die vier Notfälle - sehr wichtig - sehr selten:

Schwerer kombinierter Immundefekt, Schwere angeborene Neutropenie, Hämophagozytose, Agammaglobulinämie

Häufig: Variable Antikörpermangelzustände („CVID“)

Recht häufig: Septische Granulomatose

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Duodenalsekret:Giardia lamblia

Patient 8 - Klinik

Wachstume und Entwicklung: normal

Pulmo: seit dem 14. LJ 3 x Bronchopenumonie

Akut: im Alter von 17 Jahren Vorstellung mit wässrigen Durchfällen, keine Tropenanamnese

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Patient 8 - Basisdiagnostik

Labor:Blutbild unauffällig

IgG 150 mg/dl, IgA 26 mg/dl, IgM 23 mg/dlAntikörper gegen Tetanustoxoid erniedrigt

Definition:Manifestationsalter > 2. Lebensjahr

Sekundäre Ursachen ausgeschlossenZwei von drei Immunglobulinklassen reduziert

Impfantworten fehlend

Ihre Diagnose?CVID

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Patient 8 - Fortsetzung

22. LJ: Anämie, Coombs positiv

23. LJ: Splenomegalie, Thrombozytopenie →Immunsupression mit Cortison und Cellcept

Chronisch variabler Immundefekt mit Immundysregulation

Chronisch variabler Immundefekt Manifestation nach der Kindheit

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Patient 9 - Klinik und BasisdiagnostikInvasive (pulmonale) Aspergillose und Viszeralabszess

Länge und Gewicht: GedeihstörungPulmo: rezidivierende Pneumonie

Haut: Staphylodermie Basisdiagnostik: unauffällig

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Patient 9: Pathophysiologie

Segal, Leto, Gallin, Malech, Holland, Medicine 2000

Ihre Diagnose ?Septische Granulomatose (CGD)

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CGD „Autoimmunität/ Autoinflammation“

Bei ca 50% der Patienten mit Septischer Granulomatose Autoinflammation:

Magen Darm Trakt: Colitis und Gastritis

Harntrakt: Blasengranulome

Lunge: Granulombildung und interstitielle Pneumonitis

Chrioretinits

ZNS Granulome

...

Behandlung: immunmodulatorisch/ immunsupressiv

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Patient 10

Grimbacher et al, NEJM 1999

Länge und Gewicht: normal

Pulmo: rezidivierende Pneumonie

Haut: Staphylodermie

Facies: grobe Gesichtszüge

Zähne: kein Zahnwechsel

Radiologie: Pneumatozelen

Labor: IgE 445 IU / ml

Ihre Diagnose ?Hyper IgE Syndrom

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Hyper IgE Sndrom - syndromale ErkrankungImmundefekt

Erhöhte Anfälligkeit gegen Bakterien (s. aureus) undCandida spp.

Pneumatozelen

Knochenstoffwechsel

Erhöhte Knochenbrüchigkeit

Faciale Stigmata

Grobe Gesichtszüge („akromegale Facies“)

Hypertelorismus

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Patient 11

2. LJ: Pneumokokkenmeningitis

4. LJ: generalisierte Lymphadenitis durch M. avium

Ihre Diagnose ?NEMO Defekt

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Immundefekt (leicht - schwer)Infektionen in allen Organen

Bakterie, Mykobakterien, Herpesenzephalitis, CMV,Pneumocystis, Candida, Lamblien

Ektodermale Dsyplasie

Schütteres Haar und Augenbrauen

Trockene Haut, fehlende Schweißbildung

Konische Zähne

Osteopetrose

Lymphangiektasie

Labor

Häufig Dysgammaglobulinämien

NEMO Defekt - syndromale Erkrankung

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Leitsymptome Warnzeichen 2000

„Die 12 Warnzeichen“

V. Wahn 2000

o Positive Familienanamneseo 8 oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr (Alter 1-3 Jahre) o 2 oder mehr schwere Sinusitiden pro Jahr o 2 oder mehr Pneumonien innerhalb eines Jahres o Indizierte antibiotische Therapie über 2 oder mehr Monate ohne Effekt o Impfkomplikationen n. Lebendimpfungen (BCG, Polio nach Sabin, ROTAVIRUS !)o Gedeihstörung im Säuglingsalter, mit und ohne chronische Durchfälle o Rezidivierende tiefe Haut- oder Organabszesse o 2 oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis) o Persistierende Candidainfektionen an Haut oder Schleimhaut jenseits des 1. Lebensjahres o Chronische Graft vs Host Reaktion (z.B. unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen) o Rezidivierende systemische Infektionen mit atypischen Mykobakterien

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Leitsymptome Warnzeichen 2011

„ELVIS - Erreger Lokalisation Verlauf Intensität Summe“

Eigenschaft der Infektionen Eher kein Immundefekt Eher Immundefekt

Opportunistische Erreger nein ja

Rezidiv mit demselben Erreger nein ja

Lokalisation monotop polytop

Verlauf akut chronisch, rezidivierend

Intensität leicht schwer

Intensität (Residuen) nein ja

Summe Max. 8 x Minor/Jahr >8 Minor-lnfektionen/Jahr bis zum Kleinkindesalter

„Infektanfälligkeit“

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Leitsymptome Warnzeichen 2011

„ADELE - Autoimmunität DarmEntzündung Lymphoproliferation Ekzem“

Symptome Klassisch Autoimmun Eher Immundefekt

Autoimmunität keine Infektanfälligkeit mit Infektanfälligkeit

Darm- keine Infektanfälligkeit mit Infektanfälligkeit

Entzündung Beginn post infantil Beginn infantil

Lymphoproliferation anhaltend

Ekzem/ Erythem Beginn > 2. LM Beginn < 2. LM

„Immundysregulation“

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Zusammenfassung 2 - Warnzeichen 2011

1. - 5. AWMF Leitlinie „Diagnostik Primärer Immundefekte“, in Vorbereitung

1. Pathologische Infektanfälligkeit („ELVIS“)

2. Immundysregulation („ADELE“)

3. Dystrophie / Gewichtsverlust

4. Konsanguinität

5. Labor: Lymphopenie? Neutropenie? Eosinophilie? IgM↓?

6. (Syndromale Befunde ?)

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Weitere Informationenhttp:// Für Ärzte und Eltern

www.kinderimmunologie.de (Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie)

(über diese Adresse können lokale Immundefektzentren kontaktiert werden)

www.immundefekt.de (Pädiatrische Immunologie, Charité)

(Tabellen für Normalwerte im Kindesalter)

Für Eltern

www.dsai.de (Deutsche Selbsthilfegruppe Angeborene Immundefekte)

www.immundefekte.de (Interessengemeinschaft Menschen mit Immundefekten)

(über diese Adressen können lokal betroffene Eltern kontaktiert werden)

LehrbücherWahn, Seger, Wahn, Holländer: Pädiatrische Allergologie und Immunologie, Urban & Fischer 2005

Peter, Pichler, Müller-Ladner, Klinische Immunologie, Elsevier in Vorbereitung

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3,3

10,0

10,5

2,1

6,6

1,3

0,9

3,9

1,7

1,4

3,7

3,0

1,6

1,5

5,9

4,2

2,7

1,6

1,1

5,3

1,0

3,7

2,2

3,8

0,2

5,6

5,9

11,5

1,1

2,7

1,3

0,8

1,5

2,0

3,1

3,5

3,4

2,0

1,1

5,4

7,3

2,4

5,5

0,8

3,7

0,7

2,0

2,9

3,5

1,1

0 5 10 15 20 25 30

Vbeta 1

Vbeta 2

Vbeta 3

Vbeta 4

Vbeta 5.1

Vbeta 5.2

Vbeta 5.3

Vbeta 6.7

Vbeta 7.1

Vbeta 7.2

Vbeta 8

Vbeta 9

Vbeta 11

Vbeta 12

Vbeta 13.1

Vbeta 13.2

Vbeta 13.6

Vbeta 14

Vbeta 16

Vbeta 17

Vbeta 18

Vbeta 20

Vbeta 21.3

Vbeta 22

Vbeta 23

% positiv

CD8+

CD4+

1,7

8,4

7,1

0,2

6,2

0,0

0,2

6,0

0,5

0,3

6,0

2,5

0,4

14,5

1,7

1,3

0,5

0,4

6,8

3,7

0,3

1,2

0,7

0,1

0,1

9,0

2,7

8,5

0,3

4,1

0,1

0,5

0,7

0,9

24,0

1,4

0,6

0,9

0,0

2,9

13,9

0,1

6,2

1,4

7,5

0,3

0,8

0,0

0,0

0,1

0,0 4,0 8,0 12,0 16,0 20,0 24,0

Vbeta 1

Vbeta 2

Vbeta 3

Vbeta 4

Vbeta 5.1

Vbeta 5.2

Vbeta 5.3

Vbeta 6.7

Vbeta 7.1

Vbeta 7.2

Vbeta 8

Vbeta 9

Vbeta 11

Vbeta 12

Vbeta 13.1

Vbeta 13.2

Vbeta 13.6

Vbeta 14

Vbeta 16

Vbeta 17

Vbeta 18

Vbeta 20

Vbeta 21.3

Vbeta 22

Vbeta 23

% positiv

CD8+

CD4+

Oligoklonales TCRVβ Profil

Gesunde Kontrolle Patientin