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Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz was tun? [email protected]

Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz was tun?myelom-lymphom.at/media/2012/07/3.gunsilius_mgus.pdf · Indikation zur Serumelektrophorese Ł Niereninsuffizienz Ł Neuropathie

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Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz

was tun?

[email protected]

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Immunglobuline benefiziell vs. Autoaggression. Einfachster Test: Serumelektrophorese

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Indikation zur Serumelektrophorese

� Niereninsuffizienz� Neuropathie� Patholog. Fraktur� Hyperkalzämie� Geldrollenbildung� Erhöhte BSG� Anämie� Proteinurie� Infektanfälligkeit� Gesundenuntersuchung

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Scanner � Computer

Kappa κMonomer

Lambda λDimer

M-Gradient = Paraprotein = klonale Proteine = entweder Kappa oder Lambda

Gammaglobulin-fraktion

Immer komplette IG und Leichtketten produziertmit geringem Überschuss an freien LeichtkettenProduktionsverhältnis κ : λ = 2:1Leichtketten im Harn = Überlaufproteinurie (bis 30g/die im Tubulus rückresorbiert)

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MARGINALZONE

Keim-zentrumFOLLICULAR

MANTLE

Naive B-Zellen(Knochenmark)

CD5+B cells

FDC

Plasmazellen

memory B-Zellen

SLL/B-CLLWaldenström

MCL

FCLHODGKIN

cHL

Marginalzonen-lymphom

DLBCL

BURKITT

MGUS/MYELOM

CD5+B cells

FLC G3

PEL

Inzidenz 4/100.000/J.MGUS 400/100.000

Woher kommt das Paraprotein ?: maligner/“benigner“ Zellklon

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�Immunfixation spezifisch + sensitiver als Elektrophorese (ca. 100 mg/l )�Verfahren der Wahl zur Charakterisierung des Paraproteins�Eiweiß-Stixe (Harn) erkennen keine Paraproteine !�Neu: Bestimmung der freien Leichtketten (FreeLite®) (ca. 1mg/l), ↓Halbwertszeit

monoklonale GammopathieIgG-kappa

polyklonale Gammopathie

!

Immunfixation

75% der Paraproteinämien haben nur 2 zugrundeliegende KrankheitsbilderMonoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz & Multiples Myelom

IgAIgM

Serumelektrophorese

FreeLite®

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Immer Leichtkettenrestriktion(kappa oder lambda)

κ oder λ

Kriterien für die Diagnose einer MGUS� Monoklonale Gammopathie (<3g/l) oder freie Leichtketten� Knochenmarksplasmozytose <10%� keine Endorganschäden (z.B. Niere, Knochen, Anämie)

MGUS

keinMGUS

MGUS:Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz�Erkrankung� die mit einer Vermehrung monoklonaler Immunglobuline

und/oder deren Teile (Leichtketten) einhergeht

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Warum reden wir über MGUS?

MGUS

Asymptomatisch SymptomatischAKTIVES MYELOM

M-p

rote

in (g

/L)

20

50

100

1. REZIDIV

2. REZIDIVREFRAKTÄREERKRANKUNG

First-line Therapie

Plateau Remission

Second-line Third-line

MGUS ist:Sehr häufig, potentielle Präkanzerose

Definierte Risikogruppen, stratifiziertes ManagementUrsache von Niereninsuffizienz, Neuropathie, Amyloidose

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MGUS � Multiples Myelom

Kriterien für die Diagnose einer MGUSMonoklonale Gammopathie (<3g/l) oder freie LeichtkettenKnochenmarksplasmozytose <10%keine Endorganschäden (z.B. Niere, Knochen, Anämie)

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Diagnostik bei V.a. MGUS oder Myelom

Prognostisch ungünstig: t(4;14), del17p und del13q

PET ?

Immunfixation/FreeLite

beiMGUS

beiMyelom

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MGUS ist ein häufiger Befund

Prävalenz 3,2% bei >50 jährigen(Bei Afroamerikanern Prävalenz 3-fach höher)

Prävalenz Diabetes mellitus: 5%

21.463 Personen untersucht

Kyle, NEJM 2006

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MGUS: möglicher Verlauf

MGUS = Präkanzerose ! potentielle Progression zu Myelom, Amyloidose,..! Regelmässige Kontrolle der Patienten erforderlich

Tirol = 700.000 EW, 150.000 >60J.; 3% ! ca. 5.000 MGUS-�Patienten�Progression nur in etwa 1% d. Pat. pro Jahr

Prädiktive Parameter für Progression zum Myelom?

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Risiko der Progression in Abhängigkeit von der Höhe des M-Gradienten(Kyle & Rajkumar, Immunol. Rev. 2003)

Höhe des initialen M-GradientenN=1384

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N=1148 MGUS

Pro

gres

sion

zu

Mye

lom

ode

r IC

, etc

.

Immunglobulin-Typ und Abnormale Ratio der freien Leichtkettenals Prädiktor der Progression

Rajkumar et al., Blood 106, (2005)

κ : λ = 0.26-1.65

κ : λ <0.26oder>1.65

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MGUS: Risikostratifikation mittels drei Parametern:Leichtketten-Ratio (FLC), Immunglobulin-Typ und Höhe des M-Gradienten

Rajkumar SV, et al. Blood. 2005;106:812-17

Pat

ient

s (%

)

60

40

20

00 5 10 15 20 25 30

Time (years)

Abnormale FLC-Ratio 2.6 (1.7-4.2)*& nicht-IgG MGUS 2.6 (1.7-4.0)*& M-Gradient ≥ 1,5 g/dl 2.4 (1.7-3.5)*2 Risikofaktoren1 RisikofaktorKein Risikofaktor

Pro

gres

sion

zu

Mye

lom

ode

r IC

, etc

.

*Hazard-Ratio (95%CI)

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�Neue� Komplikationen der MGUS

� Freelite-Assay verfügbar seit 2001� ! Neudefinition/Erweiterung von Krankheitsbildern durch sensitive

Diagnostik

Leichtketten-NephropathieLeichtketten-NeuropathieAL-Amyloidosen

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MGUS: Leichtkettenamyloidose (AL-Amyloidose) des Herzens

Velcade

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Hosp

Velcade

Vaskulitis bei MGUS

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IgG-lambda Kryoglobulinämie Typ-IA

C D

B

D

Spizzo, .., Gunsilius, BJH, in press 2010

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Paraproteinassoziierte PolyneuropathieChronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Paraproteinablagerungen bewirken Abhebung der MyelinlamellenNervenbiopsie: segmentale Demyelinisierung mit IgM-Ablagerungen oder FLCSpezifität von Paraproteinen gegen Myelin-assoziiertes Glycoprotein (MAG, Schwann-Zellen) Im Sinne von �Autoantikörpern�

IgM ! starke Assoziation mit PNP ! MAG-Antikörper30% der Patienten mit CIDP haben ein MGUSMeist distaler symmetrischer BefallSelten, jedoch oft erhebliche Einschränkungen(Parästhesien, Schmerzen, motorische Ausfälle)

N. suralis (x 25.000)

Therapie: Immunsuppression (Steroide), Plasmapherese, Rituximab, Velcade

Anti-IGM-Antikörper

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Rituximab

Friseurin 55J, Multifokale Motoneuropathie, GM1-Antikörper positiv

1:80001:16.0001:8000negativ1:64.000 1:128.000

Glykolipid-Antikörper (GM-1 IgM)

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M-GradientAbklärung an Hämatologie

Geringes Risiko (2%/20J)

40% der Patienten

IntermediäresRisiko

50% der Patienten

Hochrisiko5% der Patientenund sehr junge

Patienten

Begleitsymptome(NephropathieNeuropathie)

Hämatologie:Abklärung + 1 x Kontrolle nach 3

Monaten

Hämatologie:Abklärung + 1 x Kontrolle nach 3

Monaten

Hämatologie:Abklärung + 1 x Kontrolle nach 3

Monaten

HämatologieNephrologieNeurologieAbklärung

Weitere Kontrollenbeim Niedergelassenen

alle 12 Monate*

Kontrolle an Hämatologie

alle 12 Monate

Kontrolle an Hämatologiealle 6 Monate

Kontrolle an Hämatologie

+ Nephrologiebzw. Neurologie

Standardvorgehen bei MGUSKeine Behandlung solange kein Endorganschaden

(Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenläsionen, Neuropathie)

*Blutbild, E´lyte incl. Ca++, Krea, ß2MG, Serumelpho (siehe Arztbrief Klinik)minmale FLC im Harn, aber nicht im Serum = �belanglos�

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