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Mathematische Modelle in der Infektionsepidemiologie Hans-Peter Duerr Institut für Medizinische Biometrie Klinikum der Universität Tübingen Düsseldorf, 26. Januar 2007

Mathematische Modelle in der Infektionsepidemiologie€¦ · Wie schnell breitet sich SARS aus? Welche Gegenmaßnahmen? Pocken: Wie würde sich ein Terroranschlag mit Pocken heutzutage

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Mathematische Modelle in der Infektionsepidemiologie

Hans-Peter Duerr Institut für Medizinische Biometrie Klinikum der Universität Tübingen

Düsseldorf, 26. Januar 2007

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 2

Programm

Theoretische Grundlagen und Beispiele I Wozu mathematische Modelle? II Führerschein zum Modellieren III Fahrstunden im SIR-Modell

Mathematische Modelle in der Praxis

Interventionsplanung bei Influenza und SARS - Impfung, antivirale Medikamente - Isolation, contact tracing

V

orm

ittag

Nac

hmitt

ag

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PNAS 101: 15124-15129 (2004) L. Hufnagel , D. Brockmann, and T. Geisel Forecast and control of epidemics in a globalized world

Teil I: Wozu Modelle? - Beispiele

SARS: Wie schnell breitet sich SARS aus? Welche Gegenmaßnahmen?

Pocken: Wie würde sich ein Terroranschlag mit Pocken heutzutage auswirken? Wie immun sind wir noch?

10 25000 Pasagiere pro Tag

Number of reported cases (WHO, 30.May 2003) Number of simulated cases

Polio: Wann können wir sicher sein, dass Polio ausgerottet ist? Wann aufhören zu impfen?

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 4

Wozu Modelle? - Kategorien

ðVerständnis ... der Übertragungsmuster und -wege ... der zeitlichen Dynamik von Ausbrüchen ðSchätzung

... von biologisch relevanten Parametern ðVorhersage

... des Verlaufs von Ausbrüchen

... der Erfolgsaussichten von Interventionen ðPlanung

... von Interventions- / Präventionsstrategien

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Mensch

Mücke " wieviele Parasiten infizieren einen Menschen pro Jahr ?"

Ein Beispiel aus Afrika: Onchozerkose

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Die Daten hierzu sind:

Die Frage lautet: "wieviele Parasiten infizieren einen Menschen pro Jahr ?"

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 7

Wozu Modelle? - Verständnis

ðVerständnis ... der Übertragungsmuster und -wege ... der zeitlichen Dynamik von Ausbrüchen ðSchätzung

... von biologisch relevanten Parametern ðVorhersage

... des Verlaufs von Ausbrüchen

... der Erfolgsaussichten von Interventionen ðPlanung

... von Interventions- / Präventionsstrategien

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 8

Infektionsrate: 2 Parasiten/Jahr Lebensdauer der Paras.: ~10 Jahre

" Parasiten befallen den Wirt

und sterben

nach einer gewissen Zeit ab "

0 2 4 6 8 10 12 14 16 Alter [Jahren]

32 28 24 20 16 12 8 4 0

Parasitenlast

Verständnis durch Modellierung (1)

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 9

keine Veränderung mehr über die Zeit hinweg Þ dW/da = 0

W

ml

=*WGleichgewicht:

)1()( aeaW m

ml --=Lösung:

l m

WdadW ml -=Differentialgleichung:

"Parasiten befallen den Wirt und sterben nach einer gewissen Zeit ab"

Infektions- rate

Sterbe- rate

0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ

5

10

15

20

tsalnetisaraP

0.25 180.

0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ

5

10

15

20

tsalnetisaraP

0.5 140.

0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ

5

10

15

20

tsalnetisaraP

1. 120.

0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ

5

10

15

20

tsalnetisaraP

2. 110.

0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ

5

10

15

20

tsalnetisaraP

4. 15.

0 10 20 30 40 50 60 70Alter des WirtsJ

5

10

15

20

tsalnetisaraP

8. 12.5

Verständnis durch Modellierung (2)

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Wozu Modelle? - Schätzung

ðVerständnis ... der Übertragungsmuster und -wege ... der zeitlichen Dynamik von Ausbrüchen ðSchätzung

... von biologisch relevanten Parametern ðVorhersage

... des Verlaufs von Ausbrüchen

... der Erfolgsaussichten von Interventionen ðPlanung

... von Interventions- / Präventionsstrategien

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 11

Schätzung anhand von Modellen

01234

0 10 20 30 40Anzahl adulter Parasiten

Infe

ktio

nsra

te

Daten Modell

Mathematische Modelle erzielen Erkenntnisgewinn, wo direkte Experimente nicht möglich sind

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 12

Wozu Modelle? - Vorhersage

ðVerständnis ... der Übertragungsmuster und -wege ... der zeitlichen Dynamik von Ausbrüchen ðSchätzung

... von biologisch relevanten Parametern ðVorhersage

... des Verlaufs von Ausbrüchen

... der Erfolgsaussichten von Interventionen ðPlanung

... von Interventions- / Präventionsstrategien

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 13

Modelle zur Vorhersage

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Modelle zur Planung

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 15

Zusammenfassung Teil I

Mathematische Modelle sind nützliche Werkzeuge, mit denen wir unser Verständnis von biologischen (allgemein: dynamischen) Prozessen verifizieren können.

• Parameter geschätzt werden, die über Experimente nicht zugänglich sind • universell Verläufe von Prozessen vorausgesagt werden (Bakterienwachstum, Epidemieverlauf, Wetter, Börse ...) • Interventionsmaßnahmen geplant werden (Impfkampagnen, Quarantäne,...)

Wenn geeignet entworfen und an Daten validiert, können mit mathematischen Modellen

Mathematischen Modelle können nichts beweisen - sie übersetzen lediglich unseren input (Annahmen, Daten) in einen output, der aus dem Modell-Design und der Kalibrierung resultiert.

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Teil II: Führerschein zur Modellierung

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 17

Autofahrt: wahre Situation

020406080

0 10 20 30 40 50 60t [min]

Ges

chw

indi

g-ke

it [k

m/h

]

010203040

0 10 20 30 40 50 60t[min]

zuüc

kgel

egte

Stre

cke

[km

]

fahren

stehen

ta1 consta =2 0tac 3-===dtdssv '

212

1 ta ta2 2

23tact - const( ) =ts

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 18

Autofahrt: Beobachtung (Messung)

020406080

0 10 20 30 40 50 60t [min]

Ges

chw

indi

g-ke

it [k

m/h

]

010203040

0 10 20 30 40 50 60t[min]

zuüc

kgel

egte

Stre

cke

[km

]

020406080

0 10 20 30 40 50t [m

010203040

0 10 20 30 40 50t[m

Gemessene Daten: Messzeitpunkte und (lineare) Interpolation

Mathematisches Modell (mit jeweils konstanten Geschwindigkeitsphasen)

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Zusammenfassung Teil II

• Mathematische Modelle sind "nur" eine Übersetzung unserer Annahmen in ein berechenbares Konstrukt.

• Sind unsere Annahmen unvollständig, kann das Modell die Realität nur unvollständig wiedergeben.

• Es ist jedoch möglich, dass ein Modell trotz falscher Annahmen die Realität (beobachtete Daten) vernünftig wiedergibt.

• Auch wenn beobachtete Daten ein Modell validieren, ist dies kein Beweis dafür, dass die zugrundeliegenden Annahmen richtig sind.

• Mathematische sind jedoch hervorragende Werkzeuge zur Falsifizierung

Karl Popper

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Teil III

Suszeptibel

Infektiös

Resistent (immun)

Polio virus type 1

Erweiterungen: SIRS SEIR SEIRS

SIR-Modell

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R S I

SIR Modell

suszeptibel immun infektiös

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Benötigte Informationen

• Altersstruktur, Geburten- und Sterberaten

• Dauer der latenten und infektiösen Periode

• Anteil inapparenter Infektionen

• Kontaktraten und Kontaktstrukturen

• Übertragungswahrscheinlichkeiten

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Massenwirkungsgesetz

Die Begegnungshäufigkeit zwischen Suszeptiblen und Infektösen hängt ab von: • der Kontaktrate b ("Temperatur") • dem "Konzentrationsverhältnis" von Suszeptiblen : Infektösen

Suszeptibel Infektiös

0

0.20.4

0.6

0.8

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Anteil Suszeptibler

PS*S2(S*I)I*ISum

0

0.20.4

0.6

0.8

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Anteil Suszeptibler

PS*S2(S*I)I*ISum

0

0.20.4

0.6

0.8

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Anteil Suszeptibler

PS*S2(S*I)I*ISum

0

0.20.4

0.6

0.8

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Anteil Suszeptibler

PS*S2(S*I)I*ISum

0

0.20.4

0.6

0.8

1

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1Anteil Suszeptibler

P

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R I S

S suszeptibler Anteil

I infektiöser Anteil

R immuner Anteil

dS(t) / dt = m - bc I(t) S(t) - m S(t)

dI(t) / dt = bc I(t) S(t) - g I(t) - m I(t)

dR(t) / dt = g I(t) - m R(t)

m pro-Kopf-Geburtenrate = Sterberate

b Kontaktrate

g Infektionsverlustrate

c Infektionswahrscheinlich-

keit pro Kontakt

SIR-Modell

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 25

• Initialisierung – wähle Parameterwerte für b, c, g und m – wähle Startwerte für S(0) und I(0)

• Iterationen – berechne, wie sich S(t) und I(t) im Laufe eines

kurzen Zeitintervalls (z.B. 1 Tag) verändern – Verändere die Werte von S(t) und I(t)

entsprechend den berechneten Veränderungen

Numerische Lösung des dynamischen Modells

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R0 : Basisreproduktionszahl

• Mittlere Anzahl von Sekundärinfektionen, die ein Infizierter in einer völlig suszeptiblen Population erzeugen würde

Definition: R0 = bc D

• R0>1: die Infektion kann persistieren; ein endemischer Zustand ist möglich • R0<1: die Infektion stirbt aus

D = 1 / (g+m) mittlere Dauer der Infektiosität bc Anzahl von (ausreichend engen) Kontakten pro Zeiteinheit

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bc = 0,5/Tag, g = 0,1/Tag, m = 0/Tag Þ R0 = 5 SIR Modell; ohne Geburten und Todesfälle

Epidemie

settings

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 28

bc = 0,2/Tag, g = 0,1/Tag, m = 0/Tag Þ R0 = 2 SIR Modell; ohne Geburten und Todesfälle

Epidemie

settings

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Am Ende einer Epidemie...

S uszeptibel I nfektiös R esistent

...bleiben immer Suszeptible übrig

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 30

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1 2 3 4 5Basisreproduktionszahl R0

susz

epti

ble

r A

nte

il

- log (S¥) = R0 (1 - S¥)

Suszeptibler Anteil S¥ am Ende der Epidemie

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Übungen / Sensitivitätsanalyse (1)

Anteil Immuner R(0) zu Beginn der Epidemie • klar: je mehr Immune, desto schwächer fällt die Epidemie aus • ABER: desto länger dauert sie auch (Suszeptible werden nicht so schnell

verbraucht, da die Begegnung S-I seltener wird

Anteil Infizierter I(0) zu Beginn der Epidemie

• klar: je mehr Infizierte, desto schneller entwickelt sich die Epidemie (der Effekt ist jedoch relativ schwach)

R0 • je höher R0 , desto "fulminanter" verläuft die Epidemie (damit aber auch schneller zu Ende)

• je höher R0 , desto weniger Suszeptible bleiben übrig

Mortalitäts- und Geburtenrate

• durch den demographischen Prozess werden neue Suszeptible nachgeschoben • ABER: wohin führt das? (Bsp.: nur Demographie I(0)=50%, E(0)=0)

Und: Wie verändert sich der Anteil Suszeptibler nach den Epidemien?

g: Infektionsverlustrate

• je schneller Immunität erreicht wird, desto kürzer verläuft die Epidemie.

Epidysim

mgbb+

==ccDRo

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0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 1000 2000 3000

Zeit [Tage]

An

teil

der

Po

pu

lati

on

suszeptible

infizierte

immune

SIR Modell mit Demographie

bc = 0,5/Tag, g = 0,1/Tag, m = 0,0005/Tag Þ R0 = 5

Endemische Situation

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Abstand zwischen Ausbrüchen

• Das (deterministische) SIR Modell zeigt regelmäßige Schwankungen in der Inzidenz

• Die Dauer T zwischen zwei Ausbrüchen lässt sich berechnen aus

12

0 -»

RLDT p

L =1/m Lebenserwartung D = 1/(g+m) Dauer der inf. Periode R0 = cb/(g+m) Basisreproduktionszahl

p 3,14159...

Beispiel: Masern

R0 = 12 D = 1/52 Jahr L = 52 Jahre

T = 1,81

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Gleichgewichtszustand

konstante Anteile

0 = m (1-p) - bc I(t) S(t) - m S(t)

0 = bc I(t) S(t) - g I(t) - m I(t)

0 = m p + g I(t) - m R(t)

R I S

S suszeptibler Anteil

I infektiöser Anteil

R immuner Anteil

m pro-Kopf-Geburtenrate = Sterberate

b Kontaktrate

g Infektionsverlustrate

c Infektionswahrscheinlich-

keit pro Kontakt

p geimpfter Anteil

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Gleichgewichtszustand

konstante Anteile

S = (g + m) / (bc)

I = (1 - 1/R0 - p) m / (g + m)

R = 1 - S - I

R I S

S suszeptibler Anteil

I infektiöser Anteil

R immuner Anteil

m pro-Kopf-Geburtenrate = Sterberate

b Kontaktrate

g Infektionsverlustrate

c Infektionswahrscheinlich-

keit pro Kontakt

p geimpfter Anteil

R0 = bc / (g+m)

= 1 / R0

Schätzung von R0 durch den Anteil

der Suszeptiblen im Gleichgewicht

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Kritische Durchimpfung

Berechnung der kritischen Durchimpfung

I = (1 - 1/R0 - p) m / (g + m)

R I

R0 = bc / (g+m) Basisreproduktionszahl

I immuner Anteil

S

m pro-Kopf-Geburtenrate = Sterberate

g Infektionsverlustrate

p geimpfter Anteil

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Kritische Durchimpfung

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 38

Zusammenfassung (1)

• Wenn wir Geburten und Todesfälle vernachlässigen, – können wir eine Epidemie modellieren; – bis zum Ende der Epidemie bleibt ein Teil der

Population suszeptibel, der von R0 abhängt

• Wenn wir Geburten und Todesfälle berücksichtigen, – streben die Modellvariablen gegen den endemischen

Zustand (falls R0 > 1); – die endemische Prävalenz hängt ebenfalls von R0 ab

logKurve

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 39

Zusammenfassung (2)

• Der endemische Anteil von Suszeptiblen S hängt nicht von der Durchimpfung p ab

• Übertragung hört auf, wenn p ³ pcrit ist

• Die kritische Durchimpfung ist

pcrit = 1 - 1/R0

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Zusammenfassung (3)

• das Modell kann verwendet werden, um Impfstrategien zu beurteilen und zu vergleichen – Berechnung der kritischen Durchimpfung – Abschätzen des Einflusses von Impfungen auf

Inzidenz und Prävalenz von Infektionen – Quantitativer Vergleich von Impfstrategien – Grundlage für Nutzen-Kosten-Abschätzungen

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Hans-Peter Duerr, http://www.uni-tuebingen.de/modeling 41

m

g

R0

pcrit

bc

Basisreproduktionszahl 1 / R0 ist der Gleichgewichtsanteil der Suszeptiblen

pro-Kopf-Geburtenrate = Sterberate 1 / m ist die mittlere Lebenserwartung

Infektionsverlustrate 1 / (g+m) ist die mittlere Dauer der infektiösen Periode

kritische Durchimpfung pcrit = 1 - 1 / R0

effektive Kontaktrate bc = R0 (g+m)

Schätzung der SIR Modellparameter

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Parameterschätzwerte für einige Infektionskrankheiten

Krankheit

Mittleres Infektions-

alter [Jahre]

R0

kritische Durch-impfung pcrit [%]

Masern 5 15.6 94 Keuchhusten 4.5 17.5 94

Mumps 7.0 11.5 91 Rubella 10.2 7.2 86

Polio 10.4 6.1 84 Diphterie 10.4 6.1 84