1

Fakultät für Mathematik und InformatikProseminar zur Lineare Algebra und Analysis

Wintersemester 2009/2010

Mathematische Modellierung der Impulsweiterleitung an

markhaltigen und marklosen Neuronen

Das Hodgkin- Huxley und FitzHugh-Nagumo Modell

Nicole Susky

Betreuer: Prof. Dr. Wegert

25. Januar 2010

2

Ziele:

- Verständnis für die Entwicklung mathe-matischer Modelle in physiologischen Systemen erzeugen

- Vorstellung eines 4- dimensionalen Modells, Möglichkeit der Modellierung mittels Differentialgleichungen und Aufzeigen von positiven Eigenschaften und Defiziten

- Vorstellung einer Vereinfachung des komplexen Modellen durch Linearisierung

- qualitative Analyse

- Übertragungsmöglichkeit auf die Humanmedizin an einem konkreten Beispiel

3

Inhalt

1 Einleitung

2 Anatomie des menschlichen Gehirns

3 Anatomie des Nervensystems

3.1 Allgemeine Gliederung

3.2 Aufbau einer Nervenfaser (Neurofibria)

4 Physiologie eines Neurons

4.1 Prinzip des Erregungsverlaufes

4.2 Ionenkanäle und Ionenpumpen

4.3 Ruhemembranpotential

4.4 Impulsweiterleitung

4

5 Das Hodgkin- Huxley Modell

5.1 Allgemeine Beschreibung und physikalischer Hintergrund des Modells

5.2 Modellierung durch Differentialgleichungen und möglicher Lösungsansatz

5.3 Verhalten der Trajektorien in Abhängigkeit des externen Stroms

5.4 Conclusion

5.5 Das Hodgkin- Huxley Modell am Beispiel der Multiplen Sklerose

6 Das Modell von FitzHugh und Nagumo

6.1 Von der Hodgkin- Huxley- Gleichung zum FitzHugh-Nagumo- System

6.2 Anwendung der Stabilitätsanalyse auf das FitzHugh-Nagumo- System

5

7 Diskussion

8 Literaturverzeichnis

A AnhangA 1 Grundlagen der ElektrophysiologieA 2 Grundlagen der BiochemieA 4 Mathematische GrundlagenA 4 Warum Nervenzellen schneller arbeiten als die

Theorie erlaubt

6

1 Einleitung

- erste Manipulationen am Schädel/ Gehirn in Jungsteinzeit

- 7100 v. Chr. Jahre erste OP am knöchernen Schädel

- ca. 2500 Jahre später OP am ZNS

- 300 v. Chr. erste Beschreibungen des Aufbaus des Gehirns

- 1952 Experimente am NS des Kalmars und Modellentwicklung durch Hodgkin und Huxley

- danach ständige Weiterentwicklung aufbauend auf diesem Modell im Bereich der Medizin, Medizintechnik, Informatik und Bioinformatik

7

2 Anatomie des menschlichen Gehirns

- Schutzmechanismen:

1. verformbare Zone (Kopfschwarte)2. stabile Zone (Schädel)3. Verzögerungszone (Liquorraum) 4. Hirnhäute (auch um das RM):

- Dura mater cranialis/ spinalis (äußere)- Arachnoidea mater cranialis (Spinnenwebenhaut)- Pia mater cranialis/ spinalis (innere)

Liquor:- klare, elektrolyt-, protein-, glucose- und zellhaltige Flüssigkeit zwischen Hirnhäuten, in Hirnkammern und Spinalkanal vorhanden

- Temperatur-, Schutz-, Transport- und Ernährungsfunktion

8

Allgemeiner Bau

Lippert, Herbert (2003)

9

Aufgaben

Emotionen

Motorik

Unwillkür-motorik

Koordination

Sensorik

Hormonregulation& - synthese

Reflexe

Pupillen-reflex

Willkür-motorik

Tag- Nacht-Rhythmus

Zusammenspielvon Organen

Sinneswahr-nehmung Bewusstsein

Regulation der Atmung

Kontrolle vonKörperfunktionen

Wasser-haushalt

Kreislauf

Linde, M.2009

10

3 Anatomie des Nervensystems

3. 1 Allgemeine Gliederung

Der Mensch- Anatomie- Atlas 2009

11

Funktionelle Gliederung:

- animalisches NS: Auseinandersetzen mit der Umwelt

- vegetative NS: Koordination der einzelnen Organe

Morphologische Gliederung:

- ZNS: Hirn und RM

- PNS: Verbindung zwischen ZNS und Organen

12

Rückenmark mit motorischen Vorderhorn (efferent)

und sensorischem Hinterhorn (afferent)

Lippert, Herbert (2003)

13

3. 2 Bau einer Nervenfaser

Wikipedia 2007

14

Soma:= Nervenzellkörper

- Zellkern, Organellen, Cytoplasma

- Produktion lebensnotwendiger Stoffe

Dendriten: - aus Soma entspringende Fortsätze

- Aufnahme synaptisch übertragener Informationen

- Ansatz für zahlreiche Präsynapsen

Axonhügel: - Beginn der Ausgangsseite des Neurons

- Ursprungsstelle des Axons am Soma

- Ort der Generation eines AP

15

Axon: - Zellfortsatz der Ausgangsseite

- beinhaltet Axoplasma, Axolemm

(Fortsetzung der Zellmembran)

- Fortpflanzen der Depolarisationswelle an der Membran in Richtung Synapse

- von Gliazellen umgeben

- marklose Neuriten: Umhüllung durch Gliazellen

- markhaltige Neuriten: hochspezialisierte, lipidhaltige Membran umhüllt Axon

→ Myelinscheide

→ Isolation vom Außenmedium

- Markscheide von Rangvier Schnürringen unterbrochen (Einschnürungen)

→ Kontakt zum elektolythaltigen Extrazellulärraum

→ Impulsleitung

16

Synapse:

Menche, N. / Schäffler, A. (2000)

17

Arten von Synapsen:

- interneuronale Synapsen: axodendritisch, axosomatisch, axoaxonal, somatodendritisch, somatosomatisch, dendrodenritisch

- neuromuskuläre Synapse: motorische Endplatte

- neuroepitheliale Synapse: Nerv- Hormondrüse

18

4 Physiologie eines Neurons

4. 1 Prinzip des Erregungsverlaufs

- Aufnahme elektrischer Signale über Dendriten

und Weiterleitung über Perikaryon zum Axonhügel

- überschwelliger Reiz generiert AP

- Impulstransport an Axolemm bis zur Synapse

- dort Übersetzung des elektrischen Signals in

chemisches Signal → Impulsübertragung auf

nachfolgendes Neuron

19

kontinuierlicher und diskontinuierlicher Erregungsverlauf

Probst, W. / Schuchardt, P. [u. a. ] (2004)

20

4. 2 Ionenkanäle und Ionenpumpen

- Natrium- Kalium- Pumpe:

- Proteinkomplex, der unter ATP- Verbrauch

Natrium- Ionen nach innen und Kalium- Ionen

nach außen transportiert

→ Erhalt des Ruhepotentials

- Ionenkanäle:

- selektive, spannungsabhängige Proteinkomplexe

→ selektive Permeabilität der Membran

- chemisch gesteuerte Kanäle (z. B. Rezeptoren)

- mechanisch gesteuerte Komplexe an Zelloberfläche

21

Biomembran mit eingelagerten Proteinstrukturen:

- Natrium- Kalium- Pumpe: aktiver Transport

- Ionenkanal: passiver Transport

Probst, W. / Schuchardt, P. [u. a. ] (2004)

22

4. 3 Ruhemembranpotential

- Aufgrund eines Konzentrationsgradienten, werden

Ionen mit Hilfe von Ionenpumpen entlang der

Potenzialdifferenz durch Biomembran transportiert

- Bestreben der Zelle Konzentrationsunterschiede aus-

zugleichen

→ Ausstrom positiv geladener Teilchen

→ Anionen verbleiben im Inneren

→ negative Ladung im Intrazellularraum, positive

Ladung außerhalb

→ Ruhezustand von ca. -70mV

23

4. 4 Impulsweiterleitung

Phasen der Reizleitung

- überschwelliger Reiz

→ Depolarisation der Membran

→ Entstehung eines AP (+30mV im

Inneren durch Natriumeinstrom)

→ Höhepunkt der Depolarisation

→ Versiegen des Natriumeinstroms

und verstärkter Kaliumausstrom

= Repolarisation

- starker Kaliumausstrom → Hyper-

polarisation (-100mV)

→ totale Refraktärphase

→ relative Refraktärphase

Silbernagel, S. (1991)

24

5 Das Hodgkin- Huxley Modell

5.1 Allgemeine Beschreibung und

physikalischer Hintergrund des Modells

- 1952: Experimente von Alan Hodgkin und Andrew Huxley am Riesenaxon eines Kalmars zur Erforschung der Funktion von Neuronen und mathematischer Modellbildung

- 1963: Nobelpreis für Medizin

Hartmann, K. (2010)

25

Voltage- Clamp Technik

- Anlegen eines externen Stromes (Iext) an das Axon mittels Klammertechnik zur Simulation eines AP

- Fortpflanzen des AP entlang der Membran aufgrund verschiedener Membranpotentiale (E)

- Vermögen der Steuerung der Potentiale der NZ ermöglichte zellein- oder zellauswärtsgerichtete Ionenflüsse auszulösen

- kausale Zusammenhänge, d.h. ob Ionenflüssepositiv geladen, zelleinwärts- oder negativ geladene, zellauswärtsgerichtete Ströme sind, bedurfte weitere Untersuchungen

26

Schaltplan des Modells

Krappe, Sebastian (2006)

Cm Membrankapazität

gK Leitfähigkeit für Kalium

gNA Leitfähigkeit für Natrium

gL Leitfähigkeit der Leckströme

E momentanes Membranpotential

EK Kalium- Gleichgewichtspotential

ENa Natrium- Gleichgewichtspotential

EL Gleichgewichtspotential der Leckströme

27

Mathematische Modellierung

- die Abhängigkeit des Natrium- Ionenstromes (INa) von der Natriumleitfähigkeit (gNa), dem momentanen Membranpotential und Natrium-Gleichgewichtspotential (ENa) wird wie folgt ausgedrückt:

INa= gNa (E- ENa) (1)

analog für Kalium- Ionenstrom:

IK= gK (E- EK) (2)

und Leckströme:

IL= gL (E- EL) (3)

28

Wirkung von Spannungsunterschieden und zeitlicher

Veränderung des Membranpotentials:

wobei Ii= INa+ IK+ IL

=> (4)

Einsetzen von (1), (2), (3), (4) und Anwendung des Ohmschen

Gesetzes:

=>(5)

29

Dynamiken der Ionenkanäle

- Einführen von Gatevariablen m, n und h und Maximalleitfähigkeiten der Ionenkanäle GNa und GK,

die den momentan durch die Membran fließenden Strom beschreiben (=Dynamik)

30

Gatevariablen für Natriumkanal

- drei aktivierende Tore, sog. m- Tore

- ein inaktivierendes h- Tor

Zustände des Kanals:

1. Ruhezustand: h-Tor geöffnet, m- Tore geschlossen

2. Reizung: alle Tore geöffnet

3. Phase der Inaktivierung: h- Tor geschlossen, m-Tore geöffnet

4. Refraktärphase: alle Tore geschlossen

(Gatevariable n für Kaliumkanal analog)

Jones, D. S. / Sleeman, B.D. (2003)

31

Modellierung der Gleichungen

- m beschreibt Wkt., dass ein m- Tor geöffnet ist und Anstieg der Natriumleitfähigkeit

- m3 – alle m- Tore offen

- m3h – alle Tore offen

für Natriumkanal gilt: gNa = m3h GNa (6)

für Kaliumkanal gilt: gK = n4 GK (7)

⇒ (6), (7) in (5)

⇒

32

Gleichungen für Gatevariablen

mit potentialabh. Reaktionsgeschwindigkeit des Übergangs vom geschlossenen in den offenen Zustand

potentialabh. Reaktionsgeschwindigkeit des Übergangs vom offenen in den geschlossenen Zustand

(1-m) (1-n) empirisch bestimmter Anteil der geschlossenen Kanäle (1-h)

33

5.2 Modellierung durch Differentialgleichungen und möglicher Lösungsansatz

Vierdimensionales Gleichungssystem

34

Einführen der Kabelgleichung

(Herleitung basiert auf dem Ohmschen Gesetz und den Kirschhoffschen Regeln)

Warum?

Das Membranpotential verschiebt sich um die Position xentlang des Axons, welches einen bestimmten Radius a besitzt und das Axoplasma einen spezifischen Widerstand R aufweist.

Hodgkin- Huxley- Gleichung

35

5.3 Verhalten der Trajektorien in Abhängigkeit des externen Stroms

Sei I=0 ein konstanter, externer Strom und (0, 0) ein stabiler, aber anregbarer Fixpunkt.

- unterschwellige Störung => Entfernung von (0, 0),

jedoch sofortiges Zurückkehren

- überschwellige Störung=> Entfernung von (0, 0),

jedoch Beschreibung einer Bahn mit großer

Abweichung vom Nullpunkt bevor die Lösung zu

diesem zurückkehrt

Sei I≠0 ein externer Strom und (0, 0) ein instabiler Fixpunkt, so entfernt sich die Lösung schon bei minimaler Störung vom Ursprung und kehrt nicht wieder zu diesem zurück

36

5.4 Conclusion

- detaillierte Betrachtung, die den Spannungsverlauf einer axonalen Übertragung, welche sich durch den elektro-chemischen Ansatz nah am biologischen Vorbild bewegt

- elektrische Eigenschaften des Axons (Form, Dauer, Amplitude etc.) werden mit großer Genauigkeit vorausgesagt

- Bereicherungen stellen die eingeführten Gatevariablen dar, die sich als echte Struktureigenschaften der Ionenkanäle erwiesen

- Einbindung mannigfaltiger Eigenschaften der Membran, stellt gleichzeitig größtes Defizite dar => Komplexität

- hohe Komplexität => Genauigkeit in der Berechnung, welche bei Vereinfachung verloren geht

- nicht alle anatomischen Aspekte eines Neurons bzw. des Nervensystems berücksichtigt

z. B.- Anzahl geöffneter Kanäle bei Impulsleitung entlang der Membran oder die

- Größe des betrachteten Netzwerkes

=> weitere Parametrisierung der Gleichungen => Erhöhung der Komplexität und des

Rechenaufwands

37

Fazit: - trotz dieser Vielseitigkeit des Systems und den damals zur Verfügung stehenden technischen Möglichkeiten, war eine so hohe Exaktheit der Berechnungen möglich

Resultate aus den Experimenten stimmten mit den aus der mathematischen Modellbildung gewonnenen nahezu überein

Rückschlüsse auf die Funktionsweise der biologischen Vorlage

38

5.5 Das Hodgkin- Huxley Modell am Beispiel der Multiplen Sklerose

= chronisch Erkrankung des ZNS, bei der es zu fokalen Entzündungen mit anschließender Vernarbung des Gewebes kommt. Es entstehen irreversible Läsionen in den betroffenen Bereichen. Die vielfältigen Symptome erklären sich durch die Komplexität des Zentralnervensystems.

Ecke, J. (2007)

39

Symptomen:

Sehstörungen, Nystagmen, Parästhesien, Taubheitsgefühle, Schmerzen, Trigeminusneuralgie, Muskelkrämpfe, Paresen der Extremitäten mit spastischer Tonuserhöhung, Dysphagie (Schluckstörung), Ataxie (Störung der Bewegungskoordination), Kontrollverlust der Blasen- und Darmfunktion, gesteigerte physische und psychische Ermüdbarkeit, kognitive und psychische Störungen, subkortikale Demenz (im Spätstadium), etc.

Hodgkin und Huxley trugen mit ihren Experimenten am Axon eines Kalmars, welcher ebenfalls marklose Neurone besitzt, enorm zum Verständnis solcher Erkrankungen bei.

40

6 Das Modell von FitzHugh und Nagumo

- 1961 Vorarbeit von FitzHugh

- 1964 vollständige Entwicklung von Nagumo

Ziel:

- Reduktion auf 2 Dimensionen

- Modell algebraisch möglichst einfach gestalten ohne charakteristische Eigenschaften zu verlieren

- Trennung mathematischer Eigenschaften von Fortleitung, Erregbarkeit und elektrochemischen Eigenschaften der Ionenkanäle

Motivation:

- Van der Pol Oszillator

41

6.1 Von der Hodgkin- Huxley- Gleichung zum FitzHugh- Nagumo- System

Hodgkin- Huxley- Gleichung

Einsetzen der Gatevariablen

42

Verlust charakteristischer Eigenschaften

sei u = E und u unabhängig von x, jedoch abhängig von t

u(1-u)(u-a) kubischer Rückkopplungsterm, welcher den momentanen Wechsel der Permeabilität für Natrium- Ionen in Abhängigkeit von der Zeit t darstellt und vergleichbar mit dem Term m 3h GNa (E- ENa ) sei

a Konstante, mit a > 0

x bezeichnet momentanen Ort auf der Membran

w zeitabhängige Regenerationsvariable, welche die momentane Schwankung der Permeabilität für Kalium- Ionen darstellt und vergleichbar mit dem Term n 4 GK (E- EK )

b, positive Konstanten

43

FitzHugh- Nagumo- System

(reduziertes, zweidimensionales System)

44

6.2 Anwendung der Stabilitätsanalyse auf

das FitzHugh- Nagumo- System

Fall 1: I(t)= 0

Stabilitätsanalyse von 0= u(1-u)(u-a)-w

0= bu- w

⇒(u, w)= (0, 0) stabiler (anziehender) Fixpunkt

Betrachtung des zeitlicher Verlauf von Membranpotential v (-)und Ionenpotentiel w (--)ohne konstanten äußeren Einfluss

-kurzzeitige, überschwellige Einwirkung auf v => Veränderung der Potentiale

-nach Erreichen eines Maximalwerts Abklingen auf Null, d. h. es stellt sich die Ruhelage wieder ein

Schuster, R. (2009)

45

Betrachtung des Membranpotentials v und Ionenpotentials w in der Phasenebene ohne konstante äußere Einwirkung

Schuster, R. (2009) Schuster, R. (2009)

46

Beschreibung der obigen Abbildung

- die Lösung beschreibt eine Bahn, beginnend im Ursprung und bewegt sich fast horizontal, entlang des Feldes nach rechts

- dort erfolgt eine weitere Ablenkung nach oben, wobei sich die Lösung auf einem Ast der kubischen Funktion bewegt

- an deren Scheitel wird sie wiederum nach links abgelenkt und folgt dem Feld bis die v- Kline erreicht wird

- dort wird die Lösung nach unten abgelenkt

- trifft die Lösung auf den Punkt (0, 0) stellt sich ein Gleichgewicht ein, bei welchem die Lösung verbleibt

47

Fall 2: I(t)= 0.06

Stabilitätsanalyse von 0= u(1-u)(u-a)- w+ I

0= bu- w

(u, w) = (0.0298531, 0,0597061) ist ein instabiler (abstoßender) Fixpunkt

Betrachtung des zeitlicher Verlauf von Membranpotential v (-) und Ionenpotentiel w (--) mit konstanten äußeren Einfluss

- bei konstanter positiver äußerer Einwirkung ( I>0) auf den instabilen Fixpunkt tritt ein ähnliches Phänomen auf, wie bei I=0, wobei die Lösung nicht zu dem Gleichgewichtswert zurückkehrt, sondern einen zyklischen Verlauf beschreibt

Schuster, R. (2009)

48

Betrachtung des Membranpotentials v und Ionenpotentials w in der Phasenebene mit konstanter äußere Einwirkung

Schuster, R. (2009)

49

Beschreibung der obigen Abbildung

- die Lösung beschreibt eine Bahn, beginnend im stationären Punkt (u, w)= (0.0298531, 0,0597061), dem Schnittpunkt der v- und w- Klinen

IV.:- Lösung folgt zunächst dem Feld in fast horizontaler Richtung, sobald die Trajektorie die kubische v- Kline erreicht, wird diese an der Nulllinie aus ihrer ursprünglichen Bahn geworfen und bewegt sich in vertikaler Richtung nach oben weiter

I.:- die Trajektorie folgt näherungsweise der v- Nullklinebis das lokale Maximum erreicht wird und siennachlinks, in Richtung des Scheitels der v- Kline am linken Ast der kubischen Funktion, abgelenkt wird

II.:- der Scheitel des linken Astes befindet sich im II. Quadrant, von wo aus die Trajektorie erneut die Richtung ändert und dem absteigenden Kurvenverlauf folgt

III.:- die Trajektorie endet nicht im Ruhepunkt, sondern mündet vielmehr in den Kurvenverlauf des Grenzzyklus und durchläuft diesen erneut

50

Bestimmung des Grenzzyklus mittels dem Theorem von Poincarè- Bendixson

Sei F ein zweidimensionales dynamisches System, C Trajektorie von F, f(x, y), g(x, y) stetig differenzierbare Funktionen von x, y und M eine abgeschlossene, beschränkte, positiv invariante Teilmenge eines Phasenraumes, welche einen instabilen (abstoßenden) Fixpunkt enthält.

Dann existiert eine periodische Lösung in der Menge M, wobei die Trajektorie C innerhalb von M verbleibt und entweder ein Grenzzyklus ist oder sich einem solchen annähert.

Ulbig, A. (2005)

51

Betrachtung des Grenzzyklus für I=0.06

Darstellung der Nulllinien, instabiler Fixpunkt, Grenzzyklus und Phasen mittels MATLAB

52

7 Diskussion Hodgkin- Huxley- Modell

- hohe Komplexität durch Berücksichtigung vieler Eigenschaften

- Nichtanwendbarkeit auf komplexe Netzwerke (Nervensystem von Säugetieren, Großrechner, Künstliche Intelligenz, biologische Hardware)

- Erhöhung der Komplexität bei Betrachtung aller charakteristischen Merkmale, z. B. Anzahl der aktivierten Kanäle, Stärke der Signals, etc. (Aussehen der Dgl.? Berechungen noch genauer?)

- nur an marklosen Neuronen anwendbar

+ realitätsnahe Darstellung und Orientierung nah am biologischen Vorbild

+ Genauigkeit in der Berechnung infolge hoher Komplexität

+ nach Störung des Fixpunktes wird Depolarisationsvorgangausgelöst, welcher nach der negativen Hyperpolarisation zum Ruhepotential (Gleichgewicht) zurückkehrt =„Spiking“

53

Modell von FitzHugh- Nagumo

- schwierigere Inter-pretation der Ergebnisse durch Ignorieren vieler biologischer Merkmale eines Neurons

- Verlust der Berechungs-genauigkeit

- Modell in seiner ursprünglichen Form nur auf marklose Neurone anwendbar

+ Vereinfachungen der Berechnung durch mathe-matische Betrachtung

+ Nachweis von Grenzzyklen möglich und damit periodisches Spiking (!)

+ Anwendung auf komplexere Netzwerke möglich

54

Hodgkin- Huxley-& FitzHugh- Nagumo

+ trotz Vernachlässigung von biologischen Eigenschaften weisen beide Modelle „Spiking“ nach

+ Grundlage für andere biomathematische Modelle (Spike Response- Modell)

55

weitere Anwendungsgebiete

Humboldt-Universität zu Berlin (2005)

Kelly, S. (2009)

Löwer, C (2006)

Deutscher Zukunftspreis (2004)

Singer (2007)