Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer & Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil

Fall 1

Fr.R.M - 42 Jahre

Frau R.M. 42 Jahre alt

Mutter von 2 Kindern

Seit 12h akut auftretende wellenförmig-krampfartige

rechtsseitige Oberbauchschmerzen

Gelegentl.Ausstrahlung in die rechte Schulter

Übelkeit, 1x Erbrechen

Keine ernsthaften Vorerkrankungen

Fall 1

Fr. R.M - 42 Jahre

Körperlicher Untersuchungsbefund:

Abdomen weich, Druckschmerz ROQ

Schmerzen und inspiratorischer Arrest bei

Palpation ROQ

Sklerenikterus

Adipositas, BMI 29

Fall 1

Fr. R.M - 42 Jahre

Labor:

Leukozyten 12500/µl, CRP 12 mg/dl

Bilirubin 2,1 mg/dl, GPT 45 U/L, AP 350 U/l

Lipase normwertig

Fall 1

Fr. R.M - 42 Jahre

• Verdickte

Gallenblasenwand

• Gallenblasen-

konkremente

(Schallschatten)

Sonographie:

Diagnose:

Akute Cholezystitis(Cholangitis?) bei

Cholezystolithiasis

Cholelithiasis

Prävalenz

Frauen 15 %

Männern 7,5 %

Zusammensetzung

Cholesterin-Steine 80 %

Bilirubin- (Pigment) Steine

Calcium-Gallensäure / -Bilirubinkomplexe

Shaffer EA. Gallstone disease: Epidemiology of gallbladder stone disease

Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2006;20(6):981-96.

•.

Cholelithiasis

Cholesterin-Stein

Gemischte

Cholesterin-Steine

Pig

me

nt-

Ste

ine

Cholelithiasis - Risikofaktoren

• Female

• Fat

• Forty

• Fertile

• Fair

Cholelithiasis - Pathogenese

• Cholesterin Supersaturation

• GB-Hypomotiliät

• Nukleation

http/www.sfgastro.com

Cholelithiasis - Verlauf

Cholelithiasis – Diagnostik

Sonographie

Cholelithiasis – Diagnostik

Endosonographie

• Sensititvität 88%

• Spezifität 90

für Choledocholithiasis

Garrow et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2007, 5(5), 616-23

Cholelithiasis – Diagnostik

ERCP

Akute Cholezystitis - Klinik

In 90% Obstruktion des GB-Ausflusses durch Stein

In 10% akalkulöse Form (Immunsuppression, ICU)

Kolikartige Schmerzen ROQ >6h Dauer

Meistens: Übelkeit, Erbrechen, gel. Ikterus (DHC-Stein?)

Fieber, erhöhte Entzündungsparameter

Pos. Murphy-Zeichen (Klinisch und sonographisch)

Diagnostik: Klinik und Sonographie,

bei Va Komplikationen: CT, Endosonographie, ggf. ERCP

Akute Cholezystitis - Therapie

Therapie der akuten

unkomplizierten

Cholezystitis:

Frühelektive (<72h)

laparoskopische

Cholezystektomie

S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für

Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten und

der Deutschen Gesellschaft für Viszeralchirurgie

zur Diagnostik und Behandlung von Gallensteinen

2007

http/www.dgvs.de

Fall 2

Hr.S.H. - 80 Jahre

Aufnahme über den Notarzt mit „V.a. Apoplex“

Fremdanamnestisch (Tochter) seit 2d progrediente

Vigilanzminderung, Immobilität, Nahrungsverweigerung

Seit ca. 1 Woche Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen im re.

Oberbauch („Charcot Trias“)

Stuhl sei „lehmfarben“, Urin „wie Cola“

Anamnestisch Zn Cholezystektomie vor 20 J.

Fall 2

Hr.S.H. - 80 Jahre

Körperlicher Untersuchungsbefund:

Deutlich red. AZ, somnolent, RR90/70, P102/min, T

38,5°C

Ikterus, Exsikkose, DS ROQ bei Palpation, keine

Abwehrspannung, Murphy negativ, Peristaltik spärlich

Neurolog. Untersuchung bis auf Vigilanzminderung ohne

fokales Defizit

Fall 2

Hr.S.H. - 80 Jahre

Diagnostik:

Labor: Leukozyten 25000/µl, CRP 32 mg/dl,

Bilirubin 6 mg/dl, GPT 350 U/l, AP 654 U/l,

Lipase und Laktat normwertig

Blutkulturen: Gram-negative Stäbchen

Rö. Thorax: unauffällig

CCT : unauffällig

Fall 2

Hr.S.H. - 80 Jahre

Sonographie:

Cholestase:

intrahepatisch

Cholestase:

extrahepatisch bei

Konkrement DHC

Fall 2

Hr.S.H. - 80 Jahre

Diagnose:

• Sepsis bei

• Cholangitis bei

• Choledocholithiasis

Cholelithiasis - Komplikationen

Gallenkolik bei intermitt.

Obstruktion D cysticus (20%)

Asymptomatische

Cholezystolithiasis (75%)

Konkrement im D cysticus mit

Kompression des DHC

Mirizzi-Syndrom (<0,1%)

Choledocholithiasis mit Cholangitis oder

biliärer Pankreatitis (5%)

Cholezystoenterische Fistel mit

Gallensteinileus (<0,1%)

Chronische Cholezystitis mit

Gallenblasenkarzinom (<0,1%)

Akute Cholezystitis bei

Steineinklemmung D cysticus (10%)

Akute Cholangitis - Mikrobiologie

Mikrobiologie:

• 80%: E. coli, Enterokokken, Klebsiellen, Pseudomonas

• 15% Anaerobier: Bacteroides fragilis, Clostridium perf.

Akute Cholangitis - Therapie

• „Die (obstruktive) steinbedingte akute

Cholangitis sollte so rasch wie möglich (bei

septischen Zeichen notfallmäßig) durch

endoskopische Beseitigung des Steines

behandelt werden“ (Ib, starker Konsens, A).

• „Eine antibiotische Begleittherapie ist

angezeigt“ (Ib, starker Konsens, A).

S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und

Stoffwechselkrankheiten und der Deutschen Gesellschaft für

Viszeralchirurgie zur Diagnostik und Behandlung von

Gallensteinen 2007

http/www.dgvs.de

Akute Cholangitis - Therapie

ERCP

Papillotomie

und

Steinextraktion (Dormiakörbchen)

Fall 3

Fr.G.A. - 42 Jahre

Vorstellung wegen Pruritus und „erhöhten Leberwerten“

Müdigkeit, Abgeschlagenheit seit Monaten

Kein Ikterus, keine abd. Schmerzen, keine B-Symptomatik

Untersuchungsbefund:

Xanthelasmen

Fall 3

Fr.G.A. - 42 Jahre

Labor:

• Bilirubin 1,4 mg/dl, AP 405 U/l, gGT 516 U/l

• Cholesterin gesamt 340 mg/dl, IgM 6,3 g/l

• GPT 45 U/l, GOT 63 U/l

Immunologie:

• Antimitochondriale Ak und

• M2-Ak positiv

Fall 3

Fr.G.A. - 42 Jahre

Leberbiopsie:

Granulome Lymphozytäre Infiltration der

Portalfelder

Primär Biliäre Zirrhose PBC

Primär Biliäre ……… - PBC

Patienteninitiative, EASLD, AASLD 2014/15

Neue Nomenklatur geplant Tautologisch

Primär Biliäre Cholangitis (PBC)

Grund:

Fehlbezeichung „Zirrhose“ von 1950 (damals meistens Pat. Im Stadium IV)

Probleme:

Verängstigung von Patienten Zirrhose=Endstadium=Tod

Stigmatisierung von Patienten Zirrhose=Alkoholproblem

Primär Biliäre Zirrhose - PBC

90% Frauen, Altersgipfel 40-60 Jahre

Symptome: Pruritus, fatigue, Ikterus

Befunde: Hyperpigmentation, Hepatosplenomegalie,

Xanthelasmen, Osteopenie

Assoziierte Erkrankungen: Sjögren-Syndrom,

Arthropathie,Sklerodermie/CREST, Autoimmunthyroiditis,

Raynaud-Phänomen, rheumatoide Arthritis

AMA-negative PBC: Autoimmuncholangitis

PBC - Autoantikörper

AMA

97% d. Pat. M2

M4

M8

M9

Autoantigene des PDH

Nur in Assoziation mit M2

Nur in Assoziation mit M2

Marker für Frühdiagnose der PBC1

ANA

53% d. Pat.2

Anti- sp 100

Anti- gp 210

Anti- lamin- B-

Rezeptor

Bei AMA- negativer PBC2

Anti- XR 1

u.a.

Andere Anti- Histon3

Anti- SSA3

Anti- SMA u.a.

Vereinzeltes Auftreten

Lleo A, Selmi C, Invernizzi P, et al.: Apotopes and the biliary specificity of primary biliary cirrhosis. In:

Hepatology. 49, Nr. 3, März 2009, S. 871–9

Amano K, Leung PS, Rieger R, et al.: Chemical xenobiotics and mitochondrial autoantigens in primary

biliary cirrhosis: identification of antibodies against a common environmental, cosmetic, and food

additive, 2-octynoic acid. In: J. Immunol.. 174, Nr. 9, Mai 2005, S. 5874–83.

PBC – Antimitochondriale Antikörper

Antimitochondriale Antikörper –AMA:

Zielantigen:

Pyruvatdehydrogenase-Komplex

Zhou PNAS 2001

PBC – Histologie

I Inflammation der

Portalfelder

II Inflammation des

angrenzenden

Leberparenchyms

III Brückenfibrose

IV Zirrhose

PBC – Therapie

1. Ursodeoxycholsäure – UDCA 10-15 mg/kg KG

Poupon et al, Gastroenterology 1997

Leuschner, U., Manns, M.P., Eisebitt,

R. Ursodeoxycholic acid in the

therapy for primary biliary cirrhosis:

effects on progression and

prognosis. Z. Gastroenterol. 43:

1051–1059 (2005)

Parés, A., Caballería, L., Rodés, J.

Excellent long-term survival in

patients with primary biliary

cirrhosis and biochemical response

to ursodeoxycholic acid.

Gastroenterology 130: 715–720

(2006)

PBC – Therapie

Ursodesoxycholsäure – Wirkmechanismen

• Hypercholoretisch, erhöht den Gallensäurenpool

• Hemmung der intestinalen Resorption toxischer Gallensäuren

• Stimuliert Exozytose toxischer Substanzen von Leberzelle in die Galle

• Stabilisiert Membranen von Hepatozyten und Galleepithelien

• Immunmodulatorisch: – Suppression von HLA I + II auf Leber-/Galleepithel

– Reduziert aberrante ICAM-I Expression auf Leber-/Galleepithel

Corpechot, C., Carrat, F., Bahr, A., Chretien, Y., Poupon, R.E., Poupon, R.

The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis.

Gastroenterology.128: 297–303 (2005)

PBC – Therapie

Lebertransplantation

Abschätzung des 5 Jahres Überlebens bei PBC durch

Mayo score:

• Alter, Bilirubin, Albumin, PTT, Ödeme, Diuretika

http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html

Dickson ER et al. Hepatology 1989;10:1-7.

Fall 4

Hr. J.K. - 32 Jahre

Überweisung bei generalisiertem Pruritus, Müdigkeit,

Leistungsknick, intermitt. diffusen abd. Schmerzen

Anamnestisch Colitis ulcerosa seit 8 Jahren

Körperlicher Untersuchungsbefund: Sklerenikterus

Labor:

• Bilirubin 2,3 mg/dl, gGT 986 IU/ml, AP 532 ml

• Immunologie: pANCA (Myeloperoxidase-Ak) positiv

Antimitochondriale Ak (AMA) negativ

Endoskopisch retrograde Cholangiografie: ERC

Diffuse Rarefizierung und Stenosen der intra- und extrahepatischen Gallenwege

Primär sklerosierende Cholangitis - PSC

• 70% Männer Alters-Gipfel: 30-40 J.

• Klinik: Initial asymptomatisch, Ikterus

Pruritus,Gewichtsverlust, LCI,

50-80% bei CU

• Labor: AP, gamma-GT, Bilirubin,

p-ANCA in 50-80%

• Histologie: Cholangitis, Zwiebelschalenmuster

Steele IL, Levy C, Lindor KD: Primary sclerosing cholangitis--approach to diagnosis.

MedGenMed. 2007 Apr 25;9(2):20

PSC- histologischer Befund

Cholangitis mit

konzentrischer Fibrose

um intra- und extra-

hepatische Gallenwege

(„Zwiebelschalen“)

PSC - chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Eine PSC entwickeln:

1 % aller Pat. mit M. Crohn

5 % aller Pat. mit Colitis ulcerosa

bei CED – Pat. mit Erhöhung von AP / ץ-GT:

MRCP bzw. ERCP !

2/3 aller PSC –Pat. haben eine CED !

PSC- ERCP-Befunde

prästenot.

Dilatation

rel. Stenosen

postentzündliche

Divertikel

Dominante

Striktur

Konkrement

Narbenstriktur

Cholangio-Ca.

PSC – Malignomentwicklung / Überwachung

PSC – medikamentöse Therapie

Gängige, traditionelle Praxis: Gabe von UDCA 20mg/kg KG

Wichtig: Konsequente Therapie bakterieller Infektionen mit Breitbandantibiotika

Keine hochdosierte UDCA-Therapie > 28 mg/kg KG

• Problem:

Es existiert zur Zeit keine gesicherte effektive medikamentöse Therapie

PSC – Therapie

2. Endoskopische Dilatation dominanter Strikturen:

PSC – Therapie

3. Lebertransplantation (sekundär biliäre Zirrhose)

Autoimmune Cholangiopathien:

PBC versus PSC

PBC:

90% Frauen (Alters-Gipfel: 40-60)

Intralobäre Gallengänge

Klinik:

– Pruritus, Ikterus

– Xanthome, Hyperpigentation

– Leberzirrhose

– Osteoporose

Labor:

– AP, Bilirubin, gamma-GT,

– IgM und Cholesterin erhöht

– AMA pos. (95%) , M2-AK

Histo: Granulome

Therapie:

- UDCA 10-15 mg/kg KG

- LTX

PSC:

70% Männer (Alters-Gipfel: 30-40)

septale intra- + extrahep. Gallengänge Klinik:

– initial asymptomatisch, – Ikterus, Pruritus, Gewichtsverlust,

Cholangitiszeichen – Leberzirrhose

– 50-80% Colitis ulcerosa assoz.

Labor:

– AP, gamma-GT, Bilirubin

– p-ANCA in 50-80% pos.

Histo: Cholangitis, Zwiebelschalenmuster

Therapie:

– Ggf. UDCA um 20 mg/kgKG

– Dilatation dom. Stenosen

– LTX

Cholestatische Lebererkrankungen – Was kommt?

Angriffspunkt: Farnesoid X –Rezeptor (FXR)

Cholestatische Lebererkrankungen – Was kommt?

FXR-Liganden: Mögliche klinische Implikationen

Cholestatische Lebererkrankungen – Was kommt?

norUDCA: Hoffnung bei PSC durch Weiterentwicklung von UDCA

norUDCA: unterliegt einem cholehepatischen Shunting durch chem. Modifikation

Bicarbonat-Schirm zum Schutz

vor toxischen Gallensäuren

Cholestatische Lebererkrankungen – Was kommt?

Effekte von norUDCA im Maus-Modell

•Seit 2013 multizentrische Studie Phase II bei PSC

Fall 5

Hr. H.S. – 49 Jahre

Vorstellung bei gelegentlichen Schmerzen ROQ,

Gewichtsverlust von 5kg/3 Mon., Ikterus

Anamnestisch PSC bei CU seit 10 J. bekannt

Medikation: Mesalazin, UDCA

• Körperlicher Untersuchungsbefund: Ikterus, sonst unauffällig

• Labor: Bilirubin 12 mg/dl, AP 843 IU/ml, gGT 471 IU/ml, GPT 59 IU/ml

CA 19-9 326 IU/ml

• Sonographie: intrahepatische Cholestase im re. Leberlappen

Fall 5

Hr. H.S. – 49 Jahre

ERCP:

Gangabbruch

D. hepaticus re.

Fall 5

Hr. H.S. – 49 Jahre

Bürstenzytologie

D. hepaticus :

PAP V -

Adenokarzinom

Cholangiokarzinom

bei PSC A. Bergquist, A. Ekbom, R. Olsson, D. Kornfeldt, L. Lööf, A. Danielsson, R. Hultcrantz, S. Lindgren,

H. Prytz, H. Sandberg-Gertzén, S. Almer, F. Granath, U. Broomé (2002): Hepatic and extrahepatic

malignancies in primary sclerosing cholangitis. In: J Hepatol 36,3, S. 321–327

K. Burak, P. Angulo, T. Pasha, K. Egan, J. Petz, K. Lindor (2004): Incidence and risk factors for

cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. In: Am J Gastroenterol 99,3, S. 523–526

Cholangiokarzinom - CC

• Lokalisation:

Hilus, intrahepatisch, distal

• CC im Hilus =

Klatskin-Tumor (60-80%)

• 80% bei Diagnose nicht

resektabel

• Risikofaktoren:

PSC,CU,Clonorchis sin.

Klatskin-Tumor –

Bismuth Klassifikation

Typ I : Bifurkation frei

Typ II : Bifurkation infiltriert

Typ III : Beteiligung D. hepat.

Typ IV: Multifokal

Cholangiokarzinom - Prognose

http/www.sfgastro.com

Cholangiokarzinom –

Chemotherapie

Valle J et al. N Engl J Med 2010;362:1273–81

Cisplatin 25 mg/m², Gemcitabin

1000 mg/m² d1,8; q 3Wo. für 8

Zyklen

versus Gemcitabine-Mono

1000 mg/m² d 1, 8 ,15; q 28 d für

6 Zyklen

Fall 6

Hr. T.P. – 25 Jahre

Verlegung aus der Rehabilitationsklinik wegen

progredientem schmerzlosen Ikterus

Anamnestisch Motorradunfall mit Polytrauma vor 2 Mon.

Langer Intensivaufenthalt bei MOV/Sepsis

Aktuell keine abd. Schmerzen, kein Fieber, kein Pruritus

Labor: Bilirubin 4,2 mg/dl, AP 792 IU/ml, gGT 562 IU/ml, GPT 50 IU/ml

Sonographie: Keine Cholestase, chron. Parenchymschsden

Fall 6

Hr. T.P. - 25 Jahre

ERCP: Rarefizierung der intrahepatischen Gallenwege li LL

Sekundär sklerosierende Cholangitis - SSC

Portalvene

Leberarterie Gallengang Gallengang

Pathogenese:

Ischämie der

intrahepatischen

Gallenwege

Sekundär sklerosierende Cholangitis - DD

Aszendierend bakterielle Cholangitis bei Obstruktion

Konkremente, Strikturen nach laparoskop. CHE

Fibrosierende cholestat. Hepatitis B/C nach LTX

Ischämisch: Stenose / Thrombose A. hep. nach LTX

Immunsuppression/AIDS (CMV, Cryptosporidien)

Parasitär (Ascaris lumbricoides, Clonorchis sinensis)

Sepsis

Langzeit - parenterale Ernährung

Nach Polytrauma oder Verbrennung

Autoimmunpankreatitis

Gossard AA, Angulo P, Lindor KD. Secondary sclerosing cholangitis: a comparison to primary

sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1330–1333.

DD: IgG4-assozierte Erkrankungen

• Fibrotisch-inflamatorische Erkrankung, die nahezu jedes Organsystem befallen kann

• Lymphoplasmazellulätes Infiltrat mit IgG4-+ Plasmazellen

• Organschwellung/Raumforderung (Bildgebung)+Histologie+IgG4-Erhöhung im Plasma

• Selten, aber wichtige DD bei Malignomverdacht (Gallenwege, Pankres)

MRCP bei AIP und AIC:

•Wurstförmiges Pankreas mit DHC-Stenose

Weitere Informationen:

http://www.bergmannsheil.de/studierende

http://www.medunikkh.de/studierende

Medizinische Universitätsklinik

Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil

&

Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer