Medikamentenvisite - Reaktionen von Arzneimitteln

auf Niere und Darm Dr. Denise Luger

Auswirkungen von Arzneistoffen auf den Darm

Ausgewählte Beispiele

UAW Schleimhautreizung

z.B. bei:

Bisphosphonaten

NSAR

Kaliumsalze

Antibiotika

(Hartgelatinekapseln)

Sichere Speiseröhrenpassage: • ausreichend Flüssigkeit (mind.

100ml!) • wenige, große Schlucke • aufrechte Position Hilfe bei Schluckbeschwerden: diverse Verdickungsmittel

• Medcoat, Thicken up, Nutilis aqua

UAW Übelkeit

Zytostatika – antiemetische Prophylaxe im Therapieregime

TKI (Imatinib, Erlotinib)

Psychopharmaka Antidepressiva (SSRI, Duloxetin) Antipsychotika (Olanzapin, Aripiprazol)

Dopaminagonisten, L-Dopa

Opioide (v.a. zu Therapiebeginn)

NSAR, MTX

Magnesium-, Eisenpräparate (v.a. nüchtern)

UAW Obstipation

Opiate

Psychopharmaka

Anticholinergika

Laxantienabus

Behandlung: Stufenplan Ballaststoffe, Flüssigkeit, Bewegung Osmotische Laxantien

PEG, Lactulose, Mg-, Na-Sulfat, MgOH Antiresorptiva (nur kurzfristig!)

Bisacodyl, Natriumpicosulfat, Anthrachinone WW Hypokaliämie (Diuretika, GC, Verstärkung Digitaliswirkung)

UAW Diarrhoe

Zytostatika

TKI (Erlotinib, Sorafenib,…)

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe

Metformin (v.a. Therapiebeginn) CAVE Exsikkose → Gefahr Laktatazidose

Cholchizin, ACE-Hemmer, Antidepressiva, Theophyllin

NSAID

Führen in 20-40% zu GI-Nebenwirkungen (1) Mukosaschäden, Dyspepsie, Sodbrennen, Magen/Duodenalulcera

Inzidenz für schwere GI-UAW (Blutung/Perforation) unter NSAID 3,7 fach erhöht (4,7 [95%CI 3.8-5.7]) (2)

Hemmung der PG (über COX-1), saure NSAIDs kummulieren in Magenmukosa Keine wesentliche Besserung bei i.v./i.m./rektaler Gabe (systemische COX-Hemmung) nicht-saure Analgetika meist verträglicher

ASS 10mg/d reduziert schleimhautprotektive PG bereits um 40 % (3)

PPI reduzieren Läsionen v.a. im oberen GI

(1) Singh et al. J. Rheumatol. 2000, 356, 1219. (2) Rodriguez et al. Lancet 1994 26;343(8900):769-72. (3) Cryer und Feldman. Gastroenterology. 1999;117(1):17.

NSAR-assoziierte Ulcera

PPI-Prophylaxe, wenn mindestens ein Risikofaktor für eine Ulcuserkrankung vorliegt:

• Alter >65 Jahre

• Blutung- bzw. Ulcusanamnese

• Orale Antikoagulation/Clopidogrel/Corticosteroide/SSRI

• Langzeit-Einnahme einer NSAR-Hochdosis

PPI-Prophylaxe bei gelegentlicher NSAR-Einnahme ohne zusätzliche Risikofaktoren ist nicht empfohlen!

Antibiotika

UAW Diarrhoe AB verursachen 25% aller medikamentenindzuzierten Durchfallerkrankungen

Prokinetische Effekte (z.B. Erythromycin) Agonismus an Motilinrezeptoren im GI-Trakt

Verkürzung der Magen-Darmpassage

UAW Ösophagusschäden (Tetrazykline!) Chem. Eigenschaften der Substanz

Pharmazeutische Formulierung

Kontaktzeit im Ösophagus → aufrecht mit viel Flüssigkeit einnehmen!

Clostridien-assoziierte Diarrhoe/Colitis

bei 25% aller hospitalisierten Patienten nachweisbar (1)

Clostridium Toxin A und B

v.a. bei Penicillinen, Clindamycin, Cephalosporine, (Makrolide, Tetracycline, Aminoglykoside)

Magensäurehemmer erhöhen CDAD Risiko PPI: [OR]= 3.6, 95% [CI]= 1.7-8.3; P < 0.001 (2)

Therapieoption: Metronidazol, Vancomycin Rückfallrate 15-26% nach AB-Therapie (3)

(1) Fuhr und Stahlmann. Gastroenterologe 2006 · 1:173–179 (2) Aseeri et al. 2008 Am J Gastroenterol. 2008 Sep;103(9), S. 2308–2313 (3) Nood et al. N Engl J Med. 2013 368(5):407-15

Probiotika bei Antibiotika-assoziierter Diarrhoe? Limitationen bei der Interpretation von Probiotika-Studien

Teilweise große Unterschiede bezüglich

• verwendeter Präparate

• verwendeter Bakterienstämme

• Anzahl verabreichter lebender Mikroorganismen

• Dosierschemata und Therapiedauer

→ Aussage nur von Fall zu Fall möglich (Patientenkollektiv, Bakterienstamm, Dosierung/Dauer)

Stuhltransplantation bei rezid. C. diff Infektion

81% Heilung nach einer Infusion von Spenderfeces (94% nach zwei Infusionen) Signifikant bessere s Outcome vgl. mit Vancomycin! (70% Wiederauftreten)

Nood et al. N Engl J Med. 2013 368(5):407-15

Corticosteroide

UAW Mukosaschädigung

Metaanalyse (159 Studien; 33 253 Patienten): 40% erhöhtes Risiko für GI-Blutung oder Perforation (1)

Wechselwirkung mit NSAIDs:

GI-Blutungen v.a. in Kombination mit NSAIDs (bis zu 4-fach höheres Risiko vgl. mit Non-CS/Non-NSAID Patienten) (2)

(1) Narum et al. BMJ Open 2014. 4(5):e004587. (2) Piper et al. Annals of Internal Medicine. 1991;114:735-740.

Antikoagulantien/Thrombozytenaggregationshemmer

Erhöhtes Blutungsrisiko unter allen Klassen Vit K-Antagonisten, NOAKs, Clopidogrel/Prasugrel, Heparine, ASS Retrospektive Kohortenstudie (n=1 643 123 Patienten) ergab niedrigeres

Risiko für obere GI-Blutungen unter Apixaban vgl. mit Rivaroxaban, Dabigatran oder Warfarin (1)

CAVE renal eliminierte AS bei Niereninsuffizienz (z.B. Dabigatran)

Blutungen unter ASS im unteren GI häufiger (2)

PPIs sind in der Prävention überlegen ggü. H2-Blockern (3)

(1) Ray et al. JAMA. 2018 Dec 4;320(21):2221-2230. (2) Arroyo et al. Heart. 2012 May;98(9):718-23. (3) Lin et al. Gastroenterology 2011;141:71-9

Anticholinergika

UAW Obstipation

Blockieren muscarine Ach-Rezeptoren im Magen/Darm-Trakt → Motilitätshemmung, Obstipation, Ileus

Verstärkung der anticholinergen Last durch:

Polypharmazie Anticholinerge Hauptwirkung: z.B. Antiparkinsonia, Spasmolytika, Bronchodilatatoren,

Atropin Anticholinerge Nebenwirkung: z.B. Antidepressiva, Neuroleptika, Opiate, Antihistaminika

Erhöhte Wirkstoffkonzentration: z.B. Amitriptylin + Valproinsäure (CYP-Inhibitor)

z.B. Amitriptylin + CYP-Induktoren (Valproinsäure, Carbamazepin)

Auswirkungen von Arzneistoffen auf die Niere

Ausgewählte Beispiele

Die Niere

Ist durch ihre Physiologie besonders anfällig für Arzneimittel-UAW

Rege Stoffwechselaktivität

Starke Durchblutung

Sehr große Endotheloberfläche

Hohe Arzneistoffkonzentration im Tubulusharn und Nierenmark

Vorhandensein/Kummulation toxischer Abbauprodukte

Arzneimittelinduzierte Nephrotoxizität

19-25% aller akuten Nierenschädigungen sind arzneimittelinduziert (1)

Selten Beschwerden → oft unbemerkt

Schleichender Kreatininanstieg → nach Absetzen oft reversibel

(1) Bonvetre et al. Nat Biotechnol. 2010. 28(5): 436–440.

Arzneimittelinduzierte Nephrotoxizität

Akute Nierenschädigung z.B. Kontrastmittel-Nephropathie

z.B. allergische Methicillin-Nephritis

Chronische Nierenschädigung z.B. Analgetika-Nephropathie

z.B. Ciclosporin-induzierte Nephropathie

Arzneimittelinduzierte Nephrotoxizität

Arzneimittel schädigen vorallem Strukturen des Nephrons

Direkt: Toxisch/obstruktiv v.a. Tubulus, (Glomeruli)

Indirekt z.B. zu- und abführende Gefäße

Immunolgisch v.a. Interstitium, (Glomeruli)

Bonvetre et al. Nat Biotechnol. 2010. 28(5): 436–440.

Akute interstitielle Nephritis

Immunologisch Arzneimittel (70-75%), (Autoimmunerkrankungen, Infektionen)

Folge einer T-Zell-vermittelten Hypersensitivitätsreaktion

Lymphozyteninfiltration im Intertituum, GFR Abfall

Allergische Komponente → Substanzeffekt, dosisunabhängig

Charakteristisch für z.B.: Aciclovir, Sulfonamide, Rifampicin, Allopurinol, Penicillin G, Ampicillin, Thiazide, Interferon

Biomarker

Serumcreatinin Verspätete Reaktion; tlw. geringe Erhöhung erst 1-2d nach schwerer Schädigung

Verspätete Diagnose, unterschätzte Schädigung tlw. Ausgleich durch renale Reserve BUN Multifaktoriell beeinflusst

Volumendepletion Harnstoffproduktion erhöht Proteinload (Proteinsupplementation, katabole Zustände)

Bonvetre et al. Nat Biotechnol. 2010. 28(5): 436–440.

Biomarker der Zukunft?

Albumin

α-GST

α1-microglobulin β2-microglobulin

Clusterin

Cysteine-rich protein

Cystatin-C

Exosomal fetuin-A

Heart-type fatty acid-binding protein

Hepatocyte growth factor

Interleukin-18 Kidney injury molecule-1

Liver-type fatty acid-binding protein

Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin

Netrin-1

Osteopontin

Retinol-binding protein

Sodium/hydrogen exchanger isoform 3

N-Acetyl-β-glucosaminidase

Limitationen: Art der Nierenschädigung (indirekt, direkt,

immunologisch)? Entzündung vs. Schädigung ohne Inflammation im

Frühstadium? Schädigung vs. Funktionseinschränkung? Standardisierte Referenzlevels? Stabilität des Markers (endogen/exogen)? Beeinflussung durch Medikamente, Co-Morbiditäten? Klinische Relevanz?

Bonvetre et al. Nat Biotechnol. 2010. 28(5): 436–440.

Nephrotoxische AM - Beispiele Vaskulär Tubulo-obstruktiv/-

toxisch Immunologisch/Interstitiell

NSAR NSAR NSAR

Ciclosporin MTX Penicillin G, Ampicillin, Methicillin

Amphotericin B Sulfonamide Sulfonamide

Aminoglykoside Aminoglykoside Rifampicin

Amphothericin B Aciclovir

Ciclopsorin Thiazide

Iodhaltige RKM Allopurinol

Aciclovir Interferon

Lithium

Cisplatin

Iodhaltige Kontrastmittel

Pathomechanismus nicht gänzlich geklärt Tubulutoxisch durch Radikalbildung + Zellwandschädigung Vasokonstriktion

Kreatininanstieg ca. 24 bis 48h nach KM-Gabe Meist reversibel innerhalb einiger Tage Prävention: ausreichende Hydrierung Kein Unterschied zw. NaCl vs. Bicarbonat bzw. ACC vs. Placebo bzgl Tod, Dialysepflicht oder chron. Nierenschädigung (1)

(1) Weisbord et al., N Engl J Med. 2018 378(7):603-614

Methotrexat

v.a. Hochdosistherapie (>1,5g/m2 KOF)

Vasokonstriktion afferenter Gefäße

Tubulotoxisch (Präzipitate) • Saurer Urin • Volumendepletion

Meist reversibel; Risiko: reduzierte Clearance → erhöhte MTX Toxizität

(Ausscheidung: 90% unverändert renal)

Prävention/Therapie:

Hydrierung, Urinalkalisierung (NaBic)

(Glucarbidase G2)

NSAR

1-5% aller Patienten unter NSAR haben renale UAW (1)

NSAR-Einnahme erhöht Risiko für akute Niereninsuffizienz um das Doppelte (2)

Reduktion des renalen Blutflusses, renale Papillennekrosen, Interstitielle Nephritis

Analgetika-Nephropathie („Phenacetin-Niere“) Besonders bei Langzeiteinnahme von Mischanalgetika

(1) Whelton. Am J Med 1999; 106:13S. (2) Zhang et al. BMC Nephrol. 2017;18(1):256.

Aminoglykoside

50% Reduktion der Cr-Clearance bei ≈15% der Patienten (1)

Toxizität abhängig von Bindungsaffinität zur PTC (proximale Tubuluszelle) • Neomycin > Tobramycin/Gentamicin > Amikacin > Streptomycin

Aufnahme von Aminoglykosiden in Tubuluszellen ist sättigbar! →

einmal tägliche Kurzinfusion weniger nephrotoxisch als mehrere Teildosen

Prävention: Substanzwahl Hydrierung Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz / Monitoring

(1) Moore et al. Ann Intern Med 1984; 100:352.

Aminoglykoside

Bsp. Gentamicin, Tobramycin, Amikacin

Q0= 0,04

HWZ Normale GFR: 2-3 h

Terminale Niereninsuffizienz: bis zu 50h! (Spiegeldosierung)

Amphothericin B

Konventionelles Amphotericin B Vasokonstriktion, Tubulusschäden und GFR bis > -50%

i.v.: Dosisabhängige Nephrotoxizität bei 30-80% aller Patienten (1)

HWZ: 127h!

Moderne Liposomenformulierungen reduzierten Nephrotoxizität (2) Keine glomuläre Filtration/ renale Elimination

Keine Anpassung bei Niereninsuffizienz nötig

Prävention: Hydrierung, Monitoring (SCr, K, Mg) (1) Dosing.de

(2) FI Ambisome . Stand 06/2018

Immunsuppressiva (Calcineurin-Inhibitoren)

Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus

Akute Nierenschädigung reversibel nach Dosisreduktion (Vasokonstriktion afferenter Arteriolen, Mikroangiopathie)

Chronisch (progressive) Nierenschädigung Irreversibel (Tubulusschädigung, Glomerulussklerose, Inflammation/Makrophageninfiltration)

Klasseneffekt (Ciclosporin > Tacrolimus) (1,2)

Dosisabhängig Blutspiegelkontrollen WW mit CYP-Inhibitoren! (zu 99% metabolisiert)

(1) Ojo et al. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10):931-40. (2) Ekberg et al. Am J Transplant. 2009 9(8):1876-85.

Nephrotoxizität von Ciclosporin

Zusätzliche Risikofaktoren (1):

Toxische Plasmaspiegel Fehlendes Monitoring

Abbauhemmung (CYP3A4-/p-Gp-Inhibitoren, low metabolizer)

Alter

Arzneistoffe: nephrotoxischer Arzneimittel, insbes. NSAIDs

Diuretika

ACE-Hemmer

(1) Naesenst et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009. 4(2):481-508

Zytostatika – Beispiel Ozaxasporine

Ifosfamid < Cyclophosphamid

Prodrugs – Aktivierung durch CYP2A6, 2B6, 2C6/19, 3A4 zu mehreren aktiven Metaboliten

Interaktionen mit zahlreichen CYP-Inhibitoren

Bildung von Acrolein in der Leber → u.a. Zystitis, Tubulopathien

Prävention: Ausreichende Hydrierung Mesna (v.a. Zystitis)

Zytostatika – Beispiel Platine

Cisplatin

Akutes Nierenversagen, Tubulusnekrosen, Urämie/Anurie, irreversibles Nierenversagen

Nierenschädigung ist dosislimitierender Faktor!

Carboplatin

Q0 = 0.15 (1)

HWZ = ca. 4 (bis 22h bei Niereninsuffizienz) (1)

Dosierung nach AUC

(1) Dosing. de

Kolloidale Infusionslösungen

Kolloidale Kohlenhydrate (HES, Dextran) oder Proteine (Gelatine, Albumin)

Makromoleküle → Gefäßtrapping bis zum Abbau; Osmotische Drucksteigerung, Blutvolumenerhöhung bei großen Blutverlusten

Dosisabhängig unvollständige Metabolisierung bzw. Ausscheidung

Ablagerung in zahlreichen Organen

Haut: Neuropathie, Pruritus

Hepatopathie

Nephropathie

Weitere Probleme: Gerinnungsstörungen, allergische Reaktionen

HES - Hydroxyethylstärke

Aus Stärke (Mais, Kartoffel) - Amylopektin

Verschiedene HES-Zubereitungen (Molekülmasse und den Substitutionsgrad)

Spaltung durch Alpha-Amylase, Ausscheidung über die Nieren

Anreicherung im Körper in Leber, Milz, Niere, Lunge, Skelettmuskel, Lymphknoten, Haut

HES

2012/13: Studien 6S (1) und CHEST (2) → vermehrt Nierenersatzverfahren, Pruritus; kein Überlebensvorteil vs. NaCl bzw. Ringer-Acetat

europaweites Risikoverfahren (Referral Procedure, Article 31 of Directive 2001/83/C) zur Überprüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses HES-haltiger Infusionslösungen

Einschränkungen:

nur bei Hypovolämie bei akutem Blutverlust, wenn kristalloide Lösungen allein nicht ausreichend sind

zahlreiche KI: z.B. Sepsis, Nierenfunktionsstörung/-ersatztherapie, Intensivpatienten,…

(1) Perner et al. N Engl J Med. 2012 367(2):124-34 (2) Myburgh et al. N Engl J Med. 2012 367(20):1901-11

HES

2017: erneute Prüfung durch EMA

Wesentliche Beschränkungen in der Praxis nicht eingehalten • ≈9% der Patienten kritisch krank • ≈5-8% haben eine eingeschränkte NF • ≈3-4% haben eine Sepsis

August 2018: • Rote Hand Brief zur Anwendung HES-hältiger AM durch das BASG • Programm zum kontrollierten Zugang

HES

„Programm zum kontrollierten Zugang“

Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission Ab 17.04.2019 dürfen nur noch Einrichtungen mit HES beliefert werden, in

denen alle Angehörigen von Heilberufen, die HES verordnen oder anwenden, geschult sind

Schulung soll jährlich wiederholt werden

Zulassungsinhaber müssen kontrollierte Abgabe sicherstellen

Zusammenfassung nephrotoxische AM

Identifikation der Ursache z.B. Vermeiden der Re-Exposition bei immunologischer Reaktion

Therapiedauer Zeitabhängige Schädigung z.B. bei Aminoglykosiden beachten

Wichtigste Maßnahme: Hydrierung

Prophylaktische Co-Medikation

Kontrolle des Kreatininspiegels

bei bestehender Nierenschädigung Tubulustoxische AM meiden / wenn nötig Dosis reduzieren

Nephrotoxische Wirkung durch allergische Reaktion bei Nierenkranken nicht häufiger

Fragen?

Danke für die Aufmerksamkeit!

Verwendete Literatur:

Rote Hand Brief des BASG zu HES vom 08.08.2018

Fuhr und Stahlmann. Gastroenterologe 2006 · 1:173–179

Bolten et al. Gastrointestinale Nebenwirkungen durch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR). 2006. Der Gastroenterologe 1(3):189-196

LaCasce. UptoDate 2018. Therapeutic use and toxicity of high-dose methotrexate

Luciano and Perazella. UptoDate 2019. NSAIDs: Acute kidney injury (acute renal failure)

Rudnick. UptoDate 2017. Pathogenesis, clinical features, and diagnosis of contrast-induced nephropathy

www.dosing.de