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Medizinische Fakultät der Technischen Universität München
Klinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie
Lehrstuhlinhaber: Univ.-Prof. Dr. Peter Henningsen
Noceboresponse in randomisierten kontrollierten Medikamentenstudien des
Fibromyalgiesyndroms und der schmerzhaften peripheren diabetischen Neuropathie
Claas Bartram
Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin
der Technischen Universität München
zur
Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin
genehmigten Dissertation.
Vorsitzender: Univ.-Prof. Dr. Ernst J. Rummeny
Prüfer der Dissertation:
1. Univ.-Prof. Dr. Peter Henningsen
2. Priv. Doz. Dr. Jan Holger Poppert
Die Dissertation wurde am 20.08.2012 bei der Technischen Universität München
eingereicht und durch die Fakultät für Medizin am 16.10.2013 angenommen.
2
Teile dieser Dissertation wurden bereits veröffentlicht:
Häuser, W., Bartram, C., Bartram-Wunn, E., Tölle, T. Adverse Events Attributable to
Nocebo in Randomized Controlled Drug Trials in Fibromyalgia Syndrome and Painful
Diabetic Peripheral Neuropathy: Systematic Review. Clinical Journal of Pain 28
(2012) 437-451
Teile der Ergebnisse der Dissertation wurden als Poster bei folgendem
Kongress vorgestellt:
Bartram, C., Bartram-Wunn, E., Tölle, T., Häuser, W. Noceboraten in Placebogruppen
von randomisierten Studien mit Antidepressiva und Kalzium- α2-δ-Liganden beim
Fibromyalgiesyndrom. Deutscher Schmerzkongress 2010, Mannheim
3
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 6
1.1 Geschichte des Nocebo .............................................................................. 6
1.2 Definition ..................................................................................................... 6
1.3 Nocebophänomene bei Medikamentengabe .............................................. 7
1.4 Mechanismen des Noceboeffekts ............................................................... 8
1.4.1 Psychologische Mechanismen ............................................................. 8
1.4.2 Neurobiologische Grundlagen .............................................................. 9
1.5 Studien zur Noceboantwort und ihre Moderatoren bei Migräne ................ 10
2. Fragestellung 10
3. Material und Methoden 11
3.1 Hypothesen ............................................................................................... 11
3.2 Protokoll .................................................................................................... 11
3.3 Datenquellen und Suche ........................................................................... 12
3.4 Einschlusskriterien .................................................................................... 12
3.5 Datensammlung und Datenextraktion ....................................................... 13
3.6 Beurteilung der methodischen Studienqualität .......................................... 14
3.7 Umgang mit fehlenden Daten .................................................................... 14
3.8 Risiko von Messfehlern ............................................................................. 15
3.9 Methoden der statistischen Analysen........................................................ 15
4. Ergebnisse 16
4.1 Literatursuche ............................................................................................ 16
4.2 Studiencharakteristika ............................................................................... 16
4.3 Noceboantworten ...................................................................................... 17
4.4 Subgruppen Analysen ............................................................................... 18
4.5 Metaregressionsanalysen ......................................................................... 19
4.6 Risiko von systematischen Fehlern ........................................................... 19
5. Diskussion 20
5.1 Zusammenfassung der Hauptaussagen ................................................... 20
5.2 Vergleich mit anderen Studien .................................................................. 20
5.3 Einschränkungen ....................................................................................... 21
6. Schlussfolgerung 23
7. Zusammenfassung 23
4
8. Literatur 25
8.1 Literaturverzeichnis ................................................................................... 25
8.2 Eingeschlossene Studien FMS ................................................................. 29
8.3 Eingeschlossene Studien DPN ................................................................. 35
8.4 Ausgeschlossene Studien FMS ................................................................ 41
8.5 Ausgeschlossene Studien DPN ................................................................ 45
9. Anhang 48
9.1. Suchstrategie für FMS und DPN Studien ................................................. 48
9.2 Tabellen ..................................................................................................... 52
9.2.1: PRISMA Checkliste ........................................................................... 52
9.2.2: Studien- und Patientencharakteristika in FMS und DPN Studien ...... 55
9.2.3: Studien- und Patientencharakteristika FMS-Studien ......................... 56
9.2.4: Studien- und Patientencharakteristika DPN-Studien ......................... 61
9.2.5: Jadad Score FMS - Studien ............................................................... 65
9.2.6: Jadad Score DPN Studien ................................................................. 68
9.2.7: Metaregressionsanalyse FMS und schmerzhafte DPN .................... 71
9.3 Abbildungen .............................................................................................. 72
9.3.1: Flussdiagramm Literatursuche FMS .................................................. 72
9.3.2: Flussdiagramm Literatursuche schmerzhafte DPN ........................... 73
9.3.3: Gepoolte Schätzungen der Nocebo-Drop out Raten der
FMS-Studien ...................................................................................... 74
9.3.4: Gepoolte Schätzungen der Nocebo-Drop out Raten der
schmerzhaften DPN-Studien ............................................................. 78
9.4 Lebenslauf .............................................................................................. 82
9.5 Danksagung ........................................................................................... 83
5
Abkürzungsverzeichnis
ACTH: Adrenocorticotropes Hormon
bzw.: Beziehungsweise
CENTRAL: Cochrane Central Register of Controlled Trials
CI: Konfidenzintervall
CCK: Cholecystokinin
DPN: Diabetische Polyneuropathie
EERW: Enriched enrollment and randomized withdrawal design
FDA: Food and Drug Administration
FMS: Fibromyalgiesyndrom
HPA: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren
Intercept: Schnittpunkt
Logit L: Logarithmus eines Odds (Wahrscheinlichkeit p dividiert durch
Gegenwahrscheinlichkeit 1-p)
N: Anzahl
NICE: National Institute for Clinical Excellence
NIH: National Institutes of Health
NR: Not reported
o.g.: Oben genannt
PhRMA: Pharmaceutical Research and Manufacturers of America
PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-
Analyses
RCT: Randomised controlled trial
RR: Relatives Risiko
SD: Standard deviation (Standardabweichung)
SMD: Standardisierte Mittelwertdifferenz
UAW: Unerwünschte Nebenwirkung
UV: Unveröffentlicht
vs: Versus
z.B.: Zum Beispiel
6
1. Einleitung
1.1 Geschichte des Nocebo
Der Begriff Nocebo ist in der Medizin weniger bekannt als der Begriff Placebo. Der
Begriff Nocebo wurde erstmals von Walter P. Kennedy in den 60er Jahren gebraucht,
um die schädlichen Effekte des Placeboeffekts zu beschreiben (24). Die positive
Auswirkung von ärztlicher Kommunikation und der Behandlungserwartungen von
Patienten im Rahmen von Scheinbehandlungen sind als Placebophänomene in der
Medizin seit Jahren bekannt und zunehmend Gegenstand der Forschung. Die
Wirksamkeit von Placebo auf subjektive Beschwerden (z.B. die
Endophinausschüttung im Rahmen einer Placeboschmerztherapie) mehrfach
bewiesen (21). Die negativen Auswirkungen von Scheinbehandlungen, ärztlicher
Kommunikation und Patientenerwartungen, die als Nocebophänomene bezeichet
werden, rücken erst seit wenigen Jahren in den Fokus der klinischen
Grundlagenforschung. Dies zeigt eine aktuelle Recherche in der Datenbank PubMed
am 16. Juni 2012. Zum Suchbegriff „nocebo“ wurde 172 Studien im Vergleich zu
155396 Treffer beim Begriff „placebo“ gefunden. Im Vergleich zur umfangreichen
Placeboforschung gibt es zum Noceboantwort deutlich weniger Literatur und
wissenschaftliche Studien. Ein extremes Beispiel für eine Noceboantwort beschreibt
Benson 1997. Durch einen Todesfluch von einem Voodoopriester behaftet, verstarb
das Opfer ohne Nachweis organischer Ursachen einige Tage später aus Angst,
Nervosität und anderen negativen Erwartungen. Man vermutet, dass die Opfer in
ihrem Glauben vor Resignation und Angst erkranken und letztlich auch wirklich
sterben (7).
1.2 Definition von Nocebo
Der Begriff „Nocebo“ wurde ursprünglich verwendet, um die unerwünschten
Wirkungen, die nach der Gabe eines phamakologisch inerten Scheinpräperates oder
einer Prozedur (z.B. Scheinakupunktur) auftreten, zu beschreiben (24). Die Begriffe
Placebo und Nocebo werden aktuell in einem weiteren Sinne verwendet. Im Rahmen
einer jeden medizinischen Behandlung kommt es zum Auftreten von spezifischen
und unspezifischen Effekten. Die spezifischen Effekte werden durch die
charakteristischen Eigenschaften der durchgeführten Intervention (z.B.
Medikamentengabe) hervorgerufen. Als Placebophänomene bezeichnet man die
7
unspezifischen Effekte, wenn sie nützlich sind, und als Nocebophänomene wenn sie
schädlich sind (19).
Placebo- und Nocebophänomene entstehen während des gesamten therapeutischen
Kontext. Sie sind psychobiologische Phänomene anzusehen, die durch
Scheinbehandlungen, Behandlungserwartungen und Vorerfahrungen der Patienten,
verbale und nonverbale Kommunikation des Behandlers sowie die Arzt-Patienten-
Interaktion entstehen (10).
1.3 Nocebophänomene bei Medikamentengabe
Verlässliche Informationen über das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen
(UAWs) einer verabreichten Medikation sind entscheidend, um das Risiko- /Nutzen-
Verhältnis einer Therapie abzuwägen.
Ob ein Medikament zum Einsatz kommt oder nicht, sollte im klinischen Alltag nicht
nur von der Wirkung des Medikamentes, sondern auch von der Sicherheit und
Verträglichkeit desselben abhängen (35). Der Terminus Medikamentensicherheit
beinhaltet z.B. Nebenwirkungen mit möglichen Organ-Schäden wie der hepatischen
Toxizität, die mittels objektiver Tests erfasst werden kann. Der Terminus
Medikamentenverträglichkeit schließt Nebenwirkungen ein, die vom Patienten
berichtet werden, wie z.B. Schwindel und Brechreiz, die aber nicht mit einer Organ-
Schädigung einhergehen (39). Störende, subjektive Nebenwirkungen beeinflussen
die Compliance des Patienten (32). Subjektive Nebenwirkungen werden in
doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studien untersucht (RCTs), in dem die
Symptome, die von Patienten der Verumgruppe berichtet werden, mit denjenigen der
Placebogruppe verglichen werden. Man nimmt an, dass sich die Symptome der
Verumgruppen aus einer Kombination von spezifischen pharmakologischen Effekten
sowie unspezifischen Effekten ergeben, die auch in den Placebogruppen
vorkommen. Diese unspezifischen negativen Effekte, die nach der Verabreichung
wirkstofffreier Präparate auftreten, werden Noceboantwort (englisch:
„nocebo response") genannt (2,35).
Der Begriff Noceboantwort fast die Beschwerden oder die Zunahme von Symptomen
zusammen, die unter einer Scheinbehandlung und/oder Suggestionen, seien sie
gezielt oder unbeabsichtigt eingesetzt, und/oder negativer Erwartung des Patienten
entstehen. Diese Voraussetzungen finden wir typischerweise in einem Placeboarm
einer klinischen Medikamentenstudie.
8
Die Noceboantwort besteht aus dem Noceboeffekt (psychologische Faktoren wie
Erwartungshaltung, klassische Konditionierung, verbale Suggestion und Verhalten
von medizinischem Fachpersonal) und Faktoren wie natürlicher Krankheitsverlauf
(z.B. spontane Symptomverschlechterung), gleichzeitig bestehende andere
Krankheiten sowie dem Studiendesign (z.B. nicht-kontrollierte Zusatzmedikation und
deren Nebenwirkungen). Noceboeffekte können in klinischen Studien nur durch
Vergleich mit einer unbehandelten Kontrollgruppe nachgewiesen werden (Colloca).
Außerdem beeinflusst die Art und Weise, wie Nebenwirkungen erfasst werden, das
Nebenwirkungsprofil von Medikamenten (35,39). So zeigten sich in Studien mit einer
strukturierten Bewertung von Nebenwirkungen höhere Nebenwirkungsraten, als bei
Studien mit spontan berichteten oder beobachteten Nebenwirkungen. Dies gilt auch
für die Person (Arzt oder Krankenschwester), die die Erhebung der UAWs vornimmt.
1.4 Mechanismen des Noceboeffktes
1.4.1 Psychologische Mechanismen
Noceboeffeke werden erklärt durch patientenbezogene psychologische Faktoren wie
negative Erwartungen, Pawlowsche Konditionierung auf UAWs und individuelle
Charaktereigenschaften wie z.B. Somatisierungsneignung und Ängstlichkeit. In
Lernexperimenten konnte gezeigt werden, dass sich eine Symptomverschlimmerung
von Übelkeitssymptomen konditionieren lässt (25). Benedetti et al konnten
nachweisen, dass sich nur durch verbale Suggestion eine erwartungsinduzierte
kutane Hyperalgesie erzeugen läßt (6). In diesen und weiteren Studien läßt sich
zeigen, dass sowohl die Placebo- als auch Noceboreaktionen durch alle Arten des
Lernens erworben werden können. Colloca et al. konnten experimentell nachweisen,
dass Konditionierung und Modelllernen eine vergleichbare Placeboanalgesie
hervorrief, während die Erwartungsgruppe eine wesentlich geringere
Schmerzreduktion zeigte (11). Auch kontextuelle Faktoren spielen eine Rolle wie z.B.
negative Suggestion durch den Versuchsleiter/Arzt (2,14). Patienten sind im
klinischen Alltag, besonders in existentiell bedrohlich erlebten Situationen in einem
Trancezustand, der sie stark empfänglich für negative Suggestionen macht und
anfällig ist für die Entstehung von Missverständnissen (9).
9
1.4.2 Neurobiologische Grundlagen
Dass es für den Placeboeffekt eine neubiologische Grundlage gibt, ist durch Levine
bereits seit 1978 bekannt. In einem Experiment konnte die Placeboanalgesie mit der
Gabe eines Opioidantagonisten (Naloxon) blockieren werden (27). Zentrale
Botenstoffe spielen in der Vermittlung von Placeboschmerzreaktionen eine wichtige
Rolle. Dopamin und endogene Opioide sind als Mediatoren über endogene
opioiderge Bahnen für die Placeboanalgesie nachgewiesen. Diese konnte durch
bildgebende Verfahren bestätigt werden (14). Auch für die Hyperalgesie als
Noceboreaktion spielen diese beiden neurobiologischen Substrate eine Rolle.
Werden bei der Placeboanalgesie Dopamin und endogene Opioide vermehrt
ausgeschüttet, ist diese Reaktion bei der Hyperanalgesie vermindert (38).
Beim Schmerz spielen aber auch andere zentrale Prozesse rund um das
Neurohormon Cholecystokinin (CCK) eine Rolle. Ein Versuch an postoperativen
Patienten zeigte, dass der Schmerzanstieg durch Cholecystokinin vermittelt war und
durch den CCK Antagonist Proglumide antagonisiert werden konnte (4).
In der Gruppe, der verbal eine Hyperalgesie vorausgesagt wurde fanden sich
signifikant höhere Kortisol und ACTH Spiegel, was bedeutet, dass die Noceboantwort
assoziiert sein kann mit einer Hyperaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-
Nebennieren (HPA) Achse (5). Mit Diazepam konnte die Hyperalgesie und die
Hyperaktivität der HPA antagonisiert werden, womit gezeigt werden konnte, dass
Ängstlichkeit ebenfalls eine große Rolle beim Auftreten der Noceboantwort spielt.
Durch Nocebo hervorgerufene Schmerzen konnten durch Proglumide, einem
unspezifischen Cholecystokinin Rezeptorantagonist, geblockt werden. Dies
impliziert, dass durch Erwartungen hervorgerufene Schmerzen zumindest teilweise
durch CCK vermittelt werden. Diese durch Proglumide hervorgerufenen Effekte sind
nicht durch Naloxon antagonisierbar, also sind endogene Opioide nicht maßgeblich
beteiligt. Darüber hinaus sind Diazepam und Proglumide nur wirksam bei durch
Noceboantworten hervorgerufenen Schmerzen, nicht bei normalem Schmerz. Daraus
folgt, dass Ängstlichkeit und eine Noceboantwort stark miteinander korrelieren.
Einerseits induzieren Nocebo Suggestionen Ängstlichkeit und damit eine
Hyperaktivität der HPA Achse. Andererseits scheint die Nocebo-induzierte
Ängstlichkeit das CCK System zu aktivieren, was wiederum den Schmerz verstärkt
(5). Ein ähnliches Experiment bestätigt diese Ergebnisse, die Probanden der
10
Nocebogruppe hatten höhere Kortisol Spiegel, was bedeutet, dass die Hyperalgesie
mit Ängstlichkeit und Anspannung verbunden sind (23,42).
1.5 Studien zur Noceboantwort und ihren Moderatoren in Medikamentenstudien
bei Migräne
In systematischen Überischtsarbeiten von Migränestudien wurden die Höhe und
möglichen Moderatoren der Noceboantwort berücksichtigt. In Studien über die
Therapie der akuter Migräne bei Erwachsenen berichten durchschnittlich 23 % der
Patienten von mindestens einer Nebenwirkung nach Placebogabe. Die Häufigkeit
von berichteten Nebenwirkungen in Placebogruppen war in nordamerikanischen
Studien höher als in Europa durchgeführten Studien (29). In Migränestudien hingen
die Art der Nebenwirkungen in dem Placeboarm von denen der Verumgruppe ab. Es
wurden keine Zusammenhänge zwischen den Nebenwirkungen in Placebo-Gruppen
und einigen studienabhängigen (Studiengröße, Veröffentlichungsjahr) und
patientenbezogenen (Geschlecht, Alter, Gewicht, Rasse, Typ der Migräne, Migräne-
Häufigkeit) Charakteristika (1,10) gefunden. Migränepatienten unter Triptan-Therapie
berichteten über mehr Nebenwirkungen in einem strukturierten Fragebogen im
Vergleich zu einem spontan erhobenen Fragebogen (39). Bisher wurden die
Noceboantwort und ihre patienten- und studienbezogene Prädiktoren in klinischen
Studien bei chronischen Schmerzsyndromen wie dem Fibromyalgie-Syndrom (FMS)
und der schmerzhaften peripheren diabetischen Neuropathie (DPN) noch nicht
quantifiziert.
2. Fragestellung
Die Ziele der systematischen Übersicht sind wie folgt:
- zu bestimmen, zu welchem Anteil die Noceboantwort für das Auftreten von
Nebenwirkungen in klinischen Medikamentenstudien verantwortlich ist;
- patienten- und studienbezogene Charakteristika zu identifizieren, die mit dem
Noceboantwort in randomisierten, placebo-kontrollierten Studien beim FMS und der
DPN in Zusammenhang stehen (Moderatoren der Placeboantwort).
11
3. Material und Methoden
3.1 Hypothesen
Patientencharakteristika:
Aufgrund der begrenzt vorhandenen Literaturquellen gab es keine vorgefassten
Hypothesen zur Auswirkung von Alter, Geschlecht und Rasse auf die
Noceboantwort.
Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Studienabbruchrate aufgrund der
Noceboantwort beim FMS höher als bei der DPN sein würde. Auf Grund der
Annahme, dass die Somatisierungsneigung ein Bestandteil der Noceboantwort ist (2)
und Somatisierungsneigung eine klinisches Kennzeichen des FMS (15) ist.
Studien-bezogene Charakteristika:
Aufgrund abweichender Ergebnisse in systematischen Übersichtsarbeiten von
Migräne- (1) und multiple Sklerose- (32) Studien zum Einfluss des Jahres des
Studienbeginns auf die Noceboantwort, wurde hierzu keine Hypothese aufgestellt.
Es wurde angenommen, dass die Behandlungsdauer mit der Noceboantwort positiv
assoziert ist, wie bereits in systematischen Überischtsarbeiten von Multiple Sklerose-
Studien gezeigt werden konnte (32).
Außerdem wurde davon ausgegangen, dass die Studien eine höhere Noceboantwort
aufweisen, die mit einem zentral wirksamen Medikament (Antidepressiva,
Antikonvulsiva) durchgeführt wurden, als Studien mit anderer Medikation (37).
Eine weitere Hypothese war, dass die Inzidenz der Noceboantwort in Studien mit der
strukturierten Bewertung von Nebenwirkungen höher sein würde als in Studien mit
spontan berichteten oder beobachteten Nebenwirkungen. Dies wurde bereits in
Übersichtsarbeiten von Studien mit Statinen, Antidepressiva und in Migränestudien
gezeigt (35,39,36).
3.2 Protokoll
Die systematische Übersicht wurde nach den PRISMA-Leitlinien (Preferred Reporting
Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (30) (Tabelle 9.2.1: PRISMA
Checkliste) und den Empfehlungen der Cochrane Collaboration (20) durchgeführt.
Analysemethoden und Einschlusskriterien wurden vorher festgelegt.
12
3.3 Datenquellen und Suche
Diabetische Polyneuropathie: Für die Suche in MEDLINE wurden die Suchstrategien
des NICE (National Institute for Clinical Excellence) für das pharmakologische
Management bei neuropathischen Schmerzen angewendet (31).
Diese wurden für die Suche in SCOPUS, CENTRAL (the Cochrane Central Register
of Controlled Trials), für die Webseiten der U.S. National Institutes of Health (NIH)
(www.clinicaltrials.gov) und der PhRMA (Pharmaceutical Research and
Manufacturers of America (www.clinicalstudyresults.org) angepasst. Die Suche
wurde bis zum 31. Dezember 2010 abgeschlossen.
FMS: Die Suche, die für die deutsche interdisziplinäre Leitlinie für die Behandlung
von FMS (16) durchgeführt wurde, wurde auf die oben genannten Datenbanken bis
zum 31. Dezember 2010 ausgeweitet (siehe Anhang Tabelle 9.3.2.).
Die Details der Suchstrategie sind in einer kürzlich erschienen Publikation (18)
dargestellt. Beide Suchstrategien werden im Anhang in Tabelle 9.1 dargestellt.
Für beide Krankheitsbilder wurden die Literaturverzeichnisse der von uns
eingeschlossenen Artikel durchforstet.
Zwei Autoren (Winfried Häuser, Claas Bartram) überprüften unabhängig voneinander
die Titel und Zusammenfassungen der potentiell in Frage kommenden Studien, die
durch oben genannte Suchstrategien gefunden wurden.
Die vollständigen Artikel wurden dann ebenfalls von zwei Autoren (Winfried Häuser,
Thomas Tölle) unabhängig bezüglich der Einschlusskriterien untersucht.
Diskrepanzen wurden nochmals geprüft und einvernehmlich behoben.
3.4 Einschlusskriterien
Studientypen: Doppel-blinde, randomisierte, kontrollierte Studien (RCT) mit parallel
Design wurden eingeschlossen. Studien ohne Randomisierung und single-blind
Studien wurden ausgeschlossen.
Studien mit "enriched enrollment and randomized withdrawal design“ (EERW)
wurden wegen des potentiellen Einflusses des Studiendesigns auf die Placebo- und
so auch die Noceboantwort ausgeschlossen (40).
Studien mir Cross-over Design wurden von der Analyse ausgeschlossen: Wenn
Placebo als erste Behandlung verabreicht wurde, würde man nur die
13
Suggestionseffekte messen, wurde er in zweiter Linie verabreicht, würde man sowohl
Suggestions- als auch Konditionierungseffekte messen (1).
Studienteilnehmer: Patienten mit schmerzhafter DPN und FMS, die nach definierten
Kriterien diagnostiziert wurden, wurden eingeschlossen. Studien, in denen DPN mit
anderen neuropathischen Schmerzsyndromen gemischt waren, wurden
ausgeschlossen, wenn keine separaten Auswertungsdaten für DPN vorlagen.
Interventionsarten: RCTs, die jede Art von medikamentöser Therapie mit einem
pharmakologischen Placebo verglichen, wurden eingeschlossen. Desweiteren
wurden Studien mit nicht-pharmakologischen Placebos und mit Pseudo-Placebos
(pharmakodynamisch aktive Substanz ohne Effektivitätsnachweis bei der
betreffenden Krankheit) ausgeschlossen. Studien, die pharmakologische Placebos
mit einer anderen definierten Therapie kombinierten, deren Effekte auf Schmerz
überprüft wurden, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Die Mindeststudiendauer sollte
2 Wochen betragen.
Ergebnismaße: Die Maße für die Noceboantwort waren die Anzahl der Patienten mit
mindestens einer unerwünschten Nebenwirkung (leicht, moderat, schwer) und die
Abbruchraterate wegen unerwünschter Nebenwirkungen in Placebo- und
Verumgruppe bei jeder Studie (32). Für einen Einschluss in die Analyse sollte in der
Studie mindestens eine dieser beiden Zielvariablen genannt sein.
3.5 Datensammlung und Datenextraktion
Vor Beginn der Analyse wurde ein strukturiertes Schema entwickelt, mit welchem
zwei Autoren (Claas Bartram, Winfried Häuser) unabhängig voneinander die Daten
aller oben aufgeführten Studien extrahierten. Diskrepanzen wurden überprüft und im
Konsens gelöst.
Folgende Daten wurden systematisch extrahiert:
Zielvariablen: Untersucht wurden für jede Studie die Anzahl der Patienten mit
mindestens einer unerwünschten Nebenwirkung (UAW) sowie die Rate der
Studienabbrecher (insgesamt und aufgrund von UAW) in Placebo- und
Verumgruppen. Bei Studien mit unterschiedlichen Medikamentendosierungen wurde
der Studienarm mit der höchsten Dosierung zum Vergleich gewählt.
14
Patientencharakteristika: Alter, Geschlecht (Frauen in Prozent) und Rasse
(Prozentsatz von Kaukasiern) der Studienteilnehmer wurden extrahiert.
Studiencharakteristika: Die folgenden Merkmale wurden für alle Studien untersucht:
Jahr des Studienbeginns (falls nicht erhältlich, wurde dieser auf 3 Jahre vor
Publikation geschätzt (34), Sponsoring durch Pharmafirma (falls dies nicht
ausdrücklich erwähnt war, wurden die Danksagungen der Autoren untersucht, bzw.
nach Arbeitgebern der Autoren gesucht, um ein Sponsoring zu identifizieren);
Kontinent, auf dem die Studie durchgeführt wurde (Europa, Nordamerika, Asien,
gemischt); Anzahl der Studienzentren (falls nicht aufgeführt, wurde die Anzahl der
klinischen Institutionen in der Autorenliste übernommen); Medikament
(Antidepressiva, Antikonvulsiva, andere); Applikationsart (oral, topisch, parenteral);
Zulassung durch die FDA für Fibromyalgie bzw. schmerzhafte DPN; Gesamtzahl der
Patienten in der Placebo- und in der Verumgruppe; Therapiedauer in Wochen;
Publikationsstatus (in wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht oder nur in online
Datenbanken verfügbar); Erfassungsstrategie von UAWs (strukturierte Erfassung,
Beobachtung, spontane Berichte, Kombination aus allem).
3.6 Beurteilung der methodischen Studienqualität
Unabhängig voneinander überprüften zwei Autoren (Claas Bartram, Eva Bartram-
Wunn) die berichtete methodische Studienqualität anhand der Punkte des Jadad
Scores (Beschreibung der Randomisierung und doppelten Verblindung,
Angemessenheit der Randomisierung und doppelten Verblindung, sowie
Beschreibung der Studienabbrecher, Spannweite 0-5; (22)). Diskrepanzen wurden
überprüft und im Konsens gelöst, bedarfsweise wurde ein dritter Autor hinzugezogen.
Die Interrater Reliabilität für Studien- und Validitätskriterien wurde berechnet.
3.7 Umgang mit fehlenden Daten
Um fehlende Studiendaten zu komplettieren, wurde zu 74 Autoren Kontakt
aufgenommen. Von 12 Autoren wurden zusätzliche Daten bereitgestellt. Wir
erfragten keine nicht-berichteten Details des Studiendesigns, z.B. die Methode der
Randomisierung oder äußere Identität von Verum und Placebo, da wir diese Details
im Rahmen einer anderen Übersichtsarbeit über Antidepressiva beim FMS auf
Anfrage nicht erhalten hatten (17).
15
3.8 Risiko von Messfehlern
Das Risiko von Messfehlern wurde durch Einstufung der Studienqualität durch den
Jadad Score berücksichtigt (22).
3.9 Methoden der statistischen Analysen
Die Charakteristika der eingeschlossenen Studien wurde mit Maßen der deskriptiven
Statistik dargestellt. Für den Vergleich von kontinuierlichen Variablen wurden nicht-
parametrische Tests benutzt, für den Vergleich von kategorischen Variaben Chi²-
Tests. Korrelationen zwischen kontinuierlichen Variablen wurden mittels Pearson
Korrelationskoeffizienten berechnet. Ein p-Wert < 0,05 wurde als signifikant erachtet.
Gepoolte Schätzungen der Häufigkeit von UAWs in Placebo- und Verumgruppen und
Risk Ratios für die quantitative Zusammenfassung aller Studien wurden mit einem
Random-effects-Modell errechnet (17). Metaregressionsanalysen wurden
durchgeführt, um zu erfassen, ob lineare Relationen zwischen kontinuierlich
ausgeprägten patienten-bezogenen (Durchschnittsalter, Prozentsatz von Frauen und
Kaukasiern) und studien-bezogenen kontinuierlich ausgeprägten Variablen (Jahr des
Studienbeginns, Studienqualität) Charakteristika mit dem Logarithums der OR der
UAWs in Verum-versus Placebo Gruppen vorliegen. Die Metaregression wurde durch
das Random-effects-Modell berechnet. Tau² Varianz wurde durch die
Methode der maximalen Wahrscheinlichkeit berechnet.
Um den potentiellen Einfluss kategorischer Variablen auf die Ereignismaße zu
berechnen (Art der Bewertung von UAWs) wurde der test of interaction mit einem
vorher festgelegten zweiseitigen α von 0,05 benutzt. (26).
Mit der I² Statistik wurde der Anteil der Variation zwischen den Studien geschätzt, der
nicht durch Zufall, sondern durch Heterogenität (z.B. im Studiendesign,
Patientencharakteristika oder Definition der Zielvariable) bedingt war.
I² Werte von <25% repräsentieren geringe, 25-50% moderate und ≥ 50%
substantielle Heterogenität (20).
Ein möglicher Publikationsbias wurde durch Zeichnen eines Trichters des
Standardfehlers des relativen Risikos von Studienabbrechern aufgrund von UAWs in
Verum- versus Placebogruppen geschätzt. Zusätzlich wurden der Egger-Intercept-
Test (13) und Begg-Rangkorrelationstest (3) durchgeführt, wobei p < 0,05 als
signifikant erachtet wurde. Der Egger-Test liefert einen Schätzwert der Asymmetrie
16
des Streudiagramms in einem kartesischen Koordinatensystem, wobei die
standardisierte Mittelwertdifferenz (SMD) jeder Studie auf der x-Achse gegen die
Studiengröße auf der y-Achse aufgetragen wird. Werte >0 weisen auf höhere
Effektstärken in Studien mit kleineren Fallzahlen hin. Im Begg-Rangkorrelationstest
wird die Stichprobengröße mit der Effektstarke korreliert. Positive Werte legen eine
höhere Testgenauigkeit in Studien mit kleinen Fallzahlen nahe.
Wir entschieden a priori, eine Metaregression des Jadad Score mit den die relativen
Risiken der gepoolten Schätzungen von UAWs in den Placebogruppen
durchzuführen.
Die Kalkulkation des Anteils der Nebenwirkungen in der Verumgruppe, welche auf
die Noceboantwort zurückzuführen ist, erfolgte mit der Annahme, dass die UAWs von
Verum additiv zu Placebo sind.
Die statistischen Analysen wurden mit SPSS Version 17.0.0 (SPSS, Inc., Chicago,
2009) und Comprehensive Metaanalysis Version 2.0 (Biostat, Englewood, 2010)
durchgeführt.
4. Ergebnisse
4.1 Literatursuche
Die erste Stufe der Studienauswahl erfüllten für FMS 1251 und für DPN 1034
Studien. Nach der Durchsicht der Zusammenfassungen erfüllten 86 FMS Studien
und 84 DPN Studien die Kriterien. Die endgültige Auswahl enthält 58 FMS Studien
und 62 DPN Studien (siehe Anhang 9.3.1 und 9.3.2 sowie Literaturverzeichnisse der
ein- und ausgeschlossenen Studien 8.2 bis 8.5).
4.2 Studiencharakteristika
Studiendesign- und Patientencharakteristika
Insgesamt wurden 5027 Patienten in Placebo- und 5065 Patienten in Verumgruppen
von FMS Studien in die Analyse eingeschlossen. In DPN Studien waren es 5086
Patienten in Placebo und 5296 Patienten in Verumgruppen, die eingeschlossen
wurden. Es gab zwischen den beiden Krankheiten keine signifikanten Unterschiede
bezüglich Jahr des Studienbeginns, Publikationstyp, Zulassungsstatus durch die
FDA, Applikationsart des Medikamentes, Größe der Studienpopulation in der
Verumgruppe und Schmerzstärke bei Studienbeginn in den Placebogruppen. Bei der
DPN wurden die Studien an signifikant mehr Studienzentren durchgeführt, als auch
17
in mehrerern Ländern und über mehrere Kontinente verteilt. Es wurden häufiger
Antikonvulsiva und weniger Antidepressiva angewendet. Die DPN Studien hatten
eine größere Patientenpopulation in den Placebogruppen und schlossen mehr ältere,
männliche und nicht-Kaukasier ein als in FMS Studien (siehe Tabelle 9.2.2). Die
Charakterisitika der Studien, aus denen Daten extrahiert wurden zeigen Tabelle 9.2.3
und 9.2.4.
Beurteilungskriterien für UAWs
22 von 58 (37,9%) der FMS Studien berichteten über die Art und Weise, wie UAWs
identifiziert wurden. In 10 Studien wurden UAWS durch eine Kombination aus
spontanen Berichten, Untersuchungen und/oder Beobachtungen identifiziert. Bei 3
dieser Studien wurden die Beobachtungen/Untersuchungen durch den
Versuchsleiter durchgeführt. In 5 Studien beruhen die Berichte auf spontanen
Aussagen, in 6 Studien auf Untersuchungen, wovon bei 2 Studien eine Checkliste
abzuarbeiten war, und in einer Studie wurde ein strukturiertes Interview durchgeführt.
13 von 62 (21%) der DPN Studien berichteten über die Beurteilungskriterien für
UAWs. In 2 Studien wurden UAWs durch eine Kombination aus spontanen Berichten,
Untersuchungen und/oder Beobachtungen identifiziert. In 9 Studien beruhen die
Berichte auf spontanen Aussagen, in 2 Studien auf Untersuchungen, und in einer
Studie wurde ein strukturiertes Interview durchgeführt (Tabelle 9.2.3 und 9.2.4).
Studienqualität
Es gab keine Unterschiede zwischen den Durchschnittswerten der Jadad Scores in
FMS und DPN Studien (Tabelle 9.2.2).
Bewertung der Validität
Die Übereinstimmung der Auswerter der Studien für die Studieneigenschaften und
die Kennwerte der Zielvariablen variieren von 0,86 bis 0,92 und für die
Studienqualität r = 0,94.
4.3 Noceboantworten
FMS Studien:
Die gepoolte Häufigkeit von Patienten mit mindestens einer UAW in den
Placebogruppen lag bei 59,9% (95% CI 53,8-65,8) und in den Verumgruppen bei
73,3% (95% CI 66,0-79,6). Es lag eine hohe Korrelation (r = 0,83) vor zwischen der
Häufigkeitsrate in Placebo- und Verumgruppen. Bei Patienten mit mindestens einer
UAW in Verumgruppen waren in 81,7% der Fälle auf Nocebo Effekte zurückzuführen.
18
Die gepoolte Schätzung der Häufigkeit von Studienabbrechern aufgrund von
unerwünschten Nebenwirkungen war 52,2% (95% CI 46,3-57,9). Für
Placebogruppen lag die gepoolte Schätzung der Häufigkeit des Studienabbruchs
wegen UAWs bei 9,6% (95% CI 8,6-10,7) und für die Verumgruppen bei 16,3% (95%
CI 14,1-31,2). Es bestand eine moderate lineare Korrelation zwischen der
Auftretensrate in Placebo- und Verumgruppen mit r = 0,74. Die Noceboantwort war
für 58,9% der Auftretensrate von Studienabbrechern in den Verumgruppen
verantwortlich. Die Forest Plots über die Auftretensrate von Patienten mit mindestens
einer UAW und Studienabbrechern aufgrund von UAWs zeigen die Abbildungen
unter 9.3.3 des Anhangs.
DPN Studien:
Die gepoolte Kalkulation der Häufigkeit von Patienten mit mindestens einer UAW in
den Placebogruppen lag bei 46,2% (95% CI 36,5-56,1) und in den Verumgruppen bei
63,5% (95% CI 53,6-72,4). Es lag eine hohe Korrelation vor zwischen der
Häufigkeitsrate in Placebo- und Verumgruppen (r = 0,91).
72,8% der Häufigkeit mindestens einer UAW in Verumgruppen war auf eine
Noceboantwort zurückzuführen.
Die gepoolte Schätzung der Häufigkeit von Studienabbrechern aufgrund von
unerwünschten Nebenwirkungen beträgt insgesamt 54,7% (95% CI 49,4-59,9). Für
Placebogruppen beträgt die gepoolte Schätzung der Häufigkeit von
Studienabbrechern aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen 5,8% (95% CI
5,1-6,6) und für die Verumgruppen 13,2% (95% CI 10,7-16,2). Es bestand eine
moderate lineare Korrelation zwischen der Auftretensrate in Placebo- und
Verumgruppen mit r = 0,62. Die Noceboantwort war für 43,9% der Auftretensrate von
Studienabbrechern in den Verumgruppen verantwortlich.
Die Forest Plots über die Auftretensrate von Patienten mit mindestens einer UAW
und Studienabbrechern aufgrund von UAWs zeigen Abbildungen unter 9.3.4 des
Anhangs
4.4 Subgruppen Analysen
Aufgrund der geringen Quantität und Qualität der Berichte über die
Beurteilungskriterien für UAWs wurde im Nachhinein entschieden, keine
Subgruppenanalyse der verschiedenen Beurteilungskriterien von UAWs
durchzuführen.
19
Die Auftretensrate von Patienten mit mindestens einer unerwünschten Nebenwirkung
und Studienabbrechern aufgrund von UAWs waren in FMS Studien höher als in DPN
Studien (p Interaktion 0,02, p < 0,001).
4.5 Metaregressionsanalysen
Die Regressionskoeffizienten für das Durchschnittsalter und das Jahr des
Studienbeginns waren signifikant, was die Häufigkeit von Patienten mit mindestens
einer UAW betrifft. Es zeigte sich eine starke lineare Korrelation sowohl in FMS als
auch in DPN Studien.
Die Regressionskoeffizienten für Durchschnittsalter, Prozentsatz von Frauen,
inkrementelles Jahr des Studienbeginns und Studiendauer waren signifikant, was die
Studienabbruchrate aufgrund von UAWs betrifft. Es zeigte sich eine starke lineare
Korrelation sowohl in FMS- als auch in DPN Studien (Tabelle 9.2.7).
4.6 Risiko von systematischen Fehlern
Heterogenität
I² der gepoolten Schätzung der Häufigkeit von Patienten mit mindestens einer UAW
betrug 60,5% und I² der Abbruchrate aufgrund von UAWs betrug 3% in den
Placebogruppen von FMS Studien.
I² der gepoolten Schätzung der Häufigkeit von Patienten mit mindestens einer UAW
betrug 55,9% und I² der die Abbruchrate aufgrund von UAWs betrug 0% in den
Placebogruppen von DPN Studien.
Das relative Risiko der Häufigkeit von Patienten mit mindestens einer UAW im
Vergleich Verum- versus Placebogruppe betrug in FMS Studien 1,2 (95% CI 1,1-1,3;
I² = 4,4%) und in DPN Studien 1,3 (95% CI 1,2-1,5; I² = 31,3%). Das relative Risiko
von Studienabbrechern aufgrund von UAWs im Vergleich Verum- versus
Placebogruppen lag in FMS Studien bei 2,1 (95% CI 1,8-2,4; I² = 0%) und in DPN
Studien bei 2,8 (95% CI 2,3-3,3; I² = 0%)
Berichtete methodische Studienqualität
Der Jadad Score war nicht signifikant assoziiert mit dem logit der gepoolten
Schätzung der Häufigkeit des Auftretens mindestens einer UAW (ß = 0,51, p = 0,20,
df = 33). Er war signifikant assoziiert mit dem logit der gepoolten Schätzung des
Auftretens von Studienabbrechern aufgrund von UAWs in Placebogruppen der FMS
Studien (ß = -2,16, p = <0,001, df = 58).
20
Der Jadad Score war nicht signifikant assoziiert mit dem logit der gepoolten
Schätzung der Häufigkeit des Auftretens mindestens einer UAW (ß = -0,98, p = 0,09,
df = 28). Er war signifikant assoziiert mit dem logit der gepoolten Schätzung des
Auftretens von Studienabbrechern aufgrund von UAWs in Placebogruppen der DPN
Studien (ß = -3,02, p = <0,001, df = 59).
Publikationsbias
Die graphische Darstellung eines Trichters lieferte keine Hinweise auf einen
Publikationsbias. Kendall`s Tau des Begg Rangkorrelationstests sowie der Egger
Test des relativen Risikos Abbrecherrate aufgrund UAWs für Verum verglichen mit
Placebo waren nicht signifikant in FMS (Tau = -0,13, zweiseitiger p-Test = 0,14)
(intercept = 0,12, zweiseitiger p-Test 0,77) und DPN Studien (Tau = -0,02, p = 0,85)
(intercept = -0,01, zweiseitiger p-Test = 0,98).
5. Diskussion
5.1 Zusammenfassung der Hauptaussagen
In FMS Studien war die Noceboantwort in 82% der Fälle für das Auftreten von
mindestens einer UAW verantwortlich, in DPN Studien waren es 73%. In FMS-
Studien war die Noceboantwort in 59% für das Abbrechen der Studie aufgrund von
UAWs verantwortlich, bei DPN Studien waren es 44%. Die Höhe der Noceboantwort
war bei beiden Krankheiten positiv assoziiert mit längerer Studiendauer und
Studienbeginn in der jüngeren Vergangenheit.
5.2 Vergleich mit anderen Studien
Auftreten von Noceboantworten
Die gepoolte Auftretensrate von Patienten mit mindestens einer UAW in
Placebogruppen waren in FMS und in DPN Studien höher als bei Migränestudien
(23%) (29). Die gepoolte Auftretensrate von Studienabbrechern aufgrund von UAWs
in Placebogruppen von FMS und DPN Studien waren höher als in Studien bei
Multiple Sklerose mit 2,1% bei Immunmodulatoren und 2,3% in symptomatischen
Therapiestudien (32). Rief et al. konstatierten eine große Variabilität von
Studienabbrechern (4-20%) in Placebogruppen von RCTs über Arteriosklerose und
Statintherapie (35). Migränestudien analysierten keine Studienabbrecherraten
aufgrund UAWs in Placebogruppen (29,1).
21
Moderatoren der Noceboantwort:
Die Studienabbruchraten auf Grund von Noceboantworten belegen eine Assoziation
zwischen dem Jahr der Studienpublikation in Multiple Sklerose Studien (32) sowie in
der vorliegenden Arbeit. Aufgrund der Erwartungstheorie von Nocebo (14) wurde die
Hypothese aufgestellt, dass die Anzahl von Patienten mit früheren negativen
Erfahrungen mit Medikamenten und geringerer Toleranz gegenüber Nebenwirkungen
über die Jahre angestiegen ist. Informationen bezüglich Studienmedikation werden
immer verfügbarer durch die Medien und vor allem das Internet. Diese Tatsache
kann dazu beitragen, dass die Probanden früher die Studienmedikation absetzen als
noch vor 20 Jahren. Die gesunkene Toleranz gegenüber unspezifischen Symptomen
kann auch die größere Verfügbarkeit therapeutischer Optionen reflektieren oder auch
die Tatsache, dass die Teilnahme an klinischen Studien deutlich einfacher ist als vor
20 Jahren (32).
In Übereinstimmung mit den Ergebnissen dieser Arbeit, waren auch in
Migränestudien (29,1), Studien mit Statinen (39) und
Medikamentenexpositionsstudien bei Allergien (34) das Auftreten von
Nebenwirkungen in Placebogruppen nicht assoziiert mit der Rasse der Probanden.
Im Gegensatz zu diesen Studien (39,29,1,28) fanden wir eine positive Assoziation
zwischen der Rate der Studienabbrecher aufgrund von UAWs und dem weiblichem
Geschlecht. Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen Beobachtungen der
Pharmakovigilanz, dass medikamentenbedingte Nebenwirkungen öfter bei alten
Patienten als bei Patienten mittleren Alters auftreten (41). Man kann spekulieren, ob
die höheren Abbrecherraten in FMS Studien im Vergleich mit DPN Studien auf
vermehrter Ängstlichkeit und Somatisierung begründet sind, obgleich keine Daten
über den direkten Vergleich der psychologischen Variablen bei beiden Krankheiten
vorliegen.
5.3 Einschränkungen
Methoden
Die Schwierigkeit, unspezifische Symptome als medikamentenbedingt einzuordnen
stellt eine Quelle von Heterogenität zwischen den Studien dar. Die Entscheidung
eine empfundene Nebenwirkung als medikamentenbedingt anzusehen, kann davon
abhängen, ob die Erhebung durch eine Krankenschwester oder einen Arzt
durchgeführt wurde, ob offene oder Suggestivfragen gestellt wurden, ob spezifische
22
oder unspezifische Fragebogen verwendet wurden. Diese Details, auf welche Art und
Weise die Nebenwirkungen erfasst wurden, lagen bei der Hälfte der Studien nicht vor
und waren bei den übrigen Studien unzureichend berichtet. Außerdem unterschied
sich die Art und Weise der Erhebung. Aufgrund fehlender oder insuffizienter Daten
waren wir nicht in der Lage den Einfluss der Erhebungsstrategie beim Auftreten von
Noceboantworten zu ermittteln. Deshalb müssen die gepoolten Schätzungen für das
Auftreten von Noceboantworten mit äußerster Vorsicht behandelt werden.
Die Heterogenität der Studienabbrecherraten aufgrund UAWs in Placebogruppen
und die relativen Risiken der Auftretensrate von Patienten mit mindestens einer UAW
und Abbrecherraten aufgrund von UAWs war gering. Deswegen waren die gepoolten
Schätzungen der Noceboantworte und die Metaregressionsanalysen vom
methologischen Standpunkt aus gerechtfertigt. Der hohe Anteil in den analysierten
Studien von Noceboantworten an der Abbrecherrate aufgrund von UAWs ist
wahrscheinlich nicht abhängig von der Erhebungsstrategie der UAWs.
Weitere wesentliche Einschränkungen von systematischen Übersichtsarbeiten sind
Publikationsbias, Studienqualität der eingeschlossenen Arbeiten und fehlende Daten.
In der vorliegenden Arbeit gibt es keinen Hinweis auf einen Publikationsbias. Die
Höhe der Noceboantwort war assoziiert mit der methodischen Qualität der Studien.
Einige Studien mussten aufgrund fehlender oder insuffizienter Daten augeschlossen
werden. Dabei handelt es sich hauptsächlich um Studien mit kleiner Patientenzahl,
die vor dem Jahr 2000 durchgeführt wurden. Diese Auswertungen - falls verfügbar -
hätten wahrscheinlich nicht das Ergebnis dieser Arbeit beeinflusst. Die
Gesamtsumme der Probanden und die Anzahl der eingeschlossenen Studien in
diese Metaanalyse waren ausreichend.
Manche der eingeschlossenen Studien berichteten nicht ausführlich über
Studiendetails wie zum Beispiel der Rasse von Probanden, was die Validität der
Metaregressionsanalysen beeinträchtigt.
Die durchgeführten Metaregressionen enthalten einen ökologischen Bias, da sie mit
Durchschnittswerten (z. B. Durchschnittsalter) und nicht mit den individuellen
Patientendaten durchgeführt werden konnten (8).
Analysierte Variablen
Um Fehler zu vermeiden, die auf mehrfachen Testungen beruhen, wurden keine
weiteren potenziellen Moderatoren der Noceboantwort untersucht, wie z.B. Art und
Frequenz der Medikamentenanwendung.
23
Metaanalysen können nur begrenzt zum Verständnis der psychologischen
Mechanismen und Faktoren von Noceboantworten beitragen, weil sie diese nicht
erfassen (z.B. Behandlungsvorerfahrungen).
Wir konnten keine patientenbezogene Variablen wie Ängstlichkeit und Somatisierung
analysieren (35), die mutmaßlich das Auftreten der Noceboantwort beeinflussen.
Verbale Suggestion und das Verhalten der Studienleiter können massiv variieren und
somit das Auftreten von Noceboantworten maßgeblich beeinflussen (33).
6. Schlussfolgerung
Verlässliche Daten über die Verträglichkeit und Sicherheit eines Medikamentes sind
für den klinischen Alltag unabdingbar. Zulassungsbehörden (in Deutschland das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), auf europäischer Ebene
die Europäische Arzneimittelagentur) sollten Standards definieren, wie unerwünschte
Nebenwirkungen in Studien zu erfassen sind. Eine neuere Studie empfiehlt, eine
Kombination aus gezielten Fragen nach zu erwartendenden Nebenwirkungen, ein
systematisches Screening für allgemeine Nebenwirkungen sowie offene Fragen für
spontane Berichterstattung durch die Probanden (37). Gutachter und Verfasser von
wissenschaftlichen Zeitschriften sollten eine detaillierte Erläuterung der
Erfassungsstrategie von Nebenwirkungen verlangen.
Das Bewusstsein über die Existenz von Noceboantworten ist eine fachliche
Voraussetzung für Versuchsleiter und praktische Ärzte, um UAWs zu erkennen und
einzuordnen. Eine bessere Ausleuchtung von Patientencharakteristika, wie z.B.
Ängstlichkeit, Somatisierung und vorausgegangene negative Erfahrungen mit
Medikamenten und auch kontextueller Faktoren wie Inhalt und Stil der
Kommunikation, würde es erlauben, sowohl in klinischen Studien als auch in der
klinischen Praxis Strategien zu entwickeln, um Noceboantworten zu vermeiden oder
vorzubeugen (2).
7. Zusammenfassung
Insgesamt 5065 Patienten aus den Placeboarmen von 58 FMS-Studien und 5095
Patienten aus den Placeboarmen von 62 DPN-Studien wurden in unsere
systematische Übersichtsarbeit eingeschlossen. Die berichtete Qualität der
Erfassungsstrategie der unerwünschten Nebenwirkungen war in den meisten Studien
schlecht. Die gepoolte Schätzung der Häufigkeit von Studienabbrechern aufgrund
24
von unerwünschten Nebenwirkungen lag in Placebogruppen des FMS 9,6% (95% CI
8,6-10,7) und in Verumgruppen 16,3% (95% CI 14,1-31,2). Die gepoolte Schätzung
der Häufigkeit von Studienabbrechern aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen
lag in Placebogruppen der DPN bei 5.8% (95% CI 5,1-6,6) und in Verumgruppen
13,2% (95% CI 10,7-16,2).
59% der Studienabbrüche in den FMS-Verumgruppen und 45% in den
Verumgruppen der DPN-Studien waren auf Noceboantworten zurückzuführen.
Durchschnittsalter, Prozentsatz von Frauen, inkrementelles Jahr des Studienbeginns
und Studiendauer waren Prädiktoren der Noceboantwort (Studienabbruch wegen
UAW).
25
8. Literatur
8.1 Literaturverzeichnis
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(http://www.clinicalstudyresults.org/drugdetails/?company_id=2&indication_id=840&sort=c.company_name&page=1&drug_id=1952), Zugriff: 30.07.2010 32. Pfizer. Protocol No. A0081071: A randomised double blind, placebo-controlled, parallel-group, multi- center trial of pregabalin versus placebo in the treatment of neuropathic pain associated with diabetic peripheral neuropathy. (Acessed at http://www.clinicalstudyresults.org/drugdetails/?company_id=2&drug_name_id=203&indication_id=1181&sort=c.company_name&page=1&drug_id=3972), Zugriff: 09.08.2010 33. Pfizer. Protocol No. A0081163: Randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study to evaluate efficacy and safety of pregabalin in the treatment for pain associated with diabetic peripheral neuropathy. (http://www.clinicalstudyresults.org/drugdetails/?company_id=2&indication_id=1181&sort=c.company_name&page=1&drug_id=10049), Zugriff: 09.08.2010 34. Raskin, P., Donofrio, P.D., Rosenthal, N.R., Hewitt, D.J., Jordan, D.M., Xiang, J., Vinik, A.I. Topiramate vs placebo in painful diabetic neuropathy: analgesic and metabolic effects. Neurology 63 (2004) 865-873. 35. Raskin, J., Pritchett, Y.L., Wang, F., D'Souza, D.N., Waninger, A.L., Iyengar, S., Wernicke, J.F. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 6 (2005) 346-356. 36. Rauck, R.L., Shaibani, A., Biton, V., Simpson, J., Koch, B. Lacosamide in painful diabetic peripheral neuropathy: a phase 2 double-blind placebo-controlled study. Clin J Pain 23 (2007) 150-158. 37. Richter, R.W., Portenoy, R., Sharma, U., Lamoreaux, L., Bockbrader, H., Knapp, L.E. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial. J Pain 6 (2005) 253-260. 38. Ropper, A.H., Gorson, K.C., Gooch, C.L., Weinberg, D.H., Pieczek, A., Ware, J.H., Kershen, J., Rogers, A., Simovic, D., Schratzberger, P., Kirchmair, R., Losordo, D. Vascular endothelial growth factor gene transfer for diabetic polyneuropathy: a randomized, double-blinded trial. Ann Neurol 65 (2009) 386-393. 39. Rosenstock, J., Tuchman, M., LaMoreaux, L., Sharma, U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 110 (2004) 628-638. 40. Rowbotham, M.C., Goli, V., Kunz, N.R., Lei, D. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo-controlled study. Pain 110 (2004) 697-706.
39
41. Rowbotham, M.C., Duan, W.R., Thomas, J., Nothaft, W., Backonja, M.M. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety of ABT-594 in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain 146 (2009) 245-252. 42. Scheffler, N.M., Sheitel, P.L., Lipton, M.N. Treatment of painful diabetic neuropathy with capsaicin 0.075%. J Am Podiatr Med Assoc 81 (1991) 288-293. 43. Selvarajah, D., Gandhi, R., Emery, C.J., Tesfaye, S. Randomized placebo-controlled double-blind clinical trial of cannabis-based medicinal product (Sativex) in painful diabetic neuropathy: depression is a major confounding factor. Diabetes Care 33 (2010) 128-130. 44. Shaibani, A., Fares, S., Selam, J.L., Arslanian, A., Simpson, J., Sen, D., Bongardt, S. Lacosamide in painful diabetic neuropathy: an 18-week double-blind placebo-controlled trial. J Pain 10 (2009) 818-828. 45. Simpson, D.A. Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. J Clin Neuromuscul Dis 3 (2001) 53-62. 46. Sindrup, S.H., Bjerre, U., Dejgaard, A., Brosen, K., Aaes-Jorgensen, T., Gram, L.F. The selective serotonin reuptake inhibitor citalopram relieves the symptoms of diabetic neuropathy. Clin Pharmacol Ther 52 (1992) 547-552. 47. Sindrup, S.H., Graf, A., Sfikas, N. The NK1-receptor antagonist TKA731 in painful diabetic neuropathy: a randomised, controlled trial. Eur J Pain 10 (2006) 567-571. 48. Stracke, H., Meyer, U.E., Schumacher, H.E., Federlin, K. Mexiletine in the treatment of diabetic neuropathy. Diabetes Care 15 (1992) 1550-1555. 49. Stracke, H., Gaus, W., Achenbach, U., Federlin, K., Bretzel, R.G. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes 116 (2008) 600-605. 50. Tandan, R., Lewis, G.A., Krusinski, P.B., Badger, G.B., Fries, T.J. Topical capsaicin in painful diabetic neuropathy. Controlled study with long-term follow-up. Diabetes Care 15 (1992) 8-14. 51. Thienel, U., Neto, W., Schwabe, S.K., Vijapurkar, U. Topiramate in painful diabetic polyneuropathy: findings from three double-blind placebo-controlled trials. Acta Neurol Scand 110 (2004) 221-231. 52. Tolle, T., Freynhagen, R., Versavel, M., Trostmann, U., Young, J.P., Jr. Pregabalin for relief of neuropathic pain associated with diabetic neuropathy: a randomized, double-blind study. Eur J Pain 12 (2008) 203-213.
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53. Valk, G.D., Kappelle, A.C., Tjon, A.T.A.M., Bravenboer, B., Bakker, K., Michels, R.P., Groenhout, C.M., Bertelsmann, F.W. Treatment of diabetic polyneuropathy with the neurotrophic peptide ORG 2766. J Neurol 243 (1996) 257-263. 54. Vinik, A.I., Tuchman, M., Safirstein, B., Corder, C., Kirby, L., Wilks, K., Quessy, S., Blum, D., Grainger, J., White, J., Silver, M. Lamotrigine for treatment of pain associated with diabetic neuropathy: results of two randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Pain 128 (2007) 169-179. 55. Wernicke, J.F., Pritchett, Y.L., D'Souza, D.N., Waninger, A., Tran, P., Iyengar, S., Raskin, J. A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology 67 (2006) 1411-1420. 56. Wright, J.M., Oki, J.C., Graves, L., 3rd. Mexiletine in the symptomatic treatment of diabetic peripheral neuropathy. Ann Pharmacother 31 (1997) 29-34. 57. Wyeth. Protocol No. NCT00283842: Study Evaluating Desvenlafaxine Succinate Sustained-release (DVS SR) in Adult Outpatients With Pain Associated With Diabetic Peripheral Neuropathy. (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00283842?term=wyeth+desvenlafaxine+diabetic&rank=2), Zugriff: 09.08.2010 58. Wymer, J.P., Simpson, J., Sen, D., Bongardt, S. Efficacy and safety of lacosamide in diabetic neuropathic pain: an 18-week double-blind placebo-controlled trial of fixed-dose regimens. Clin J Pain 25 (2009) 376-385. 59. Ziegler, D., Hanefeld, M., Ruhnau, K.J., Meissner, H.P., Lobisch, M., Schutte, K., Gries, F.A. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 38 (1995) 1425-1433. 60. Ziegler, D., Ametov, A., Barinov, A., Dyck, P.J., Gurieva, I., Low, P.A., Munzel, U., Yakhno, N., Raz, I., Novosadova, M., Maus, J., Samigullin, R. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 29 (2006) 2365-2370. 61. Ziegler, D., Movsesyan, L., Mankovsky, B., Gurieva, I., Abylaiuly, Z., Strokov, I. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 32 (2009) 1479-1484. 62. Ziegler, D., Hidvegi, T., Gurieva, I., Bongardt, S., Freynhagen, R., Sen, D., Sommerville, K. Efficacy and safety of lacosamide in painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 33 (2010) 839-841.
41
8.4 Ausgeschlossene Studien FMS
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J Psychiatr Res 36 (2002) 179-187. (Placebo wurde kombiniert mit einer anderen definierten Therapie verabreicht). 10. Gur, A., Karakoc, M., Nas, K., Cevik, R., Sarac, J.,Ataoglu, S. Effects of low power laser and low dose amitriptyline therapy on clinical symptoms and quality of life in fibromyalgia: a single-blind, placebo-controlled trial. Rheumatol Int 22 (2002) 188-193. (keine pharmakologische Placebo Kontrolle). 11. Haus, U., Varga, B., Stratz, T., Spath, M.,Muller, W. Oral treatment of fibromyalgia with tropisetron given over 28 days: influence on functional and vegetative symptoms, psychometric parameters and pain. Scand J Rheumatol Suppl 113 (2000) 55-58. (keine pharmakologische Placebo Kontrolle). 12. Heymann, R., Quaresma, M., Helfenstein, M.,Feldman, D. A double-blinded, randomized, controlled study between amitriptyline, nortriptyline and placebo in patients with fibromyalgia: analysis of the outcome measures. Brazilian Journal of Rheumatology 38 (1998) 119-127. (Doppelpublikation). 13. Holman, A.J., Neiman, R.A.,Ettlinger, R.E. Preliminary Efficacy of the Dopamine Agonist, Pramipexole, for Fibromyalgia: The First, Open Label, Multicenter Experience. Journal of Musculoskeletal Pain 12 (2004) 69-74. (keine pharmakologische Placebo Kontrolle). 14. Hrycaj, P., Stratz, T., Mennet, P.,Muller, W. Pathogenetic aspects of responsiveness to ondansetron (5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonist) in patients with primary fibromyalgia syndrome--a preliminary study. J Rheumatol 23 (1996) 1418-1423. (keine pharmakologische Placebo Kontrolle). 15. Isomeri, R., Mikkelsson, M., Latikka, P.,Kammonen, K. Effects of Amitriptyline and Cardiovascular Fitness Training on Pain in Patients with Primary Fibromyalgia. Journal of Musculoskeletal Pain 1 (1993) 253-260. (keine pharmakologische Placebo Kontrolle). 16. Janzen, V.D.,Scudds, R. Sphenopalatine blocks in the treatment of pain in fibromyalgia and myofascial pain syndrome. Laryngoscope 107 (1997) 1420-1422. (keine separaten Daten für die FMS Gruppe verfügbar). 17. Jones, K.D., Burckhardt, C.S., Deodhar, A.A., Perrin, N.A., Hanson, G.C.,Bennett, R.M. A six-month randomized controlled trial of exercise and pyridostigmine in the treatment of fibromyalgia. Arthritis Rheum 58 (2008) 612-622. (Pharmakologischer Placebo plus psychologischer (aktiver) Placebo). 18. Kempenaers, C., Simenon, G., Vander Elst, M., Fransolet, L., Mingard, P., de Maertelaer, V., Appelboom, T.,Mendlewicz, J. Effect of an antidiencephalon immune
43
serum on pain and sleep in primary fibromyalgia. Neuropsychobiology 30 (1994) 66-72. (Studienabbrecher nicht im Detail berichtet). 19. Malminiemi, K., Yli-Kerttula, U., Isomeri, R.,Roponen, P. Moclobemide in fibromyalgia: A double-blind, randomized study vs placebo and amitriptyline. Journal of Musculoskeletal Pain 6 (1998) 144. (Doppelpublikation). 20. Ozaras, N., Kuscu, M., Arzik, A., Guven, Z.,Kayhan, O. Moclobemid in fibromyalgia syndrom: A double blind placebo controled study. Journal of Musculoskeletal Pain 6 (1998) 145. (Doppelpublikation). 21. Russell, I.J., Michalek, J.E., Kang, Y.K.,Richards, A.B. Reduction of morning stiffness and improvement in physical function in fibromyalgia syndrome patients treated sublingually with low doses of human interferon-alpha. J Interferon Cytokine Res 19 (1999) 961-968. (Studienabbrecher nicht im Detail berichtet). 22. Rutledge, D.N.,Jones, C.J. Effects of topical essential oil on exercise volume after a 12-week exercise program for women with fibromyalgia: a pilot study. J Altern Complement Med 13 (2007) 1099-1106. (Placebo kombiniert mit Ausdauertraining). 23. Scudds, R.A., Janzen, V., Delaney, G., Heck, C., McCain, G.A., Russell, A.L., Teasell, R.W., Varkey, G.,Woodbury, M.G. The use of topical 4% lidocaine in spheno-palatine ganglion blocks for the treatment of chronic muscle pain syndromes: a randomized, controlled trial. Pain 62 (1995) 69-77. (keine separaten Daten für die FMS Gruppe verfügbar). 24. Sorensen, J., Bengtsson, A., Backman, E., Henriksson, K.G.,Bengtsson, M. Pain analysis in patients with fibromyalgia. Effects of intravenous morphine, lidocaine, and ketamine. Scand J Rheumatol 24 (1995) 360-365. (Studiendauer < 2 Wochen). 25. Spath, M., Stratz, T., Neeck, G., Kotter, I., Hammel, B., Amberger, C.C., Haus, U., Farber, L., Pongratz, D.,Muller, W. Efficacy and tolerability of intravenous tropisetron in the treatment of fibromyalgia. Scand J Rheumatol 33 (2004) 267-270. (Studiendauer < 2 Wochen). 26. Stratz, T., Farber, L., Varga, B., Baumgartner, C., Haus, U.,Muller, W. Fibromyalgia treatment with intravenous tropisetron administration. Drugs Exp Clin Res 27 (2001) 113-118. (keine pharmakologische PlaceboKontrolle). 27. Tavoni, A., Jeracitano, G.,Cirigliano, G. Evaluation of S-adenosylmethionine in secondary fibromyalgia: a double-blind study. Clin Exp Rheumatol 16 (1998) 106-107. (Studienabbrecher nicht im Detail berichtet).
44
28. Ware, M.A., Fitzcharles, M.A., Joseph, L.,Shir, Y. The effects of nabilone on sleep in fibromyalgia: results of a randomized controlled trial. Anesth Analg 110 (2010) 604-610. (keine pharmakologische Placebo Kontrolle).
45
8.5 Ausgeschlossene Studien DPN 1. Bansal, D., Bhansali, A., Hota, D., Chakrabarti, A.,Dutta, P. Amitriptyline vs. pregabalin in painful diabetic neuropathy: a randomized double blind clinical trial. Diabet Med 26 (2009) 1019-1026. (Keine Placebogruppe). 2. Boulton, A.J., Levin, S.,Comstock, J. A multicentre trial of the aldose-reductase inhibitor, tolrestat, in patients with symptomatic diabetic neuropathy. Diabetologia 33 (1990) 431-437. (keine Randomisierung). 3. Ertas, M., Sagduyu, A., Arac, N., Uludag, B.,Ertekin, C. Use of levodopa to relieve pain from painful symmetrical diabetic polyneuropathy. Pain 75 (1998) 257-259. (Keine Randomisierung). 4. Freynhagen, R., Strojek, K., Griesing, T., Whalen, E.,Balkenohl, M. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 115 (2005) 254-263. (gemischtes Outcome für neuropathischen Schmerz). 5. Gilron, I., Bailey, J.M., Tu, D., Holden, R.R., Weaver, D.F.,Houlden, R.L. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med 352 (2005) 1324-1334. (gemischtes Outcome für neuropathischen Schmerz). 6. Gilron, I., Bailey, J.M., Tu, D., Holden, R.R., Jackson, A.C.,Houlden, R.L. Nortriptyline and gabapentin, alone and in combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet 374 (2009) 1252-1261. (gemischtes Outcome für neuropathischen Schmerz). 7. Haupt, E., Ledermann, H.,Kopcke, W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy--a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int J Clin Pharmacol Ther 43 (2005) 71-77. (Keine Details der Studienabbrecher berichtet). 8. Luria, Y., Brecker, C., Daoud, D., Ishay, A.,Eisenberg, E. Lamotrigine in the treatment of painful diabetic neuropathy: A randomized, placebo-controlled study. Progress in Pain Research and Management 16 (2000) 857-862. (Doppelpublikation). 9. Max, M.B., Culnane, M., Schafer, S.C., Gracely, R.H., Walther, D.J., Smoller, B.,Dubner, R. Amitriptyline relieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood. Neurology 37 (1987) 589-596. (Studie mit Pseudo-Placebo). 10. Merck. Protocol No. NCT 00570310: A randomized, placebo-controlled, double-blind study to evaluate the efficacy of pregabalin in patients with painful diabetic neuropathy.
46
(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00570310?term=neuropathic+pain+merck&rank=1), Stand: August 09, 2010. (gemischtes Outcome für neuropathischen Schmerz) 11. Morello, C.M., Leckband, S.G., Stoner, C.P., Moorhouse, D.F.,Sahagian, G.A. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Arch Intern Med 159 (1999) 1931-1937. (keine Placebogruppe). 12. Nelson, K.A., Park, K.M., Robinovitz, E., Tsigos, C.,Max, M.B. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Neurology 48 (1997) 1212-1218. (gemischtes Outcome für neuropathischen Schmerz). 13. Pfizer. Protocol No. A0081037: An 10-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Study To Evaluate The Efficacy And Safety Of Pregabalin (150mg-600mg/day) Using A Flexible, Optimized Dose Schedule In Subjects With Peripheral Neuropathic Pain. (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00141219?term=pfizer+pregabalin+diabetic&rank=12), Zugriff: 09.08.2010. (gemischtes Outcome für neuropathischen Schmerz) 14. Pfizer. Protocol No. A0081081: An 8 week multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy, safety and tolerability of pregabalin (150-600mg/day), using a flexible dosing schedule in the treatment of subjects with symptoms of neuropathic pain. (http://www.clinicalstudyresults.org/drugdetails/?company_id=2&inn_name_id=195&indication_id=1217&sort=c.company_name&page=1&drug_id=4482), Zugriff 09.08.2010. (gemischtes Outcome für neuropathischen Schmerz) 15. Pfizer. Protocol No. A0081084: A randomized, placebo-controlled trial of the efficacy and safety of pregabalin in the treatment of subjects with peripheral neuropthic pain. (http://www.clinicalstudyresults.org/search/), Zugriff 09.08.2010. (gemischtes Outcome für neuropathischen Schmerz) 16. Rayman, G., Baker, N.R.,Krishnan, S.T. Glyceryl trinitrate patches as an alternative to isosorbide dinitrate spray in the treatment of chronic painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 26 (2003) 2697-2698. (keine Randomisierung). 17. Sandercock, D., Cramer, M., Wu, J., Chiang, Y.K., Biton, V.,Heritier, M. Gabapentin extended release for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: efficacy and tolerability in a double-blind, randomized, controlled clinical trial. Diabetes Care 32 (2009) e20. (keine Details zu Studienabbrechern berichtet). 18. Sang, C.N., Booher, S., Gilron, I., Parada, S.,Max, M.B. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: efficacy and
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dose-response trials. Anesthesiology 96 (2002) 1053-1061. (Studie mit Pseudo-Placebo). 19. Serpell, M.G. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 99 (2002) 557-566. (gemischtes Outcome für neuropathischen Schmerz). 20. Watson, C.P., Moulin, D., Watt-Watson, J., Gordon, A.,Eisenhoffer, J. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain 105 (2003) 71-78. (Studie mit Pseudo-Placebo). 21. Yucel, A., Ozyalcin, S., Koknel Talu, G., Kiziltan, E., Yucel, B., Andersen, O.K., Arendt-Nielsen, L.,Disci, R. The effect of venlafaxine on ongoing and experimentally induced pain in neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study.
Eur J Pain 9 (2005) 407-416. (gemischtes Outcome f・ neuropathischen Schmerz).
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9. Anhang
9.1. Suchstrategie für FMS und DPN Studien
FMS: Die Suchstrategien für Medline über PubMed werden im Folgenden gezeigt.
Sie wurden für den Gebrauch in anderen Datenbanken übersetzt.
Fibromyalgia was located by "Fibromyalgia"[Mesh]
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((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical trials[MeSH Terms] OR
clinical trial[Publication Type] OR
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use[MeSH Subheading])
see:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK3827/#pubmedhelp.Clinical_Queries_Filters
Pharmacological therapies were searched by the following terms:
General search
“Analgesics” [MESH]
“Drug therapy” [MESH]
"Complementary Therapies"[Mesh]
Acetaminophen (Paracetamol)
"Acetaminophen"[Mesh]
Acet salicyl acid
"Aspirin"[Mesh]
Antidepressants
(("Antidepressive Agents"[Mesh] OR "Antidepressive Agents "[Pharmacological Action]
OR "Antidepressive Agents, Tricyclic"[Mesh] OR "Antidepressive Agents, Second-
Generation"[Mesh] OR "Adrenergic Uptake Inhibitors"[Mesh] OR "Fluvoxamine"[Mesh]
OR "Bupropion"[Mesh] OR "Citalopram"[Mesh] OR "Monoamine Oxidase
Inhibitors"[Mesh] OR "Iprindole"[Mesh] OR "Antidepressive Agents, Tricyclic
"[Pharmacological Action] OR "Antidepressive Agents, Second-Generation
"[Pharmacological Action])) OR "Amitriptyline"[Mesh]) OR "Clomipramine"[Mesh]) OR
"Dothiepin"[Mesh]) OR "Doxepin"[Mesh]) OR "Imipramine"[Mesh]) OR
"Lofepramine"[Mesh]) OR ("Serotonin Uptake Inhibitors"[Mesh] OR "Serotonin Uptake
Inhibitors "[Pharmacological Action] OR "Citalopram"[Mesh]) OR "Fluoxetine"[Mesh])
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AND "Paroxetine"[Mesh]) OR "Sertraline"[Mesh]) OR "duloxetine "[Substance Name]) OR
"venlafaxine "[Substance Name]) OR "milnacipran "[Substance Name]) OR
"Moclobemide"[Mesh]
Anticonvulsants
(("Anticonvulsants"[Mesh] OR "Anticonvulsants "[Pharmacological Action] OR
"Hydantoins"[Mesh] OR "Carbamazepine"[Mesh] OR "pregabalin "[Substance Name])
OR "gabapentin "[Substance Name]) OR "oxcarbazepine "[Substance Name]) OR
"lamotrigine "[Substance Name]) OR "Valproic Acid"[Mesh]) OR "topiramate "[Substance
Name]))
Antipsychotic agents
((“Antipsychotic Agents” [MESH] OR "Ritanserin"[Mesh] OR "olanzapine "[Substance
Name] OR “quetiapine“ [Substance Name]))
Antiviral agents
"Antiviral Agents"[Mesh]
Anxiolytics, sedatives and tranquilizers
("Hypnotics and Sedatives"[Mesh] OR "Barbiturates"[Mesh] OR
"Benzodiazepines"[Mesh]" OR GABA Modulators"[Mesh] OR "Tranquilizing
Agents"[Mesh] OR "Nitrazepam"[Mesh] OR "Flurazepam"[Mesh] OR "zopiclone
"[Substance Name] OR "zolpidem "[Substance Name "Central Nervous System
Depressants"[Mesh]))
Calcitonin
“Calcitonin” [MESH]
Cannabinoids
(("Cannabinoids"[Mesh] OR "Tetrahydrocannabinol"[Mesh]))
Carnitin
"Carnitine"[Mesh]
Central nervous system stimulants
"Central Nervous System Stimulants"[Mesh]
Dietary supplements
"Dietary Supplements"[Mesh]
Dopamine
(("Dopamine"[Mesh] OR "Dopamine Agents"[Mesh]) OR "ropinirole "[Substance Name]))
Glucocorticoids
"Glucocorticoids"[Mesh]
50
Homeopathy
"Homeopathy"[Mesh]
Hormones
(("Hormones"[Mesh] OR "Growth Hormone-Releasing Hormone"[Mesh] OR "Human
Growth Hormone"[Mesh] OR "Gonadal Steroid Hormones"[Mesh] OR "Luteinizing
Hormone"[Mesh] OR "Thyroid Hormones"[Mesh] OR"Selective Estrogen Receptor
Modulators"[Mesh] ))
Interferones
“Interferones” [MESH]
Ketamine
"Ketamine"[Mesh]
Local anesthetics
(("Anesthetics, Local"[Mesh] OR "EMLA "[Substance Name] OR "Prilocaine"[Mesh] OR
"Dibucaine"[Mesh] OR "Bupivacaine"[Mesh])) OR "Lidocaine"[Mesh]))AND
"Fibromyalgia"[Mesh] AND ((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical
trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR ran-dom*[Title/Abstract] OR
random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])
Metamizole
("Dipyrone"[Mesh] OR "metamizole magnesium "[Substance Name])
Non-steroidal anti-inflammatory agents
(("Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal"[Mesh] OR "Cyclooxygenase
Inhibitors"[Mesh]) OR "Ibuprofen"[Mesh]) OR "Diclofenac"[Mesh]))AND
"Fibromyalgia"[Mesh] AND ((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical
trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR ran-dom*[Title/Abstract] OR
random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])
Muscle relaxants
(("Muscle Relaxants, Central"[Mesh] OR "cyclobenzaprine "[Substance Name]) OR
"Chlormezanone"[Mesh]) OR "tetrazepam "[Substance Name]) OR
"Methocarbamol"[Mesh]) OR "flupirtine "[Substance Name]))AND "Fibromyalgia"[Mesh]
Opioids
(("Analgesics, Opioid"[Mesh] OR "Buprenorphine"[Mesh] OR "Codeine"[Mesh] OR
"Fentanyl"[Mesh] OR Hydromorphone[MULTI] OR "Morphine"[Mesh] OR
"Oxycodone"[Mesh] OR "Tilidine"[Mesh] OR "Tramadol"[Mesh])) AND
"Fibromyalgia"[Mesh] AND ((clinical[Title/Abstract] AND trial[Title/Abstract]) OR clinical
51
trials[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR random*[Title/Abstract] OR
random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])
Serotonin receptor antagonists
(("Serotonin 5-HT1 Receptor Antagonists"[Mesh] OR "Serotonin 5-HT2 Receptor
Antagonists"[Mesh] OR "Serotonin 5-HT4 Receptor Antagonists"[Mesh] OR "Serotonin 5-
HT3 Receptor Antagonists"[Mesh] OR "tropisetron "[Substance Name]))
Sodium Oxybat
"Sodium Oxybate"[Mesh]
Topical applications
("Administration, Topical"[Mesh] OR "Capsaicin"[Mesh]) OR "Lidocaine"[Mesh]
Tryptophan
"Tryptophan"[Mesh]
Vitamins
"Vitamins"[Mesh
Schmerzhafte DPN: Wir wendeten zwei Suchstrategien an:
a. NICE Suchstrategien für DPN Studien näher erläutert in Appendix 10.6 unter
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11853/45687/45687.pdf
b. Wir passten die Suchstrategie für DPN am Beispiel der FMS-Suchstrategie an.
Painful DPN was located by "Diabetic Neuropathies"[Mesh].
Darüber hinaus kombinierten wir die folgenden Begriffe mit schmerzhafter DPN:
"Actovegin "[Substance Name]
"Amantadine"[Mesh]
"Mexiletine"[Mesh]
"Pentoxifylline"[Mesh]
"Ponalrestat "[Substance Name]
"3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol "[Substance Name] =
(Tapentadol)
("Thioctic Acid"[Mesh] OR "alpha-lipoic acid, 4-aminobenzoic acid, aniline,
benfotiamine, thioctic Acid, vitamin E drug combination "[Substance Name])
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nicht in wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht; N
(%)
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Jahr des Studienbeginns; Mittelwert (SD) 1998 (7.5) 1999 (5.9) 0.62
industrielles Sponsoring; N (%) 45 (77.6) 52 (83.8) 0.38
Zugelassen von der Food and Drug Administration (FDA)
für die jeweilige Erkrankung; N (%)
14 (24.1) 13 (21.0) 0.68
Kontinent
Europa; N (%)
Nord Amerika; N (%)
Asien, Mittel- und Südamerika und gemischte Kontinente
N (%)
20 (34.5)
30 (51.7)
8 (13.8)
14 (22.6)
31 (50.0)
17 (27.4)
0.01
Anzahl der Länder; Mittelwert (SD) 1.8 (2.7) 2.5 (3.0) 0.05
Anzahl der Studienzentren; Mittelwert (SD) 18 (26.7) 26 (30.9) 0.005
Therapiedauer (Wochen) Mittelwert (SD) 12.1 (7.2) 14.3 (12.3) 0.62
Aktive Medikation
Antidepressiva; N (%)
Antikonvulsiva; N (%)
Andere; N (%)
25 (43.1)
5 (8.8)
28 (48.3)
7 (11.3)
29 (47.8)
26 (41.9)
<0.001
Applikationsart
Oral; N (%)
Parenteral; N (%)
Lokal: N (%)
49 (84.5)
6 (10.3)
3 ( 5.2)
54 (87.1)
5 ( 8.1)
3 ( 4.8)
0.90
Jadad Score 2.9 (1.6) 2.8 (1.8) 0.83
Anzahl Probanden mit Placebo; Mittelwert (SD) 86.8 (106) 82.0 (65.7) 0.0003
Anzahl Probanden mit (im Falle mehrer Dosierungen:
Untergruppe mit höchster Dosierung); Mittelwert (SD)
91.9 (113) 85.4 (63.6) 0.18
% Frauen; Mittelwert (SD) 93.1 (11.1) 43.5 (12.1) <0.001
% Kaukasier; Mittelwert (SD) 91.0 (7.8) 77.8 (28.2) <0.001
Durchschnittsalter; Mittelwert (SD) 48.0 (3.3) 58.3 (3.3) <0.001
Schmerz Ausgangswert (0-10); Mittelwert (SD) 6.6 (0.7) 6.3 (1.1) 0.07
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9.2.
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Jahr der Publikation
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Aktives Medikament mit Dosis
FDA Zulassung
Applikation
Kontinent
Anzahl der Länder
Anzahl der Studienzentren
Therapiedauer
Anzahl der Studienvisiten
Anzahl der Patienten-Placebo
Anzahl der Patienten - aktive Medikation
% Frauen-Placebo
% Kaukasier- Placebo
durchschnittliches Alter - Placebo
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War die Studie als doppel-blind beschrieben? 0/1
War die Methode der Doppelver-blindung beschrieben und adäquat? (identisches Placebo, aktives Placebo, Dummy, etc)? 0/1
Gab es eine Beschreibung von Abbrechern und Drop Outs ? 0/1
Punktabzug von 1 Punkt, wenn die Methode, die zur Randomisier-ungssequenz benutzt wurde nicht beschrieben war oder nicht adäquat war (Patienten wurden abwechselnd ausgewählt oder nach Geburtstag oder Krankenhaus Nr) 0/-1
Punktabzug von 1 Punkt, wenn die Studie doppel-blind beschrieben war, die Methode der Verblindung aber nicht adäquat war (z.B. Vergleich von Tabletten mit Injektionen ohne Double-Dummy, kein identischer Placebo). 0/-1
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War die Studie als doppel-blind beschrieben? 0/1
War die Methode der Doppelverblindung beschrieben und adäquat? (identisches Placebo, aktives Placebo, Dummy, etc)? 0/1
Gab es eine Beschreibung von Abbrechern und Drop Outs ? 0/1
Punktabzug von 1 Punkt, wenn die Methode, die zur Randomisierungssequenz benutzt wurde nicht beschrieben war oder nicht adäquat war (Patienten wurden abwechselnd ausgewählt oder nach Geburtstag oder Krankenhaus Nummer) 0/-1
Punktabzug von 1 Punkt, wenn die Studie doppel-blind beschrieben war, die Methode der Verblindung aber nicht adäquat war (z.B. Vergleich von Tabletten mit Injektionen ohne Double-Dummy, kein identischer Placebo). 0/-1
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-1
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0 -1
71
9.2.7: Metaregressionsanalyse von patienten- und studienbezogenen
Prädiktoren der gepoolten Schätzungen von Patienten mit Noceboantwort in
Placebogruppen von Medikamentenstudien des FMS und schmerzhafter DPN
Logarithmus des Odds ratio der gepoolten Schätzung der Auftretensrate von
Patienten mit wenigstens einem UAW
FMS Schmerzhafte DPN
Prädiktor df ß p df ß p
Alter 32 -5.90 0.03 26 -15.7 0.006
Fauen 31 2.10 0.67 26 1.41 0.22
Kaukasier 20 1.27 0.64 19 0.67 0.48
Jahr des
Studienbeginns
(stufenweise)
33 -1.10 0.005 28 -2.25 0.0001
Studiendauer 33 -0.31 0.39 28 0.80 0.04
Logarithmus des Odds ratio der gepoolten Schätzung der Auftretensrate von
Studienabbrechern wegen UAW
FMS Schmerzhafte DPN
Prädiktor df ß p df ß p
Alter 52 -3.75 0.03 54 -4.02 0.03
Fauen 51 -2.10 0.04 51 -2.63 <0.0001
Kaukasier 29 -1.84 0.08 38 -1.27 0.12
Jahr des
Studienbeginns
(stufenweise)
57 -2.76 <0.0001 59 -3.34 <0.0001
Studiendauer 57 -2.41 <0.0001 59 -2.67 <0.0001
ß ist der Regressionskoeffizient jeder Regression, die den Anstieg jedes Modells repräsentiert. Signifikante Ergebnisse (p <0,05) sind fett hinterlegt.
72
9.3 Abbildungen
9.3.1: Flussdiagramm zur Literatursuche der Publikationen FMS
Abkürzungen: FMS = Fibromyalgiesyndrom; NIH = National Institutes of Health; PhRMA =
Pharmaceutical Research and Manufacturers of America
Suche in elektronischen Datenbanken 1239 Central 568 Medline 310 NIH 280 PhRMA 18 Scopus 63
Hand-Suche 12
Nähere Auswahl 1251
Ausgeschlossene Dublikate 128
Durchsicht des Abstracts 1123
Durchsicht des Artikels 86
Artikel ausgeschlossen 28 Doppelpublikation 4 kein pharmakologischer Placebo 9 keine korrekten Details über Studienabbrecher 6 Placebo kombiniert mit anderen definierten Therapien 3 Keine getrennte Analyse für FMS-Patienten 2 Studiendauer < 3 Wochen 4
Eingeschlossen in die Meta-Analyse 58
Abstracts ausgeschlossen 1037 keine Untersuchung von FMS 140 keine Studie mit pharmakolog. Wirkstoffen 387 kein randomisiertes oder paralleles Design 422 nicht abgeschlossene Studie 42 abgeschlossene, aber nicht erhältliche Studie 24 anderes als paralleles Studien Design 22
Ein
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73
9.3.2: Flussdiagramm zur Literatursuche der Publikationen schmerzhafte DPN
Abkürzungen: FMS = Fibromyalgiesyndrom; NIH = National Institutes of Health; PhRMA =
Pharmaceutical Research and Manufacturers of America
Suche in elektronischen Datenbanken 1022 Central 24 Medline 732 NIH 134 PhRMA 28 Scopus 104
Hand-Suche 12
Nähere Auswahl 1034
Ausgeschlossene Dublikate 92
Durchsicht des Abstracts 942
Durchsicht des Artikels 83
Artikel ausgeschlossen 21 gemischte neuropathische Schmerzsyndrome 9 Pseudo Placebo 3 Doppelpublikation 1 keine Randomisierung 3 kein Placebo 3 keine Details über Studienabbrecher berichtet 2
Eingeschlossen in die Meta-Analyse: 62
Abstracts ausgeschlossen 859 Review 72 keine Untersuchung von DPN 393 keine Studie mit pharmakolog. Wirkstoffen 60 keine randomisierte, kontrollierte Studie 164 ohne pharmakologische Plazebokontrolle 21 Studie mit Pseudo-Plazebo 2 Studie nicht beendet 119 Cross over Design 28
Ein
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74
9.3.3: Gepoolte Schätzungen der Häufigkeit von Patienten mit mindestens
einem unerwünschtem Ereignis (AE) und Studienabbruch aufgrund der UAW in
randomisierten, kontrollierten Medikamentenstudien beim FMS
Mindestens ein unerwünschtes Ereignis in FMS Placebo Gruppen:
Study name Statistics for each study Event rate and 95% CI
Event Lower Upper Relative Relative rate limit limit Z-Value p-Value Total weight weight
Ali (1) 0,026 0,002 0,310 -2,519 0,012 0 / 18 0,66Arnold (4) 0,748 0,655 0,822 4,787 0,000 77 / 103 3,47Arnold (5) 0,792 0,710 0,855 5,939 0,000 95 / 120 3,47Arnold (7) 0,717 0,648 0,778 5,690 0,000 132 / 184 3,66Arnold (8) 0,750 0,711 0,786 10,751 0,000 382 / 509 3,80Arnold (9) 0,715 0,658 0,766 6,795 0,000 191 / 267 3,73Arnold (10) 0,571 0,486 0,653 1,642 0,101 76 / 133 3,63Bennett (13) 0,040 0,006 0,235 -3,114 0,002 1 / 25 1,11Bennett (14) 0,554 0,476 0,630 1,354 0,176 87 / 157 3,67Branco (15) 0,737 0,695 0,776 9,620 0,000 331 / 449 3,79Carette (16) 0,125 0,048 0,289 -3,640 0,000 4 / 32 2,31Carette (17) 0,619 0,466 0,752 1,528 0,127 26 / 42 3,13Chappell (20) 0,815 0,750 0,867 7,471 0,000 137 / 168 3,56Clauw (21) 0,783 0,740 0,820 10,636 0,000 317 / 405 3,76Crofford (22) 0,779 0,700 0,842 5,976 0,000 102 / 131 3,52Distler (23) 0,794 0,627 0,899 3,183 0,001 27 / 34 2,72Ginsberg (24) 0,022 0,001 0,268 -2,662 0,008 0 / 22 0,66Ginsberg (25) 0,571 0,387 0,738 0,753 0,451 16 / 28 2,88Goldenberg (28) 0,200 0,066 0,470 -2,148 0,032 3 / 15 1,95Hannonen (29) 0,800 0,658 0,893 3,720 0,000 36 / 45 2,92Holmann (31) 0,977 0,723 0,999 2,629 0,009 21 / 21 0,66Jacobsen (32) 0,318 0,160 0,534 -1,665 0,096 7 / 22 2,59Kendall (33) 0,267 0,139 0,450 -2,450 0,014 8 / 30 2,76Ko (34) 0,309 0,211 0,428 -3,069 0,002 21 / 68 3,34Mease (36) 0,758 0,692 0,814 6,738 0,000 144 / 190 3,64Mease (37) 0,852 0,799 0,893 9,282 0,000 190 / 223 3,59Patkar (40) 0,586 0,457 0,705 1,306 0,191 34 / 58 3,33Pattrick (41) 0,333 0,168 0,553 -1,497 0,134 7 / 21 2,57Pfizer (42) 0,728 0,659 0,788 5,949 0,000 134 / 184 3,65Quijada (43) 0,171 0,084 0,317 -3,808 0,000 7 / 41 2,75Russell (47) 0,594 0,470 0,706 1,491 0,136 38 / 64 3,37UCB (50) 0,695 0,588 0,785 3,436 0,001 57 / 82 3,42Wyeth (56) 0,609 0,535 0,679 2,857 0,004 106 / 174 3,68Yunus (57) 0,167 0,064 0,369 -2,938 0,003 4 / 24 2,26
0,599 0,538 0,658 3,166 0,002
-1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00
75
Mindestens ein unerwünschtes Ereignis in FMS Verum Gruppen:
Study name Statistics for each study Event rate and 95% CI
Event Lower Upper Relative Relative rate limit limit Z-Value p-Value Total weight weight
Ali (1) 0,059 0,008 0,320 -2,690 0,007 1 / 17 1,63Andersson (3) 0,071 0,010 0,370 -2,472 0,013 1 / 14 1,61Arnold (4) 0,904 0,830 0,947 6,736 0,000 94 / 104 3,17Arnold (5) 0,905 0,837 0,947 7,119 0,000 105 / 116 3,20Arnold (7) 0,878 0,823 0,917 8,853 0,000 165 / 188 3,37Arnold (8) 0,841 0,807 0,870 13,838 0,000 434 / 516 3,50Arnold (9) 0,829 0,778 0,870 9,636 0,000 218 / 263 3,45Arnold (10) 0,716 0,634 0,786 4,836 0,000 96 / 134 3,42Bennett (13) 0,280 0,140 0,482 -2,120 0,034 7 / 25 2,91Bennett (14) 0,747 0,673 0,809 5,913 0,000 118 / 158 3,43Branco (15) 0,834 0,797 0,867 12,540 0,000 363 / 435 3,49Carette (16) 0,704 0,510 0,844 2,052 0,040 19 / 27 2,97Carette (17) 0,952 0,880 0,982 5,847 0,000 80 / 84 2,75Chappell (20) 0,895 0,838 0,934 8,361 0,000 145 / 162 3,31Clauw (21) 0,863 0,826 0,893 12,669 0,000 346 / 401 3,48Crofford (22) 0,917 0,856 0,953 7,614 0,000 121 / 132 3,20Distler (23) 0,938 0,847 0,977 5,279 0,000 61 / 65 2,74Ginsberg (24) 0,292 0,146 0,498 -1,976 0,048 7 / 24 2,90Ginsberg (25) 0,545 0,377 0,704 0,522 0,602 18 / 33 3,13Goldenberg (28) 0,133 0,034 0,405 -2,464 0,014 2 / 15 2,16Hannonen (29) 0,738 0,586 0,849 2,952 0,003 31 / 42 3,13Holmann (31) 0,988 0,829 0,999 3,070 0,002 39 / 39 1,09Jacobsen (32) 0,364 0,193 0,577 -1,263 0,207 8 / 22 2,92Kendall (33) 0,200 0,093 0,379 -3,037 0,002 6 / 30 2,89Ko (34) 0,385 0,275 0,507 -1,844 0,065 25 / 65 3,32Mease (36) 0,942 0,898 0,968 8,980 0,000 179 / 190 3,21Mease (37) 0,905 0,874 0,929 13,878 0,000 399 / 441 3,46Patkar (40) 0,655 0,525 0,766 2,323 0,020 38 / 58 3,28Pattrick (41) 0,476 0,279 0,682 -0,218 0,827 10 / 21 2,93Pfizer (42) 0,995 0,963 0,999 5,206 0,000 185 / 186 1,68Quijada (43) 0,439 0,297 0,592 -0,779 0,436 18 / 41 3,20Russell (47) 0,773 0,657 0,858 4,166 0,000 51 / 66 3,24UCB (50) 0,892 0,798 0,945 5,637 0,000 66 / 74 3,08Yunus (57) 0,227 0,098 0,444 -2,405 0,016 5 / 22 2,76
0,733 0,660 0,796 5,670 0,000
-1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00
76
Studienabbrecher durch unerwünschte Ereignisse in DPN Placebo Gruppen:
Study name Statistics for each study Event rate and 95% CI
Event Lower Upper Relative Relative rate limit limit Z-Value p-Value Total weight weight
Ali (1) 0,026 0,002 0,310 -2,519 0,012 0 / 18 0,19Anderberg (2) 0,053 0,007 0,294 -2,813 0,005 1 / 19 0,36Andersson (3) 0,033 0,002 0,366 -2,341 0,019 0 / 14 0,19Arnold (4) 0,107 0,060 0,183 -6,657 0,000 11 / 103 2,96Arnold (5) 0,117 0,070 0,187 -7,119 0,000 14 / 120 3,51Arnold (6) 0,093 0,045 0,183 -5,728 0,000 7 / 75 2,08Arnold (7) 0,109 0,071 0,162 -8,884 0,000 20 / 184 4,52Arnold (8) 0,139 0,112 0,172 -14,222 0,000 71 / 509 8,31Arnold (9) 0,090 0,061 0,131 -10,819 0,000 24 / 267 5,12Arnold (10) 0,023 0,007 0,068 -6,454 0,000 3 / 133 1,06Bell (11) 0,016 0,001 0,211 -2,883 0,004 0 / 30 0,19Bennett (12) 0,052 0,017 0,148 -4,906 0,000 3 / 58 1,03Bennett (13) 0,019 0,001 0,244 -2,753 0,006 0 / 25 0,19Bennett (14) 0,115 0,073 0,175 -8,160 0,000 18 / 157 4,19Branco (15) 0,094 0,070 0,124 -14,013 0,000 42 / 449 6,87Carette (16) 0,063 0,016 0,218 -3,708 0,000 2 / 32 0,70Carette (17) 0,048 0,012 0,171 -4,135 0,000 2 / 42 0,71Caruso (18) 0,133 0,051 0,306 -3,485 0,000 4 / 30 1,23Caruso (19) 0,040 0,006 0,235 -3,114 0,002 1 / 25 0,37Chappell (20) 0,113 0,073 0,171 -8,454 0,000 19 / 168 4,35Clauw (21) 0,094 0,069 0,126 -13,308 0,000 38 / 405 6,55Crofford (22) 0,076 0,042 0,136 -7,577 0,000 10 / 131 2,82Distler (23) 0,029 0,004 0,181 -3,445 0,001 1 / 34 0,37Ginsberg (24) 0,022 0,001 0,268 -2,662 0,008 0 / 22 0,19Ginsberg (25) 0,107 0,035 0,284 -3,470 0,001 3 / 28 0,97Glaxo (26) 0,154 0,059 0,345 -3,136 0,002 4 / 26 1,20Glaxo (27) 0,130 0,076 0,216 -6,128 0,000 12 / 92 3,10Goldenberg (28) 0,067 0,009 0,352 -2,550 0,011 1 / 15 0,36Hannonen (29) 0,111 0,047 0,241 -4,384 0,000 5 / 45 1,53Heymann (30) 0,025 0,004 0,157 -3,617 0,000 1 / 40 0,37Holmann (31) 0,023 0,001 0,277 -2,629 0,009 0 / 21 0,19Jacobsen (32) 0,045 0,006 0,261 -2,975 0,003 1 / 22 0,36Kendall (33) 0,067 0,017 0,231 -3,606 0,000 2 / 30 0,69McCarty (35) 0,020 0,001 0,251 -2,724 0,006 0 / 24 0,19Mease (36) 0,100 0,065 0,151 -9,086 0,000 19 / 190 4,39Mease (37) 0,103 0,070 0,150 -9,823 0,000 23 / 223 4,95Olin (39) 0,018 0,001 0,230 -2,808 0,005 0 / 27 0,19Patkar (40) 0,017 0,002 0,112 -4,008 0,000 1 / 58 0,37Pattrick (41) 0,023 0,001 0,277 -2,629 0,009 0 / 21 0,19Pfizer (42) 0,125 0,084 0,181 -8,730 0,000 23 / 184 4,87Quijada (43) 0,024 0,003 0,154 -3,644 0,000 1 / 41 0,37Quimby (44) 0,021 0,001 0,259 -2,694 0,007 0 / 23 0,19Rossini (45) 0,058 0,019 0,164 -4,696 0,000 3 / 52 1,02Russell (46) 0,118 0,075 0,182 -7,787 0,000 17 / 144 4,02Russell (47) 0,047 0,015 0,135 -5,094 0,000 3 / 64 1,03Sadreddini (48) 0,010 0,001 0,138 -3,247 0,001 0 / 50 0,19Skrabek (49) 0,050 0,007 0,282 -2,870 0,004 1 / 20 0,36UCB (50) 0,146 0,085 0,240 -5,645 0,000 12 / 82 3,06Vaeroy (51) 0,017 0,001 0,217 -2,859 0,004 0 / 29 0,19Vitton (52) 0,036 0,005 0,214 -3,236 0,001 1 / 28 0,37Vlainich (53) 0,031 0,002 0,350 -2,390 0,017 0 / 15 0,19Wahner (54) 0,120 0,039 0,313 -3,237 0,001 3 / 25 0,96Wolfe (55) 0,143 0,047 0,361 -2,873 0,004 3 / 21 0,94Wyeth (56) 0,109 0,071 0,165 -8,635 0,000 19 / 174 4,37Yunus (57) 0,042 0,006 0,244 -3,069 0,002 1 / 24 0,37Zachrisson (58) 0,020 0,003 0,129 -3,853 0,000 1 / 50 0,37
0,096 0,086 0,107 -35,772 0,000
-1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00
77
Studienabbrecher durch unerwünschte Ereignisse in DPN Verum Gruppen:
Study name Statistics for each study Event rate and 95% CI
Event Lower Upper Relative Relative rate limit limit Z-Value p-Value Total weight weight
Ali (1) 0,059 0,008 0,320 -2,690 0,007 1 / 17 0,60Anderberg (2) 0,143 0,047 0,361 -2,873 0,004 3 / 21 1,29Andersson (3) 0,033 0,002 0,366 -2,341 0,019 0 / 14 0,33Arnold (4) 0,173 0,112 0,258 -6,034 0,000 18 / 104 2,86Arnold (5) 0,233 0,165 0,318 -5,429 0,000 27 / 116 3,08Arnold (6) 0,160 0,093 0,261 -5,265 0,000 12 / 75 2,55Arnold (7) 0,266 0,208 0,334 -6,150 0,000 50 / 188 3,37Arnold (8) 0,178 0,148 0,214 -13,285 0,000 92 / 516 3,59Arnold (9) 0,156 0,117 0,205 -9,937 0,000 41 / 263 3,34Arnold (10) 0,082 0,046 0,142 -7,672 0,000 11 / 134 2,55Bell (11) 0,015 0,001 0,201 -2,929 0,003 0 / 32 0,34Bennett (12) 0,081 0,034 0,180 -5,218 0,000 5 / 62 1,82Bennett (13) 0,019 0,001 0,244 -2,753 0,006 0 / 25 0,34Bennett (14) 0,184 0,131 0,252 -7,262 0,000 29 / 158 3,16Branco (15) 0,218 0,182 0,260 -10,987 0,000 95 / 435 3,59Carette (16) 0,074 0,019 0,252 -3,437 0,001 2 / 27 1,02Carette (17) 0,083 0,040 0,165 -6,074 0,000 7 / 84 2,14Caruso (18) 0,100 0,033 0,268 -3,610 0,000 3 / 30 1,33Chappell (20) 0,185 0,133 0,253 -7,325 0,000 30 / 162 3,17Clauw (21) 0,234 0,196 0,278 -10,040 0,000 94 / 401 3,58Crofford (22) 0,129 0,082 0,197 -7,357 0,000 17 / 132 2,85Distler (23) 0,262 0,169 0,381 -3,678 0,000 17 / 65 2,73Ginsberg (24) 0,042 0,006 0,244 -3,069 0,002 1 / 24 0,61Ginsberg (25) 0,182 0,084 0,350 -3,333 0,001 6 / 33 1,88Glaxo (26) 0,192 0,082 0,387 -2,884 0,004 5 / 26 1,70Glaxo (27) 0,322 0,234 0,425 -3,297 0,001 29 / 90 3,05Goldenberg (28) 0,031 0,002 0,350 -2,390 0,017 0 / 15 0,33Hannonen (29) 0,143 0,066 0,283 -4,063 0,000 6 / 42 1,93Heymann (30) 0,012 0,001 0,167 -3,088 0,002 0 / 40 0,34Holmann (31) 0,013 0,001 0,171 -3,070 0,002 0 / 39 0,34Jacobsen (32) 0,045 0,006 0,261 -2,975 0,003 1 / 22 0,60Kendall (33) 0,067 0,017 0,231 -3,606 0,000 2 / 30 1,03Mease (36) 0,326 0,263 0,396 -4,685 0,000 62 / 190 3,42Mease (37) 0,270 0,230 0,313 -9,279 0,000 119 / 441 3,62Olin (39) 0,074 0,019 0,252 -3,437 0,001 2 / 27 1,02Patkar (40) 0,069 0,026 0,170 -5,023 0,000 4 / 58 1,62Pattrick (41) 0,048 0,007 0,271 -2,924 0,003 1 / 21 0,60Pfizer (42) 0,253 0,195 0,320 -6,426 0,000 47 / 186 3,35Quijada (43) 0,073 0,024 0,204 -4,234 0,000 3 / 41 1,35Quimby (44) 0,091 0,023 0,300 -3,105 0,002 2 / 22 1,01Rossini (45) 0,100 0,042 0,219 -4,661 0,000 5 / 50 1,80Russell (46) 0,265 0,200 0,342 -5,452 0,000 39 / 147 3,26Russell (47) 0,106 0,051 0,206 -5,332 0,000 7 / 66 2,11Sadreddini (48) 0,010 0,001 0,138 -3,247 0,001 0 / 50 0,34Skrabek (49) 0,150 0,049 0,376 -2,770 0,006 3 / 20 1,28UCB (50) 0,446 0,337 0,560 -0,928 0,353 33 / 74 3,00Vaeroy (51) 0,017 0,001 0,217 -2,859 0,004 0 / 29 0,34Vitton (52) 0,137 0,067 0,261 -4,518 0,000 7 / 51 2,08Vlainich (53) 0,031 0,002 0,350 -2,390 0,017 0 / 15 0,33Wahner (54) 0,280 0,140 0,482 -2,120 0,034 7 / 25 1,91Wolfe (55) 0,048 0,007 0,271 -2,924 0,003 1 / 21 0,60Wyeth (56) 0,253 0,194 0,323 -6,211 0,000 44 / 174 3,32Yunus (57) 0,045 0,006 0,261 -2,975 0,003 1 / 22 0,60Zachrisson (58) 0,080 0,030 0,195 -4,685 0,000 4 / 50 1,61
0,163 0,141 0,188 -18,868 0,000
-1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00
78
9.3.4: gepoolte Schätzungen der Häufigkeit von Patienten mit mindestens
einem unerwünschtem Ereignis (AE) und Studienabbruch aufgrund der UAW in
randomisierten, kontrollierten Medikamentenstudien der schmerzhaften DPN
Mindestens ein unerwünschtes Ereignis in DPN Placebo Gruppen:
Study name Statistics for each study Event rate and 95% CI
Event Lower Upper Relative Relative rate limit limit Z-Value p-Value Total weight weight
Arezzo (2) 0,776 0,676 0,853 4,783 0,000 66 / 85 3,87Atli (3) 0,833 0,523 0,958 2,078 0,038 10 / 12 2,59Boulton (6) 0,028 0,009 0,083 -6,055 0,000 3 / 107 3,08Capsaicin (7) 0,295 0,225 0,376 -4,685 0,000 41 / 139 4,00De Grandis (9) 0,012 0,003 0,047 -6,194 0,000 2 / 166 2,75Eli Lilly (12) 0,716 0,624 0,792 4,346 0,000 78 / 109 3,96Freeman (14) 0,588 0,509 0,663 2,171 0,030 90 / 153 4,03Gill (15) 0,077 0,011 0,391 -2,387 0,017 1 / 13 1,99Gimbel (16) 0,994 0,906 1,000 3,555 0,000 77 / 77 1,38Pfizer (32) 0,776 0,676 0,853 4,783 0,000 66 / 85 3,87Pfizer (34) 0,363 0,286 0,447 -3,143 0,002 49 / 135 4,01Raskin (36) 0,491 0,402 0,582 -0,186 0,853 57 / 116 4,00Rauck (37) 0,746 0,620 0,841 3,599 0,000 44 / 59 3,80Rosenstock (40) 0,286 0,192 0,402 -3,463 0,001 20 / 70 3,87Rowbotham (41) 0,753 0,648 0,835 4,328 0,000 61 / 81 3,88Rowbotham (42) 0,662 0,539 0,766 2,557 0,011 43 / 65 3,87Shaibani (45) 0,846 0,737 0,915 4,959 0,000 55 / 65 3,70Sindrup (47) 0,429 0,289 0,580 -0,923 0,356 18 / 42 3,77Stracke (48) 0,125 0,057 0,252 -4,459 0,000 6 / 48 3,48Tandan (50) 0,182 0,046 0,507 -1,924 0,054 2 / 11 2,57Valk (53) 0,019 0,001 0,244 -2,753 0,006 0 / 25 1,36Vinik (54) 0,689 0,586 0,776 3,491 0,000 62 / 90 3,93Wernicke (55) 0,731 0,640 0,807 4,616 0,000 79 / 108 3,95Wright (56) 0,188 0,062 0,447 -2,289 0,022 3 / 16 2,94Wymer (58) 0,785 0,690 0,857 5,130 0,000 73 / 93 3,89Ziegler (59) 0,207 0,133 0,308 -4,923 0,000 17 / 82 3,85Ziegler (60) 0,209 0,113 0,356 -3,546 0,000 9 / 43 3,63Ziegler (61) 0,350 0,297 0,407 -5,005 0,000 100 / 286 4,07Ziegler (62) 0,541 0,427 0,650 0,697 0,486 40 / 74 3,92
0,462 0,365 0,561 -0,755 0,450
-1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00
79
Mindestens ein unerwünschtes Ereignis in DPN Verum Gruppen:
Study name Statistics for each study Event rate and 95% CI
Event Lower Upper Relative Relative rate limit limit Z-Value p-Value Total weight weight
Arezzo (2) 0,841 0,746 0,906 5,521 0,000 69 / 82 3,56Atli (3) 0,846 0,549 0,961 2,218 0,027 11 / 13 2,54Boulton (6) 0,107 0,062 0,179 -6,940 0,000 12 / 112 3,56Capsaicin (7) 0,783 0,706 0,844 6,207 0,000 108 / 138 3,71De Grandis (9) 0,036 0,016 0,078 -7,912 0,000 6 / 167 3,34Eli Lilly (12) 0,811 0,726 0,875 5,876 0,000 86 / 106 3,65Freeman (14) 0,600 0,522 0,673 2,513 0,012 96 / 160 3,76Gill (15) 0,059 0,008 0,320 -2,690 0,007 1 / 17 1,99Gimbel (16) 0,994 0,911 1,000 3,600 0,000 82 / 82 1,39Pfizer (32) 0,841 0,746 0,906 5,521 0,000 69 / 82 3,56Pfizer (34) 0,800 0,658 0,893 3,720 0,000 36 / 45 3,43Raskin (36) 0,629 0,538 0,712 2,753 0,006 73 / 116 3,73Rauck (37) 0,867 0,755 0,932 4,929 0,000 52 / 60 3,42Rosenstock (40) 0,618 0,505 0,720 2,045 0,041 47 / 76 3,67Rowbotham (41) 0,890 0,802 0,942 5,925 0,000 73 / 82 3,47Rowbotham (42) 0,910 0,815 0,959 5,420 0,000 61 / 67 3,32Selvarajah (44) 0,400 0,192 0,652 -0,769 0,442 6 / 15 3,09Shaibani (45) 0,869 0,801 0,916 7,468 0,000 119 / 137 3,64Sindrup (47) 0,386 0,256 0,536 -1,494 0,135 17 / 44 3,55Stracke (48) 0,234 0,135 0,375 -3,441 0,001 11 / 47 3,49Tandan (50) 0,545 0,268 0,797 0,301 0,763 6 / 11 2,91Valk (53) 0,080 0,020 0,269 -3,313 0,001 2 / 25 2,61Vinik (54) 0,744 0,645 0,824 4,424 0,000 67 / 90 3,66Wernicke (55) 0,857 0,779 0,911 6,635 0,000 96 / 112 3,62Wright (56) 0,467 0,241 0,707 -0,258 0,796 7 / 15 3,12Wymer (58) 0,912 0,834 0,955 6,319 0,000 83 / 91 3,44Ziegler (59) 0,326 0,235 0,431 -3,165 0,002 28 / 86 3,68Ziegler (60) 0,543 0,400 0,680 0,589 0,556 25 / 46 3,57Ziegler (61) 0,662 0,605 0,715 5,328 0,000 186 / 281 3,79Ziegler (62) 0,647 0,562 0,723 3,331 0,001 86 / 133 3,74
0,635 0,536 0,724 2,647 0,008
-1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00
80
Studienabbrecher durch unerwünschte Ereignisse in DPN Placebo Gruppen:
Study name Statistics for each study Event rate and 95% CI
Event Lower Upper Relative Relative rate limit limit Z-Value p-Value Total weight weight
Agrawal (1) 0,023 0,001 0,277 -2,629 0,009 0 / 21 0,25Arezzo (2) 0,118 0,064 0,205 -5,985 0,000 10 / 85 3,32Atli (3) 0,038 0,002 0,403 -2,232 0,026 0 / 12 0,24Backonja (4) 0,062 0,026 0,140 -5,894 0,000 5 / 81 2,02Beydoun (5) 0,067 0,031 0,142 -6,214 0,000 6 / 89 2,33Boulton (6) 0,005 0,000 0,070 -3,789 0,000 0 / 107 0,25Capsaicin (7) 0,036 0,015 0,084 -7,220 0,000 5 / 139 2,06Cohen (8) 0,024 0,001 0,287 -2,594 0,009 0 / 20 0,25De Grandis (9) 0,012 0,003 0,047 -6,194 0,000 2 / 166 0,94Dogra (10) 0,078 0,035 0,163 -5,812 0,000 6 / 77 2,31Eisenberg (11) 0,067 0,017 0,231 -3,606 0,000 2 / 30 0,89Eli Lilly (12) 0,037 0,014 0,094 -6,414 0,000 4 / 109 1,70Eli Lilly (13) 0,054 0,028 0,100 -8,361 0,000 9 / 167 3,23Freeman (14) 0,065 0,036 0,117 -8,133 0,000 10 / 153 3,46Gill (15) 0,036 0,002 0,384 -2,289 0,022 0 / 13 0,24Gimbel (16) 0,052 0,020 0,130 -5,655 0,000 4 / 77 1,68Goldstein (17) 0,052 0,024 0,111 -6,915 0,000 6 / 115 2,36Grosskopf (18) 0,057 0,022 0,143 -5,444 0,000 4 / 70 1,67Hanna (19) 0,053 0,028 0,099 -8,401 0,000 9 / 169 3,23Harati (20) 0,015 0,002 0,100 -4,143 0,000 1 / 66 0,49J&J (21) 0,078 0,047 0,125 -9,201 0,000 15 / 193 4,52Jensen (22) 0,052 0,020 0,130 -5,655 0,000 4 / 77 1,68Kochar (23) 0,020 0,001 0,251 -2,724 0,006 0 / 24 0,25Kochar (24) 0,023 0,001 0,277 -2,629 0,009 0 / 21 0,25Krentz (25) 0,019 0,001 0,244 -2,753 0,006 0 / 25 0,25Lesser (26) 0,031 0,010 0,092 -5,873 0,000 3 / 97 1,33Malik (27) 0,021 0,001 0,259 -2,694 0,007 0 / 23 0,25Oskarsson (28) 0,032 0,005 0,196 -3,346 0,001 1 / 31 0,48Pfizer (29) 0,058 0,033 0,102 -8,960 0,000 11 / 189 3,72Pfizer (30) 0,030 0,011 0,076 -6,874 0,000 4 / 135 1,72Pfizer (31) 0,049 0,019 0,124 -5,767 0,000 4 / 81 1,69Pfizer (32) 0,118 0,064 0,205 -5,985 0,000 10 / 85 3,32Pfizer (33) 0,020 0,006 0,060 -6,685 0,000 3 / 151 1,34Pfizer (34) 0,044 0,020 0,095 -7,346 0,000 6 / 135 2,38Raskin (35) 0,083 0,044 0,151 -6,919 0,000 9 / 109 3,16Raskin (36) 0,026 0,008 0,077 -6,203 0,000 3 / 116 1,34Rauck (37) 0,051 0,016 0,146 -4,939 0,000 3 / 59 1,31Richter (38) 0,047 0,018 0,119 -5,873 0,000 4 / 85 1,69Ropper (39) 0,042 0,003 0,425 -2,170 0,030 0 / 11 0,24Rosenstock (40) 0,029 0,007 0,107 -4,915 0,000 2 / 70 0,92Rowbotham (41) 0,037 0,012 0,109 -5,538 0,000 3 / 81 1,32Rowbotham (42) 0,092 0,042 0,191 -5,334 0,000 6 / 65 2,28Scheffler (43) 0,019 0,001 0,236 -2,781 0,005 0 / 26 0,25Selvarajah (44) 0,033 0,002 0,366 -2,341 0,019 0 / 14 0,24Shaibani (45) 0,138 0,074 0,245 -5,091 0,000 9 / 65 3,01Simpson (46) 0,067 0,017 0,231 -3,606 0,000 2 / 30 0,89Stracke (49) 0,011 0,001 0,157 -3,140 0,002 0 / 43 0,25Tandan (50) 0,042 0,003 0,425 -2,170 0,030 0 / 11 0,24Thienel (51) 0,083 0,060 0,115 -12,987 0,000 32 / 384 6,81Tölle (52) 0,031 0,010 0,092 -5,854 0,000 3 / 96 1,33Valk (53) 0,040 0,006 0,235 -3,114 0,002 1 / 25 0,47Vinik (54) 0,100 0,053 0,181 -6,253 0,000 9 / 90 3,11Wernicke (55) 0,074 0,037 0,141 -6,874 0,000 8 / 108 2,91Wright (56) 0,125 0,031 0,386 -2,574 0,010 2 / 16 0,84Wyeth (57) 0,056 0,023 0,127 -6,157 0,000 5 / 90 2,03Wymer (58) 0,086 0,044 0,163 -6,390 0,000 8 / 93 2,88Ziegler (59) 0,012 0,002 0,081 -4,368 0,000 1 / 82 0,49Ziegler (60) 0,023 0,003 0,147 -3,694 0,000 1 / 43 0,48Ziegler (61) 0,038 0,021 0,068 -10,468 0,000 11 / 286 3,78Ziegler (62) 0,054 0,020 0,135 -5,568 0,000 4 / 74 1,68
0,058 0,051 0,066 -38,896 0,000
-1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00
81
Studienabbrecher durch unerwünschte Ereignisse in DPN Verum Gruppen:
Study name Statistics for each study Event rate and 95% CI
Event Lower Upper Relative Relative rate limit limit Z-Value p-Value Total weight weight
Agrawal (1) 0,024 0,001 0,287 -2,594 0,009 0 / 20 0,55Arezzo (2) 0,171 0,104 0,268 -5,385 0,000 14 / 82 2,06Atli (3) 0,385 0,170 0,656 -0,824 0,410 5 / 13 1,55Backonja (4) 0,083 0,040 0,165 -6,074 0,000 7 / 84 1,88Beydoun (5) 0,409 0,312 0,514 -1,696 0,090 36 / 88 2,18Boulton (6) 0,004 0,000 0,067 -3,821 0,000 0 / 112 0,56Capsaicin (7) 0,130 0,084 0,198 -7,506 0,000 18 / 138 2,13Cohen (8) 0,024 0,001 0,287 -2,594 0,009 0 / 20 0,55De Grandis (9) 0,036 0,016 0,078 -7,912 0,000 6 / 167 1,84Dogra (10) 0,275 0,183 0,392 -3,590 0,000 19 / 69 2,10Eisenberg (11) 0,069 0,017 0,238 -3,552 0,000 2 / 29 1,27Eli Lilly (12) 0,142 0,087 0,222 -6,469 0,000 15 / 106 2,08Eli Lilly (13) 0,058 0,032 0,105 -8,547 0,000 10 / 172 2,00Freeman (14) 0,063 0,034 0,112 -8,292 0,000 10 / 160 2,00Gill (15) 0,028 0,002 0,322 -2,479 0,013 0 / 17 0,55Gimbel (16) 0,085 0,041 0,168 -6,001 0,000 7 / 82 1,88Goldstein (17) 0,195 0,132 0,278 -5,976 0,000 22 / 113 2,15Grosskopf (18) 0,254 0,166 0,367 -3,959 0,000 18 / 71 2,09Hanna (19) 0,160 0,112 0,223 -7,907 0,000 27 / 169 2,19Harati (20) 0,138 0,074 0,245 -5,091 0,000 9 / 65 1,95J&J (21) 0,148 0,105 0,205 -8,702 0,000 29 / 196 2,20Jensen (22) 0,085 0,041 0,168 -6,001 0,000 7 / 82 1,88Kochar (23) 0,036 0,005 0,214 -3,236 0,001 1 / 28 0,89Kochar (24) 0,045 0,006 0,261 -2,975 0,003 1 / 22 0,88Krentz (25) 0,019 0,001 0,244 -2,753 0,006 0 / 25 0,56Lesser (26) 0,122 0,067 0,212 -5,850 0,000 10 / 82 1,98Malik (27) 0,043 0,006 0,252 -3,023 0,003 1 / 23 0,89Oskarsson (28) 0,095 0,050 0,172 -6,443 0,000 9 / 95 1,96Pfizer (29) 0,080 0,050 0,127 -9,370 0,000 16 / 200 2,11Pfizer (30) 0,055 0,034 0,090 -10,680 0,000 15 / 271 2,11Pfizer (31) 0,128 0,072 0,216 -5,945 0,000 11 / 86 2,01Pfizer (32) 0,171 0,104 0,268 -5,385 0,000 14 / 82 2,06Pfizer (33) 0,112 0,071 0,173 -8,051 0,000 17 / 152 2,12Pfizer (34) 0,267 0,158 0,413 -3,001 0,003 12 / 45 1,98Raskin (35) 0,243 0,190 0,305 -7,130 0,000 52 / 214 2,25Raskin (36) 0,121 0,073 0,194 -6,968 0,000 14 / 116 2,07Rauck (37) 0,083 0,035 0,185 -5,134 0,000 5 / 60 1,74Richter (38) 0,700 0,376 0,900 1,228 0,220 7 / 10 1,34Ropper (39) 0,013 0,001 0,171 -3,070 0,002 0 / 39 0,56Rosenstock (40) 0,105 0,054 0,197 -5,726 0,000 8 / 76 1,92Rowbotham (41) 0,098 0,050 0,183 -5,977 0,000 8 / 82 1,92Rowbotham (42) 0,657 0,536 0,760 2,521 0,012 44 / 67 2,12Scheffler (43) 0,036 0,005 0,214 -3,236 0,001 1 / 28 0,89Shaibani (45) 0,423 0,343 0,507 -1,787 0,074 58 / 137 2,23Simpson (46) 0,067 0,017 0,231 -3,606 0,000 2 / 30 1,27Stracke (49) 0,039 0,010 0,144 -4,434 0,000 2 / 51 1,29Tandan (50) 0,091 0,013 0,439 -2,195 0,028 1 / 11 0,86Thienel (51) 0,304 0,251 0,362 -6,148 0,000 79 / 260 2,27Tölle (52) 0,129 0,076 0,209 -6,436 0,000 13 / 101 2,05Valk (53) 0,019 0,001 0,244 -2,753 0,006 0 / 25 0,56Vinik (54) 0,211 0,139 0,307 -5,104 0,000 19 / 90 2,12Wernicke (55) 0,179 0,118 0,261 -6,185 0,000 20 / 112 2,14Wright (56) 0,133 0,034 0,405 -2,464 0,014 2 / 15 1,23Wyeth (57) 0,304 0,208 0,422 -3,160 0,002 21 / 69 2,11Wymer (58) 0,231 0,156 0,328 -4,839 0,000 21 / 91 2,13Ziegler (59) 0,058 0,024 0,132 -6,044 0,000 5 / 86 1,75Ziegler (60) 0,130 0,060 0,261 -4,333 0,000 6 / 46 1,80Ziegler (61) 0,032 0,017 0,060 -10,061 0,000 9 / 281 1,98Ziegler (62) 0,233 0,169 0,312 -5,807 0,000 31 / 133 2,19
0,132 0,107 0,162 -15,404 0,000
-1,00 -0,50 0,00 0,50 1,00
82
9.4 Lebenslauf
PERSÖNLICHE DATEN
Adresse Junker von Eltz Str. 46, 66440 Blieskastel Kontaktdaten Mobil: 0151-65111150
[email protected] Geburtsdatum/Ort 30.10.1975 in Kiel Konfession evangelisch Familienstand verheiratet, Vater zweier Kinder (Mathilda,
2 Jahre und Leonora, 4 Monate) SCHULAUSBILDUNG
1997 Adam-Kraft-Gymnasium, Schwabach
Abschluß Allgemeine Hochschulreife HOCHAUSBILDUNG
1999-2002 Studium der Humanmedizin an der Ludwig–Maximilians–
Universität München 2002-2006 Eintritt in den Klinischen Studienabschnitt an der Technischen
Universität, München November 2006 Staatsexamen nach neuer ÄAppO
BERUFLICHE LAUFBAHN
seit Januar 2007 Assistenzarzt in der Urologie des Klinikums Saarbrücken
(Chefarzt Dr. med. S. Meessen) 2010/2011 2 Monate Elternzeit 2012/2013 2 Monate Elternzeit VERÖFFENTLICHUNG
2011 Häuser, W., Bartram-Wunn, E., Bartram, C., Reinecke, H., Tölle, T.
Systematic review: Placebo response in drug trials of fibromyalgia
syndrome and painful peripheral diabetic neuropathy-magnitude and
patient-related predictors. Pain 152(8) (2011) 1709-17
2012 Häuser, W., Bartram, C., Bartram-Wunn, E., Tölle, T.
Adverse Events Attributable to Nocebo in Randomized Controlled Drug
Trials in Fibromyalgia Syndrome and Painful Diabetic Peripheral
Neuropathy: Systematic Review. Clinical Journal of Pain 28 (2012) 437-
451
83
9.5 Danksagung
Besonders möchte ich mich bei meinem Betreuer PD Dr. med. W. Häuser bedanken,
denn er brachte mir sehr viel Geduld entgegen und sorgte mit wertvollen
Ratschlägen für das Gelingen der Arbeit. Auch geht mein Dank an meine Frau, die
mich stets bestärkt und mir den Rücken frei gehalten hat. Des Weiteren möchte ich
mich bei meinen Eltern bedanken, ohne die ein Studium und eine Doktorarbeit
niemals möglich geworden wäre.
