Makromolekulare Datenverarbeitung im Zentralnervensystem

45. Jg., Heft 17, 1967 F .O . SCHiV[ITT: Makromolekulare Datenverarbei tung im Zentralnervensystem 863

Es zeigt aber nur schwach die ffir das OH-Ion cha- rakterist ischen Banden 3560 und 630 cm-L Die Analyse entspricht der fiir Carbonatapat i te meist augenommenen For- reel nicht ganz, da ein Tefl, ca. 20% des mSglichen Carbona- tes, noch dureh OH- ersetzt ist. Die Formel w~re also etwa Ca~o(POa)~(COa)0 s (OH)0,~ zu sehreiben. Der Untersehied dieses Pr~parates iln R6ntgen- und IR:Diagramm gegenfiber der Knochensubstanz zeigt, dab diese beiden nieht fibereinstimmen and sprieht wieder fiir die Formulierung als OCPC.

Eine v6Ilige -~bereinstimmung zwischen Knochen und OCPC ist nicht zu erwarten, da dieses die Nebenbestandtei le Mg, F u n d Citrat n icht entht~lt. Die Auswirkung des Einbaus dieser Ionen wird in wei~ren Versuchen zu studieren sein, in groBen Zfigen ist aber das OCPC als Modell der Mineralsub- stanz der Knochen zu brauehen. Es sei zum AbscMuB noch darauf hingewiesen, dab dieses Ergebnis eigentlich nichts anderes ist als eine BestEtigung und Verfeinerung mi t modernen Methoden der yon BE~ZELIVS schon vor 140 Jah ren gemachten Feststellung, dab die Knochensubstanz aus ,,Okta- calciumphoslohat" und Calciumcarbonat besteht .

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Prof. Dr. E. HAYEK 6010 Innsbruck, Innra in 52A

Makromolekulare Datenverarbeitung im Zentralnervensystem* F~ANClS O. SCtIMITT

Massachusetts Ins t i tu te of Technology, Depar tment of Biology (Cambridge, Massachusetts) Neuroscienees Research Program (Brookline, Massachusetts)

I. Einle i tung Seit der Antike ha t in jeder Epoehe der Naturphilosophie

a n d Wissenschaft das Leib-Seele-Problem eine besondere Be- deutung gehabt. NeRere wissenschaftliehe Entwicklungen nStigen zu einer intensiven Untersuchung dieses Problems, nieht nur seiner lohilosophisehen, sondern auch seiner prak- t ischen Bedeutung wegen. Der Menseh ha t die einzigar~ige F~higkeit, seine geistigen Vorg~inge symbolisch auszudrficken, sei es in den geslorochenen, geschriebenen oder gedruekten Symbolen der Sprache, sei es in den Formeln der Mathematik.

Dadurch ist Wissenschaft m6glich geworden, so wie wir sie kennen. WfiBten wir mehr fiber die Na tu r des Lernens, des Gedi~chtnisses und der DenkvorgRnge, wir k6nnten den Fort- schri t t der Wissenschaft s tark beschleunigen, die Gesellschaft revolutionieren und im Verlauf dieses Prozesses mehr fiber die Na tu r des Menschen und seiner M6glichkeiten und Grenzen erfahren [•].

* Vortrag auf der 104. Versammlung der Gesellschaft Deut- scher Naturfoseher und .~rzte, Wien 1966,

61c Klin. Wschr., 45. Jahrg.

Vor 25 J a h r e n schienen biologische Ph~nomene wie Ver- erbung, Entwicklung und Immunologie zu komplex, um einen Angriff mi t tvlethoden der exakteren Wissenschaften wie Mat.hematik, Physik und Chemie zu rechtfertigen. Inzwischen ist die molekulare Biologie eine der lebendigsten a n d meist- verslorechenden der biologisehen Wissensehaften, und vieIIeicht n icht nur dieser, geworden. Die , ,Wunder" einer molekalaren Genetik und molekularen Immunologie werden fiberall deutlich. J e t z t werden psychologische Erscheinungen mi t lohysikali- schen und chemischen Methoden angegriffen, und einige der komloetentesten Physiker, Chemiker und Mathemat iker haben sich zu dieser Aufgabe zusammengefunden.

Schon seit langem wurden lohysikalische Methoden ange- wandt, um die Ul t ras t ruk tur der Nerven, insbesondere yon Myelinscheide und Membran, zu imtersuchen sowie bei den grundlegenden Studien fiber bioelektrische Aktivit~t . Die weft komplexeren Probleme des Ged~chtnisses und des Lernens k6nnen dagegen leiehter mit Hilfe der Terminologie dreier Gebiete dargestellt werden: des Molekularen, des Neuralen und des Verhaltens. Zur molekularen Kategorie geh6ren n icht

864 F .O . ScH~rr~': Makromolekulare Datenverarbeitung im Zentralnervensystem Klin. Wschr.

nur Probleme der makromolekularen Chemie (Kodierung, Rolle yon Beglcitvcr~nderungen, Allosterismus usw.), sondern auch yon Zellorganellen (Membranen, Mitochondrien, Ribo- somen, Neurofilamenten) und selbst ganzen Zellen.

Das neurale Gebiet umschliel3t Neuroanatomie, Neuro- physiologie, Neurophamakologie, Neuropathologie usw., die man auch als ,,~Vissenschaften yore Gehirn" bezeichnen kann. Die Kategorie des Verhaltens umgreift vor allem experimentelle und phanomenologisch orientierte Psychologie und Psychiatrie. Kommunikationssch~derigkeiten z,~dschen Ver- tretern dieser drei Kategorien miissen gel6st werden, wenn tier Fortschritt des VeJ~t~ndnisses geistiger Vorg~nge be- schleunigt werden soil. Zu diesem Zweck wurde eine ,,unsicht- bare Universit~t" gebildet, das Neurosciences Research Pro- gram (NRP), welches eine freie Gesellschaft einiger 30 kom- petenter Wissenschaftler aus vielen Gebieten darstellt, z. B. Mathematiker, Physiker, Chemiker, ~qeurobiologen, 2qeuro- logen und Psychologen. Das Ziel dieser Vereinigung ist, Ideen auszutauschen und zu diskutieren, eine Organisation aufzu- stellen, welche Arbeitssitzungen fiber Gebiete yon zentralem Interesse durchffihrt und die Resultate solcher Gespr~che im :NRP Bulletin ver6ffentlicht [21] L

Auferhalb der Wissenschaften yore Zentralnervensystem haben Chemiker, Biochemiker und Biophysiker Konzepte ent- wickelt, welche ,,Zusammenarbeit" unter Makromolekfilen, Be- gleitveriinderungen, Allosterismus, aktive Stellen am Molekfil und deren Rolle bei der molekularen Wiedererkennung usw. beschreiben. Modelle dcr Informatioasspeieherung auf Grund der Schleifenstruktur yon Makromolekiilen (RNA) sind vorge- schlagen worden (z. B. KATCHALSKY und 0PLATKA [3]). Der Ausbau solcher Modellsysteme, vor allem solcher, die sich mit grofen biologischen Makromolekiilen und Aggregaten solcher Molekiile besch~ftigen, macht Fortsehritte. Alle diese Prozesse spielen ohne Zweifel bedeutende Rolten im Problemkreis Ge- d~chtnis und Lernen. Es fehlt jedoch dem Chemiker und Physiker eine wirkliche Briicke zwisehen seinen eigenen und den Wissensehaften yon Gehirn und Verhalten. Eine solche Briieke wfirde ibm er]auben, Wissen, Einsieht und experimen- telles Geschick gezielt einzusetzen.

Es ist meine Aufgabe, kurz den de~eitigen Stand der Lern- und Ged~chtnistheorie zu skizzieren, zumindest die- jenigen Aspektc, die sich unter Verarbeitung und Program- mierung psychologischer Information auf molekularem oder nahezu molekularem Niveau zusammenfassen ]assen. Dazu mSchte ich einige vielversprechende neue Entwicklungen aufzeigen.

II. Phasen des Ged~ichtnisprozesses A. Fixation, Konsolidierung

Wenn Sinnesdaten ins Gehirn gelangen, kSnnen sie an automatische Schaltungen weitergegeben werden, welche nach dem Modell lest eingebauter Schaltpl~ne stereotype motorische Aktionen hervorrufen, oder sie kSnnen in ein homSostatisches Netzwerk eingreifen, um die Stabilitgt irmerer KSrperbedin- gungen zu erhalten. Aul~erdem kSnnen sensorische Impulse dazu beitragen, dauerhafte Ged~chtnisspuren niederzulegen (Engramme). Hierzu kreisen sie in Zeitspannen yon einigen Sekunden bis zu vielleicht 30 min auf bestimmten Bahnen im Gehirn. Man weil~ nieht, was w~hrend dieser initialen bio- elektrischen Phase tier Konso]idierung vor sich geht, nimmt aber an, da f es sich um wiederholte Entladungen yon ~NTeu - ronen in bestimmten Schaltkreisen handelt. JedenfalIs ist das Endresultat ein ~ervensystem, welches so ver/~ndert ist, daft eine stabile Ged/~chtnisspur niedergelegt wurde, die nach einem ProzeB des Abgreifens wieder erinnert werden kann. Wi~hrend fiir Nenrologen sich die Engramme anf dem Niveau yon Zellen und Zellschaltungen darsteUen, denken Molekular- biologen an subcellul~re, makromolekulare Schalter.

Die jfingste Unternehmung des Neorosciences Research Program war der 4wSchige intensive Kurs in Boulder, Colo- rado, vom 18. Juli bis 12. August 1966, an dem einige 140 Wissenschaftler teilnahmen. Von anerkannten Kapazit~ten wurde das gesamte Spektrum der Wissenschaften vom ~qerven- system in Einzelvortr/~gen dargestellt. Es spraehen unter anderen Molekularbiologen, Zellforscher, Netzwerkstheoretiker, Hirnspezialisten und Verhaltensforscher. Ein Bueh, The Neurosciences - - A Study Program, welches diese Vortr~ge, auf die in vorliegender Arbeit h/£ufig zuriickgegriffen wird, enth~lt, soll 1967 verSffentlicht werden.

B. Verteilung, Delokalisation LASnLEY [4] durchschnitt das Gehirn trainierter Rat ten

in verschiedene Riehtungen, wobei er grStere Faserverbin- dungen durchtrennte, und fand kein Nachlassen in den Fi~hig- keiten der Tiere, sich zu erinnern, d.h. einmal erlernte Auf- gaben wieder richtig zu 15sen. Selbst im Rahmen der modernen und konversativen b~euformutierung diesel" Ph~nomene wird deutlich, dal3 im Anschlu/3 an eine dauerhafte Fixation die Gedi~chtnisspur vervielfaltigt im Gehirn repr~.sentiert is~.

Wie man diese ,,Delokalisation" physikalisch ausdrticken soll, was zur Zeit noch nicht gelingt, ist eine grundlegende Aufgabe der Analyse physikalischer Grundlagen des Lernens.

C. Abru/ der In/ormation ~ a n weir nicht, welcher Mechanismus (neuronal, mole-

kular oder submolekular) gespeicherte Information nach be- wuf ter Aufforderung ,,augenblick]ich" abgreift. Man kann sich zur Zeit kein Modell eines neuralen Mechanismus mit den fiblichen synaptischen Verz6gerungen vieler, vielleicht Tausen- der oder Millionen yon Neuronen, vorstellen, der die vielfach verteilten Ged~chtnisspeicher abtastet. Obwohl die meisten Wissenschaftler diese Prozesse zur Zeit noch fiir zu komplex erachten, um sich ernsthaft damit zu besch~ftigen, enth~ilt das Problem neben der Herausforderung an den Physiker unter Umst~nden Schliissel oder vermag die Grenzen einer experi- mentellen Analyse der Lern- und Ged~chtnisprozesse auf- zuzeigen.

III. Die molekulare Betraehtung des Lern- und (lediiehtnisproblems

Nach dem kiirzlichen Erfolg der molekularen Genetik (DNA tragt das heredit~re ,,Gedt~ehtnis" der Tierart, pragt RNA, welche den Code in Proteine iibersetzt) und der molekularen Immunologie (Gammaglobuline und deren Hersteller repr~sentieren das chemische ,,Ged~.chtnis" des Individuums) hat die Frage einer mSglichen chemischen DarstelIung des psychologischen Ged;4chtnisses fib" Molekular- und System- biologen hervorragende Bedeutung erlangt.

Diese molekularen Theorien kSnnen in vier Kategorien eingeteiIt werden:

1. Echte Kodierung, 2. Molckulare synaptisehe Bahnung oder Hemmung, 3. Neuronaler Determinismus ---konnektivistische

Theorien, 4. Quasistatische Theorien. Diese sollen jetzt kurz betrachtet werden.

A. Theorie molekularer Kodierung In diesen Theorien wird ein gerichteter Prozef ange-

nommen, durch den bioelektrische Parameter nervSser Schal- tungen, vielleicht Modulationen oder Transformationen sensorischer Eing~nge (z.B. Ionenflufmuster oder elektrische Felder) die Aufeinanderfolge der Basen der RNA ver/indern. Diese Veri~nderung selbst oder das Protein, dessen Zusammen- setzung yon der Reihenfolge der Basen abh~ngt, dient in einer noch nicht spezifizierten Weise als Engramm [5, 6]. Andere molekulare Theorien einschlieflich solcher, die spiiter beschrieben werden sollen, beziehen plastische Ver~nderungen an Nervenzellen und Verschaltungen auf bekannto Prozesse der Genwirkung. HYD~N [7, 8] nimmt an, da f den Sinnesdaten assoziierte bioelektrisehe Parameter durch Hemmstoffe und Aktivatoren die Genwirkung beeinftussen, wodurch neue RNA, vielleicht also aueh neue t%ot~ine, gebildet werden. Auf Grtmd der Ergebnisse seiner Analysen sehl~gt HYD~r eine Hypothese vor, wonach Gliazellen RNA und andere Substanzen sowohl produzieren als auch an die ihnen assoziierten Neuronen weitergeben. Dureh diese Substanzen wird die Genwirkung in Neuronen und damit auch die Produktionen grammatischen Materials ver~ndert.

Die Evidenz ffir Theorien moleku]arer Kodierung gliedert sich in vier Typen, die kurz charakterisiert werden sollen:

1. Begleitver~i,~erungen. Begleitver/~ndcrungen sind haupt- s~chlich das Ergebnis der ,,nano"-Analysen der Schule yon HYD]~N. In Hirnzellen yon Ratten, die gelernt hatten, auf einem Drahtnetz nach Futter zu klettern, oder die Vorzugs- hand zu wechscln, um Futter zu erlangen, fand man RNA verschiedener Basenzusammensetzung, die wiederum ver- schieden waren yon den RNA nicht lernender Kontrolltiere. Mit Hilfe yon Mikrodiskelektrophoresen entdcckte HYD]~N [9] neue Proteine. Noch sind diese analytischen Experimente yon

45. J9., tte/t 17, 1967 F.O. SCI~M~T'r: Makromolekulare Datenverarbeitung im ZentrMnervensystem 865

anderen Laboratorien weder besti~tigt noch wiederholt worden, vielleicht weil sie eine ausgefeilte Teelmik verlangen. Obwohl dieses Gebiet viel verspricht, ist es vom Standpunkt empiri- seher ehemischer Analyse schwierig und hat aul3erdem Kritik hervorgerufen yon Psychologen, die iiberzeugendere Kontroll- versuche forderten und sieh nicht entschlieBen kormten, den LernprozeB in einzelne Zellen zu verlegen, z.B. in die Zellen des Nucleus vestibularis DEIT]~RS.

2. Chemisehe Abtragungsversuche. Bei Experimenten che- miseher Ablation, wie sie yon FLEXW:Ea [10], AGRANOFF [11, 12], BAlCO/gD]~S [13] und anderen beschrieben wurden, wird die Proteinsynthese dureh Puromycin oder Aeetoxycyclohexamid gehemmt. Die AbNingigkeit der Wirkung yore Zeitpunkt der Injektion vor dem Lernversuch wird studicrt. In der Kritik dieser Art yon Experimenten wird betont, dab man diese Hemmung nieht mit denjenigen neuralen Ereignissen korre- lieren kanne, welche die Informationsspeicherung bedingen. Zudem ist bei einem Organismus, der derart Mlgemein wirk- samen Giften unterworfen wird, mit allgemeinen Starungen bei der Ausfiihrung erlernten VerhMtens zu rechnen.

3. Chemische Verbesserung. Bestimmte Substanzen wie Magnesiumpemolin besehlcunigen Lernen und verbessern das Behalten. Nach GLASKY und SIMON [14] wirkt Pemolin durch Stimulation der RNA-Polymcrase. Dies Mlerdings fi£11t nicht unter spezifische Kodierung, sondern unter allgemeine Stimulation.

4. Chemische ~)'bertragung von Erlerntem. Nach dem Vorbild der Experimente zur genetischen l~bertragung yon AVERY, MAcL;~oD und McCA~¢Tr [15] versuchte man, durch Injektion von Priiparationen ganzer Hirne trainierter Tiere das Erlernte auf naive Tiere zu iibertragen. Daneben vcrwendete man Pri~parationen, die gereinigte RNA oder Proteine und solche, die mit RNAse oder Proteasen vorbehandelt worden waren. Die Resultate sind von MOSLER [16] in einer kommentierten Bibliographie zusammengefaBt und yon QUARTO~ [17] in einer ausgezeichneten l~bersichtsarbeit dargestellt worden.

Positive Resultate wurden sowohl far die RNA-Fraktion (JAcoBsEN et al. [18], FJERDINGSTAD et al. [19], ALBE~T [20] u. a), als auch fiir die Protein- und Peptidfraktionen (ROSE~- ]35ATT et al. [21], U?C~AR und C o m ~ [22]) angegeben. Negative Resultate beschrieben eine Gruppe unabhgngiger Wissen- schaftler (s. BYRNE et al. [23]). Sie schlagen vor, weiteres Experimentieren yon gemeinsamen Bemfihungen um experi- mentelte Details leiten zu lassen.

Positive und allgemein reproduzierbare Resultate warden gewichtig auf eine Theorie molekularer Kodierung deuten, ganz gleich, ob sie im Licht heute akzeptierter Vorstellungen der Molekularbiologie vernanftig erschiencn oder nicht. Ab- gesehen yon theoretisehen Einwa~nden verschlechtern aueh die Komplexiti~t der Experimente und die Schwierigkeit sorg- fi~ltiger experimenteller Entwarfe die Prognose far einen baldigen Erfolg. Die Geschichte der Molekularimmunologie verdeutlicht die yon JERNE [24] beschriebene Tatsache, dab in frahen Stadien der Analyse komplexer biologischer Pro- bleme die Tendenz besteht, gerichtete Prozesse zugunsten yon Selektionstheorien zu verlassen.

E I ~ : ~ [25] hat vor dieser Versammlung kinetisehe Ober- legungen vorgetragen, die stark gegen die Hypothese einer molekularen Kodierung sprechen. Die Quintessenz seines Einwandes ist, dab Vorprogrammieren molekularer Kodierung biologiseher Prozesse langsam vor sich geht, wie in der Evolu- tion, und nicht schnell, d.h. im Bereich yon Millisekunden, den man auf Grund der Experimente mit St6rung der RNA- Synthese ersclflossen hat.

B. Molekulares Wiedererkennen an Synapsen: Synaptische mdekulare Schalter

Naeh der Theorie molekularer Wiedererkennung an Synapsen bestimmt ein molekularer Mechanismus, maglicher- weise vom Protein-Antiprotein, z.B. Antigen-Antikarper-Typ der Wiedererkennung, welche von vielen m6glichen Wegen Impulse in komplexen neuronalen Schaltkreisen nehmen werden. Bis jetzt ist noch kein entsprechendes Protein (far das man den Namen ,,Synaptin" vorsehlagen m5ehte) isoliert worden. Noch gibt es kein neurales Xqnivalent des Gamma- globulins der Immunreaktion. Ein solches Protein k5nnte mit den modernen Techniken der Isolierung leicht gesucht werden. Elektronoptische Aufnahmen der Synapse deuten auf ver- schiedenartige Strukturen (wahrseheinlich Proteine), welche pr~- und postsynaptische Bereiehe verbinden [26--29], doeh deutet ROB~RTSON [30] an, dab es sich dabei um Artefakte handeln k5nne.

Vo~ BOg~STEIN und CRAIg" [31, 32] an Gewebekulturen von Neuronen gewonnene Ergebnisse zeigen, dab Ratten- serum nach F/~]len experimenteller allergischer Encephalitis und Menschenserum bei Multipler Sklerose Reaktionspoten- time (Zeichen synaptiseher Funktion) blockieren. Solehe Anordnungen bieten eine ausgezeichnete Mbglichkeit, die Natur dieser fraglichen molekularen Synapsenschalter zu studieren.

C. Neuronaler ,,Einbau " Determinismus : Konnektivistisehe Theorien

Diese Theorien nehmen an, dab die Struktur des Gehirns und alle synaptischen Verbindungen genetisch festgelegt sind, sich im Laufe der Embryogenese entwickeln und dab sieh sp~iter keine Veriinderungcn von Verbindungen mehr einstellen. Ged~ichtnis heiBt hier die durch wiederholten Gebrauch erhalten bleibende Herstellung neuer neuronaler Verknapfungen yon existierenden synaptischen Verbindungen, die dureh da~ ZNS zum Effektorgan ziehen. Erinnerung wird beschrieben als von fraher gebildeten Engrammen ausgel5ste Entladungen in neuronalen Schaltkreisen. Eine physiologische Form der konnektivistischen Theorie nimmt an, daB Verbindungen an Synapsen dureh differenzierendes Wachstum oder Schrumpfen der Endkn6pfe ver~ndert werden. Es gibt keine elektronem optische Hinweise, daB die synapt~schen Zwisehenr~ume welt yon 100--200 A abweichen, wie wohl naeh dieser Theorie erwartet werden mfiBte.

Es gibt Grfinde far die Annahme, dab individuelle corticale Neurone durch Variation des sensorischen Eingangs modifiziert werden kannen, in einem bestimmten Simle ,,lernt" das Nenron.

MORRELL [33] bestimmte Histogramme yon Reizantworten durch Computeranalysen der ersten 200 Millisec jeder Reiz- antwort einer corticalen Zelle bei intracelluli~rer Ableitung. Etwa 100 von ca. 900 Neuronen, die er mittels intracellul~rer Elektroden studierte, zeigten verschiedene Histogramme far sensorische visuelle Reizung, akustische Reizung und far kombinier~ sensorische und akustische Reizung. Naeh Rtick- kehr zu alleiniger sensorischer Reizung ergab sich ein vom ersten verschiedenes Histogramm. Das zeigt, daB die neuronale Antwort durch Erfahrung modifizierbar ist, daB solche Neuronen ,,lernen" und ,,erinnern" kannen. Jeder Erkl/irungs- versuch dieser Ph~nomene mu8 genetisch in der DNA gespeicherte Information einbeziehen sowie die Fiihigkeit des DNA-RNA-Proteinsystems, bioelektrisch abertragene Infor- mationen weiterzuverarbeiten. Ahnliche Vorgi~nge massen bei der Aktivierung instinktiven Verhaltens eine Rolle spielen. Naeh dieser Theorie griindet die Plastizit~it der Erfahrungs- speicherung nicht in plastischen Ver~nderungen an der Synapse, sondern in intr~elluldren biogenetischen Kontroll- stellen, letztlich in der DNA. Selbstverst/indlich variiert jede Zelle ihren Ausgang entspreehend der Aktivit~t umliegender Zellen. Diese Faktoren miissen zur fahrenden Rolle genetischer Ausrichtungsmechanismen addiert werden, die in deterministischen, konnektivistischen Theorien der Hirnflmktion impli- ziert sind. Wi~hrend der Boulder-Konferenz wies JE~I~ [24] darauf hin, dab diese letztliehe Raekfahrung auf Informations- speicherung in der DNA und die F~higkeit des DNA-I~NA- Proteinsystems zur Verarbeitung psyehologischer Information den Standpunkt der griechisehen Sophisten widerspiegelt, wie er besonders bei Sokrates hervortri t t : DaB nichts gelernt werden kann, was nicht yon Anfang an in der genetischen Ausstattung vorgegeben ist.

Verbindung bioelektriseher Parameter mit Genwirkung und Biosynthese

Wiihrend der Konferenz in Boulder beobachtete man eine starke Tendenz der Molekularbiologen, beim Abw~gen verschiedener chemischer Theorien von Lernen und Ged~ehtnis molekulare Schalter zu bevorzugen, n/imlie:h Enzyminduktion in Synapsen durch einen selektiven Prozess im Rahmen einer plastischen konnektivistischen Theorie. Allerdings stiitzt sich ihre Erfahrung auf Mikroorganismen und Viren, und es mag sein, dab fiir Glia und Neuronen andere Regeln gelten. Tat- s~ichlich gibt es wenigc Ergebnisse in bezug auf Mechanismen der Genwirknng in Neuronen und Glia, iiberhaupt in irgend- welchcn anderen Wirbeltierzellen.

Neuronen sind metabolisch und biosynthetisch aktiver als alle anderen K6rperzellen, sie synthetisieren Neuroplasma, das dauernd das Axon himmterflieBt. Wohin flieBt es und was ist seine Funktion ? Die Proteine des Gehirns werden in 10 Tagen

61d Xlin. Wschr., 45. Jahrg.

866 F. 0. SOt][~[ITT: Makromolekulare Datenverarbeitung im Zentralnervensysfem Klin. Wschr.

ersetzt. Warum ? Stehen diese Proteine durch bioelektrische Prozesse in Beziehung zu Ged~chtnisvorg~nge und Lernen ? ~%lehe Verbindung besteht zwisehen Biosynthese und Mem- braneigenschaften? Wir wollen zun~chst den einfachsten Aspekt des Problems betrachten, d.h. die Oberfli~ehenmem- bran des Axons.

Im elektronenoptischen Bitd erscheint die erregbare Mem- bran des Axons anderen Membraneinheiten/~hnlieh.

Um einige dieser Fragen zu beantworten, ffihrte man Per- fusionsexperimente an der Nervenfaser des groBen Tinten- fisches Dosidicus gigas (lurch, w/ihrend man yon einer Elek- trode innerhalb des Axons ableitete. Hv~c~'vs-Cox et al. [34] fanden bei der Arbeit im chilenischen Labor der Autors, dab die Erregbarkeit fiber mehrere Stunden erhalten blieb, wenn mit 0,4 mol Cystein perfundiert wurde. Damit entdeekte man, da~ ffir die Erhaltung der Erregbarkeit der Membran Redox- prozesse eine Rotle spielen.

No +

~uhezus~nd

au~en

/nnen

No +

I Erre~Tun 9

Abb. Schematische Darstellung eines m6glichen Mechanis- mus zur Steuerung des Ionendnrchtritts durch schnelle Ge- staltver/£nderungen eines ,,elektrogenen" Proteinmolekfils (schwarz) innerhalb der erregbaren Axonmembran, d.h. yon

beiden Seiten Reagentien zug~nglich

innen

Nach Perfusion mit Proteasen verschwindet das Aktions- potential und das Ruhepotential wird reduziert [35--37]. Naeh Injektion yon Antisera gegen ausgedrfiektes Axo- plasma wird das Aktionspotential bloekiert, ohne dab man einen nemmnswerten Effekt auf das l~uhepotential beob- achier. Das fiberwiegende Axonprotein, das der Neuro- filamente, seheint an diesem Prozel3 nicht beteiligt, denn Antisera gegen dieses gereinigte Protein haben bis jetzt noch keinen blockierenden Effekt auf das Aktionspotential gezeigt. Zur Zeit werden die Proteine des Tintenfiseh-Axoplasmas fraktioniert und Autisera gegen die gereinigten Fraktionen bereitet, um damit das beteiiigte Protein zu eharakterisieren. Vorgreifend haben wir das Membranprotein, welches am Ionentransport wi~hrend der Erregung beteiligt ist, ,elektro- genes Protein" genannt [38].

~Veiterhin wurde gefunden [34], dab SH-Gruppen-Reagen- tien wie HgC12 und P-Hydroxymercuribenzoat das Aktions- potential blockieren. Diese Blockierung wird nicht (lurch Aus- waschen der Quecksilberverbindung, sondern dureh Behand- lung mit reduzierenden Substanzen wie Mereapto~tlumol rfiekg~ngig gemaeht. Daraus wurde vorl~ufig gesehlossen, dab SH-Gruppen eine bedeutsame Rolle bei denjenigen intra- oder intermolekularen Prozessen spielen, durch welehe Membran- molekfile, speziell das elektrogene Protein, die Permeabilit~t fiir Ionen bei Ruhe- und Aktionspotentialen veri~ndern. Es k6nnte sieh dabei um Gestaltver~nderungen handeln, Ande- rungen der Konfiguration verlaufen besonders schnell.

Einen RfiekschluB auf die Loka.lisation des elektrogenen Proteins in der erregbaren Membran k6nnte man aus der Tatsache gewinnen, dab Aktionspotentiale dureh /iul]ere wie innere Behandlung mit Fluorescein-Quecksilberaeetat, ffir das die Membran imperlneabel ist, blockiert werden. Das deutet darauf hin, dab das elektrogene Protein nicht aussehlieBtieh innen oder auBen an der dfirmen erregbaren Membran ange-

ordnet ist, sondern wahrseheinlich innerhalb der Membran liegt und L6sungen yon beiden Seiten zugi~nglich ist.

Die Stenerung des Ionenfiusses s011 durch schnelle Gestalt- veri~nderungen des Proteinmolekiils oder der molekularen Komplexe bedingt sein, welche die ,,Poren" 6ffnen oder sehlieBen (s. Abb.).

Ohne dab man dafiir experimentelle Daten anffihren kSnnte, darf man fordern, dab der ProzeB, der einem Aktions- potential der Nervenzelle oder des Dendriten zugrundeliegt, auf dem molekularen Niveau den Vorg~ngen auf der Ober- fliiche der Axonmembran iihnlich ist. Ebensowenig weiB man, ob Depolarisation oder Hyperpolarisation bei postsynaptisehen Potentialen, die entweder erregend (EPSP) oder hemmend sein k6nnen (IPSP), auf dieselbe Weise zustande kommen.

Man weiB wenig fiber die Natur der Ubertr~gerstoffe in den Zellen des Gehirns, die ffir solche Polarisationsi~nderungen ver- antwortlich sind. Man muB die MSglichkeit einbeziehen, dab ]~bertr~gerstoffe nicht nur an der Oberfl/iche des Neurons an postulierten Receptoren wirken, sondern dab sie am Stoff- weehsel des Neurons teilnehmen, die Genwirkung beeinflussen und in die Produktion yon Snbstanzen eingreifen, die das Verhalten yon Membranmolekfilen, insbesondere der elektro- gen-aktiven, beeinflussen. Diese M6glichkeit k6nnte die Kopp- lung zwisehen bioelektrisehen und biochemischen Prozessen erkl~ren. Interessanterweise linden OR~:~GO und LIr~IANN [39], dal3 die Proteinsynthese im Ratteneortex stark gehemmt wird durch saure Aminos/iuren, welche erregend wirken, wenn sie iontophoretiseh in situ an die Synapse herangebracht werden. (CURTIS und WAT~I~CS [40] und KRNJEVI6 [~1]).

Es dfiffte interessant sein ~estzustetlen, ob ~bertr~gerstoffe oder andere biogene im Gehirn aktive Substanzen die Wirkung von Genen und hierdureh die Produktion von Sub- stanzen beeinflussen, welehe die bioelektrisehe Aktivit~t der neuronalen Membran modifizieren.

1V[OgRELL [33] weist darauf hin, dab die pri~synaptischen Endigungen sehr pr/izis auf einer bestimmten, genetiseh deter- minierten Stelle der dendro-somatisehen Membran lokalisiert sein kSnnten, auch wenn die Anzahl solcher Endigungen sehr grog ist (ca. 105). Eine derartige Ansehauung k6nnte man als logische Erweiterung eines deterministischen, konnektivisti- sehen Konzeptes ansehen. Offenbar h~ngt die Reaktionsweise des Neurons auf VerEnderungen der Membranpolarisation oder Injektion eines ehemischen Agens - - das dureh _~nderung der Genwirkung an der Determinierung der bioelektrisehen Antwort yon Zellk6rper und Axon teilnehmen konnte - - yon anatomischen Verh~ltnissen ab, die sich bis zu molekularen G1~SBenordnungen erstrecken k6nnten. Auf diese Weise k6nnte man die Verrechnung bioelektriseher Antworten dureh priizise anatomische und bioehemisehe Verh~ltnisse sowohl molekularen als auch elektrischen ,,input" und , ,output" be- sehreiben, und zwar im Rahmen einer rein deterministisehen Theorie. Kodierungen brauchten keine Rolle zu spielen, letztlich w~re es die DNA yon Neuronen und Glia, welche nach dieser Theorie determinierte.

D. Quasistatistische Theorien des Geda:chtnisses. Die Rolle Neuronenansammlungen und des

intercelluldren Raumes Das Experiment von LASItLEY kann setbst in konservativer

moderncr Neuformulierung dureh eine konnektivistische Theorie nieht leicht erkl/~rt werden, weil das Engramm often- bar im Gehirn welt verteilt ist.

Die quasistatistische Theorie n immt an, dab neuronale Netze einen ProzeB anregen k6nnen, der funktionell dem ursprfingliehen Erregungsnetz entspricht, dab aber diese Netze nicht mehr in der Verteilung der Neuronen fibereinstimmen. Die Spezifit/it der Information liegt in der raumzeitlichen Anordnung neuronaIer Erregungen, weniger in den Entladungen spezifischer Neuronen mit spezifischen synaptischen Verbin- dungen oder selbst in Gruppen yon Neuronen innerhalb der Gesamtpopulation.

l. Die E~yebnisse von E. RoY JorrN. E. RoY JoH~ [42] fund nach Computeranalyse von Reizantworten im Verlauf konditionaler Reaktionen, dab w/ihrend des Zawachses der Stimuli an Informationsgeha]t elektrische Wellen ~hnliehen Musters in welt verteilten Hirngebieten nahezu gleichzeitig auf- treten. Diese Art yon Ergebnissen entspricht umgekehrt jenen aus dem Experiment von LASHLEY. Die nahezu simultanen Antworten aus vielen Hirngebieten wurden nur beobaehtet, wenn das erlernte VerhMten korrekt ausgeffihrt wurde. Diese Resuttate Iegen die Annahme nahe, dab eine Komponente tier

45. Jg., Heft 17, 1967 F.O. SCItMITT: Makromolekulare Datenverarbei tung im Zentralnervensystem 867

abgeleiteten Wellen aus Speichern kam und dab die Wellen nicht nur durch direkte Reizantworten hervorgerufen wurde.

In Versuchen mit multiplen chronischen Elektroden fund man so kleine Latenzzeiten der Reizantwort (0,6 Millisec), dad die Ausbreitung der Aktionswellen in Neuronen und fiber multiple Synapsen ausgeschlossen ist. Joiner glaubt, dab der ProzeB des Erinnerns unabhi~ngig in allen Regionen des Ge- hirns als physikalische oder chemische Zustandsiinderung her- vort r i t t , welche in welt auseinanderliegenden Hirngebieten mi t grundlegend verschiedener Morphologie dieselben Ziige aufweist.

Diese Resultate sind schwer mit der Theorie zu verein- baren, dab Ged~ehtnis dureh die Ausbildung spezifischer neuer Bahnen zustande kommt. Auf dem molekularen Niveau denkt man sich Ged~chtnis eher durch eine Znstands~nderung in Zellversam,mlungen spezifiziert, als dureh eine Veriinderung synaptiseher Wirkungsgrade w~hrend des Prozesses der Ge- d~ehtnisfixierung hervorgerufen.

J o ~ [.12] weist darauf hin, dab man eine Entscheidung zwischen diesen beiden Theorien, den konnektivist ischen (deterministischen) und den stat ischen treffen muB, ehe man eine ktare Strategie physikoehemischer, molekuIarer Forschung entwerfen kann. Sollte Jo~Ns S tandpunk t eine kritisehe Analyse iiberleben, so wiirde das Phgnomen eine faszinierende Herausforderung fiir Physiker und Chemiker darstelten.

2. Impedanzverik.nderungen. ADEY [43, 44] zeigte, dab erlerntes Verhalten yon einer s tarken Verminderung elektri- seher Impedanz begleitet ist. E r glaubt, dab diese Ver- ~inderungen im interstitiellen Kolloid des Raumes zwischen den Hirnzellen (200 A) s ta t t f inden nnd dab Ca ++, welches aueh mi t neuronaler Entl~dung zu tun hat, dabei in Verbin- dung mi t den Mucopolysacchariden oder sauren Glyko- proteinen der Grundsubstanz eine Rolle spielt.

E r stellt sieh auch vor, dab spezifisehe Proteine, hergestellt an sensitiven Synapsenoberfl~tchen, die Natur yon Engrammen haben kSnnten.

Dieses Ph~nomen hnpedanzgnderungen bietet ein reiches Feld ffir kombinierte elektronenoptische und ehemische sowie bioelektrische Studien. Dabei k6nnten Prozesse unter- sueht werden, die nicht allein dureh Aktivierung klassischer neuronaler Sehaltungen (konnektivistische Theorie) bedingt werden.

3. Gleichstromschwankungen. Naeh I~OW~A~D [45, 46] be- gleiten signifikante Gleichstromschwankungen globaler Na tu r psychologische Phgnomene im Gehirn. Langsame rhythmische stetige Potentiale zwisehen 0,5 und 20 mV werden in der Hirn- rinde als Antwort auf Reize gefunden. Sie sind abMingig vom In/ormationsgehalt der Reize und versehwinden, wenn Neuheit und Informationsgehalt verschwinden.

Die stetigen Potentiale stehen in Beziehung zu biologischen Bedfirfnissen, z.B. beobachtet man bei Katzen wShrend der Brunst eine Verschiebung des Potentials, die dem Sexual- trieb proportional ist. Bei Lernprozessen hiingt die Gleich- s t romantwor t vom Motivationszustand ab. Die stetigen Potent iale hgngen nicht ab yon Hirnarehi tektur und Morpho- logie, sie sind offenbar globaler Natur.

IV. A b s c h l i e B e n d e B e m e r k u n g e n Noch gibt es keinen definitiven Beweis fiir eine der neueren

Theorien des Ged~chtnisses a n d Lernens. Physiker und Che- miker mfissen weitere Ergebnisse abwarten, ehe sie an irgend- einer besonderen Stelle angreifen k6nnen. ADEY [44] glaubt, dab wir neue Vorstellungen yon physikMisehen und chemischen ~bertragungsprozessen ben6tigen. E r bezweifelt, dab der Geistesblitz, weleher die physikalische Grundlage der Hirnfunkt ion erhellt, ein Resul ta t yon Untersuchungen cere- braler Gewebe mit , ,vereinfaehten" SchMtbildem sein wird (z. B. Kleinhirn oder Hippocampus). Eher vermag er sich vor- zustellen, dab schnelle Zustands~nderungen im Material zwischen Neuronen und Glia vorkommen.

Experimente an vereinfachten Systemen (z.B. Gewebe- kultnr , BO~S~EIN und CRnI~ [3•]) seheinen Erfolg zu ver- sprechen und soIlten sorgfS~ltig verfolgt werden. Man soltte die Empfindlichkeit immunologiseher Methoden nutzen. AuBerdem sollte man sieh dara.uf konzentrieren festzustellen, ,,was da ist", ehemiseh, strukturell und funktionelt, wie z.B. die Funkt ion der Neurofilamente, Membranproteine, Molekfil- ansammlungen und Teilsysteme.

Obwohl die Frf~chte der Erke~mtnis physikaIischer Grund- lagen geist.iger Prozesse noch nieht e~atereif sind, ist in den le tzten 5 J ah ren doch offenbar muncher For tsehr i t t gemacht worden.

Es erscheint fiberdeutlich, dab fortgesetzte interdiszipli- n~re Untersuchungen, in denen die Kenntnisse yon Chemikern, Neurologen und Psychologen wirksam und selbstlos kombinier t werden, den Zei tpunkt schneller herbeiffihren werden, zu dem das Problem Hirnfunkt ion und Geist wissenschaftlich ange- gangen werden kann.

Betrachte t man die Tradit ion der Gesellschaft Deutscher Naturforscher und ~rzte, interdisziplinSxe Studien zu fSrdern, so erscheint es treffend angebracht, dieses Timma auf den Konferenzen der Gesellschaft lebhaft zu diskutieren.

Anerkennung und Dank. Das Neurosciences Research Pro- gram wird vom Massachusetts Ins t i tu te of Technology (MIT) und der Neurosciences Research Foundat ion, Inc. gef6rdert. Unser :Dank gilt den National Ins t i tu tes of Health, U.S. Public Heal th Service ffir Forschungsmittel (GM 10211-05 an d NB-00024-17), den National Aeronautics and Space Administrat ion (NsG-462-3) und dem Office of Naval Research, Departm.ent of the Navy (Nonr-184t und Nonr(G)-00034-66) fiir bereitgesteltte Mittel. Dazu danken wir ffir Unters t i i tzung von der Rogosin Foundat ion, aus dem Testament yon C~A]CLES A. K~(~ und MA~ORIE KInG und aus der Louis and Eugenie Marron Foundation.

Herzlicher Dank gilt Herrn Dr. PnTE~ GOTTW~tLD f/Jr die (~be~etzung des englisehen Textes und Herrn Prof. Dr. D. PLoo~ fiir die Durchsicht der deutschen ~bersetzung.

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Prof. F g ~ c ~ s O. SC]~MrrT Neuroseienees Research Program M.I.T. 280 Newton Street Brookline/Mass., 02146, USA

Die Amyloidosen*

G. Bnv~s

Amyloidosen sind komplexe Stoffweehselkrankheiten bei Menseh und Tier. Ihre Verteilung ist ubiquitgr, lggt abet" Ras- sen- [2] und Speeiesuntersehiede [85] erkennen. Amyloide sind das ens morbi der Amyloidosen, paraplastische Stoffgemische aus KH, Proteinen and Lipiden in vieten Organen, die dadureh wiiehsern, speekig oder sagokornartig wirken. Amyloidein- lagerungen fflhren zu ehroniseher Organinsuffizienz, nfit zu- nehmender Ausbreitung zum Tode.

Der Name Amyloid ist yon RUDOLF VIRCItOW [721] (1853) geprggt worden, nachdem sich der wachsartige Stoff mit der histochemischen Jod-Reakt ion als einem Sti~rke-(Amylum-) Nachweis anf~irben lieB. Die WortschSpfung Vi~cI4ows ist der Amyloidforschung nicht bekommen. Ers t die Elektronenmikro- skopie ha t in den Amyloiden Faserproteine nachweisen kSn- nen [10, 21]. Wie andere pathogene grote Molekfile kommen Amyloide aueh als erbliche Katabol i te vor [4, 27, 46].

Die klassischen substantiellen Farbstoffe stellen alle Amy- loide als extraeelluliire, homogene und eosinophile Einlagerun- gen dar. Durch Faserf/irbungen lassen sie sich yon norrnalem Bindegewebe unterscheiden, abet eine Bindung selektiver Farb- stoffe vermissen. Das gilt aueh fiir Thioflavin T [34, 37, 38] und metachromogene Triphenylmethan-Farbstoffe wie Me- thylviolett . Metaehromasie in Amyloiden weist ledig]ieh auf polymere St rukturen hin. Einen diagnostischen Fortschri t t braehte die Einfiihrung der Kongorot-F/~rbung [7]. Der saure Farbstoff geht molekular oder als hochdisperser Kristall i t in LSsung. Die Farbstoffmolekiile r ichten sieh im Gewebe naeh ihrer LS~ngsachse aus und bilden flache, st~behenfSrmig geordnete Dipol-Sehw~rme [74].

Im Kristal lgit ter sind benachbar te Molekiilreiheu gegen- einander um 180 ° verdreht, in der L~ingsachse um eine halbe Periode versehoben. Dadureh wird eine optimal geordnete MoIekiilpaekung in den Gewebsspatten und eine enge rgum- liehe Naehbarsehaft der reaktiven Farbstoffgruppen unter-

* Vortrag auf der 104. Versammlung der Gesellschaft Deut- seher Naturforscher und J~rzte in Wien, 25.- -29.9 . 1966.

einander und mit dem Substra t erreieht. Die Farbstoffbindung ist n ieht substratspezifiseh und erfolgt iiber H-Briieken, u. a. aueh an Cellulose [55]. Selektive Eigenschaften erh~tt Kongo- rot erst dutch seine positive Anisotropie [28]. Nach Anfiirbung vers tgrkt es die nat£1rliche positive Form- und Eigendoppelbre- ehung, u. a. der Amyloide. Sic ist an einer anormalen griinen Polarisationsfarbe zu erkennen [44]. Dem entsprieht im mono- ehromatischen Lieht ein Maximum der Doppelbrechung bei 565 nm (Abb. 1). Die Methode ist empfindlich genug, um die Friihdiagnose initiMer Amyloidosen, u.a. in Reetumbiopsien, zu ermSgliehen [45, 47].

In Verbindung mi t natiirlichen Bindegewebsfasern lassen sich im Gewebe zwei Lokalisationsmuster, perikollagen und periretikut~r polarisierende Amyloidosen unterseheiden [49]. Danaeh ist folgende Systematik der versehiedenen Amyloid- krankhei ten mTglieh (Abb. 2). Im Sektionsgut der Amyloidosen iiberwiegen sekundgre Formen als Folge primiirer Grundkrank- heiten wie Tbe und ehronisehe Infekte [2]. Es folgen: prim~re idiopathische Amyloidosen; Amyloidosen bei multiplen Mye- lomen, b5sartigen Tumoren der Plasmazellen; senile Herzamy- loidosen. Hereditiire Amyloidosen linden gleiehfalls ihren Platz. Dieses Muster gi l t grundsS~tzlich aueh fiir experimentelle Amyloidosen, die sekundgren Amytoidosen nach Injekt ion yon Casein-Natrium nnd Spontanamyloidosen der Maus. Aus Stan~mesunterschieden in der Susceptibilit~t gegeniiber Casein- Natr ium and bei den spontanen Amyloidoseraten ist auch bei M~usen auf genetisehe Einfliisse zu sehliegen: Die Stiimme CFW und DBA zeigen in vergleiehbaren Altersstufen kein Spontanamyloid, dagegen A und C57BL in einem hohen Prozentsatz. Die Stiimme CE und A entwickeln aueb Alters- amyloidosen, nu t mit anderer 0rganlokalisat ion als beim Men- schen [83].

Ungeaehte t der praktischen Bedeutung dieses Einteiluugs- prinzips eharakterisieren aber die anormale griine Polarisa- t ionsfarbe [44], ein starker Dichroismus [52] und Lichtstreu- effekte [42] die Amyloide lediglich als gerichtete, fibrill~ire Mieellen der Grundsubstanz.

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