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Immunglobuline benefiziell vs. Autoaggression. Einfachster Test: Serumelektrophorese
Indikation zur Serumelektrophorese
� Niereninsuffizienz� Neuropathie� Patholog. Fraktur� Hyperkalzämie� Geldrollenbildung� Erhöhte BSG� Anämie� Proteinurie� Infektanfälligkeit� Gesundenuntersuchung
Scanner � Computer
Kappa κMonomer
Lambda λDimer
M-Gradient = Paraprotein = klonale Proteine = entweder Kappa oder Lambda
Gammaglobulin-fraktion
Immer komplette IG und Leichtketten produziertmit geringem Überschuss an freien LeichtkettenProduktionsverhältnis κ : λ = 2:1Leichtketten im Harn = Überlaufproteinurie (bis 30g/die im Tubulus rückresorbiert)
MARGINALZONE
Keim-zentrumFOLLICULAR
MANTLE
Naive B-Zellen(Knochenmark)
CD5+B cells
FDC
Plasmazellen
memory B-Zellen
SLL/B-CLLWaldenström
MCL
FCLHODGKIN
cHL
Marginalzonen-lymphom
DLBCL
BURKITT
MGUS/MYELOM
CD5+B cells
FLC G3
PEL
Inzidenz 4/100.000/J.MGUS 400/100.000
Woher kommt das Paraprotein ?: maligner/“benigner“ Zellklon
�Immunfixation spezifisch + sensitiver als Elektrophorese (ca. 100 mg/l )�Verfahren der Wahl zur Charakterisierung des Paraproteins�Eiweiß-Stixe (Harn) erkennen keine Paraproteine !�Neu: Bestimmung der freien Leichtketten (FreeLite®) (ca. 1mg/l), ↓Halbwertszeit
monoklonale GammopathieIgG-kappa
polyklonale Gammopathie
!
Immunfixation
75% der Paraproteinämien haben nur 2 zugrundeliegende KrankheitsbilderMonoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz & Multiples Myelom
IgAIgM
Serumelektrophorese
FreeLite®
Immer Leichtkettenrestriktion(kappa oder lambda)
κ oder λ
Kriterien für die Diagnose einer MGUS� Monoklonale Gammopathie (<3g/l) oder freie Leichtketten� Knochenmarksplasmozytose <10%� keine Endorganschäden (z.B. Niere, Knochen, Anämie)
MGUS
keinMGUS
MGUS:Monoklonale Gammopathie Unklarer Signifikanz�Erkrankung� die mit einer Vermehrung monoklonaler Immunglobuline
und/oder deren Teile (Leichtketten) einhergeht
Warum reden wir über MGUS?
MGUS
Asymptomatisch SymptomatischAKTIVES MYELOM
M-p
rote
in (g
/L)
20
50
100
1. REZIDIV
2. REZIDIVREFRAKTÄREERKRANKUNG
First-line Therapie
Plateau Remission
Second-line Third-line
MGUS ist:Sehr häufig, potentielle Präkanzerose
Definierte Risikogruppen, stratifiziertes ManagementUrsache von Niereninsuffizienz, Neuropathie, Amyloidose
MGUS � Multiples Myelom
Kriterien für die Diagnose einer MGUSMonoklonale Gammopathie (<3g/l) oder freie LeichtkettenKnochenmarksplasmozytose <10%keine Endorganschäden (z.B. Niere, Knochen, Anämie)
Diagnostik bei V.a. MGUS oder Myelom
Prognostisch ungünstig: t(4;14), del17p und del13q
PET ?
Immunfixation/FreeLite
beiMGUS
beiMyelom
MGUS ist ein häufiger Befund
Prävalenz 3,2% bei >50 jährigen(Bei Afroamerikanern Prävalenz 3-fach höher)
Prävalenz Diabetes mellitus: 5%
21.463 Personen untersucht
Kyle, NEJM 2006
MGUS: möglicher Verlauf
MGUS = Präkanzerose ! potentielle Progression zu Myelom, Amyloidose,..! Regelmässige Kontrolle der Patienten erforderlich
Tirol = 700.000 EW, 150.000 >60J.; 3% ! ca. 5.000 MGUS-�Patienten�Progression nur in etwa 1% d. Pat. pro Jahr
Prädiktive Parameter für Progression zum Myelom?
Risiko der Progression in Abhängigkeit von der Höhe des M-Gradienten(Kyle & Rajkumar, Immunol. Rev. 2003)
Höhe des initialen M-GradientenN=1384
N=1148 MGUS
Pro
gres
sion
zu
Mye
lom
ode
r IC
, etc
.
Immunglobulin-Typ und Abnormale Ratio der freien Leichtkettenals Prädiktor der Progression
Rajkumar et al., Blood 106, (2005)
κ : λ = 0.26-1.65
κ : λ <0.26oder>1.65
MGUS: Risikostratifikation mittels drei Parametern:Leichtketten-Ratio (FLC), Immunglobulin-Typ und Höhe des M-Gradienten
Rajkumar SV, et al. Blood. 2005;106:812-17
Pat
ient
s (%
)
60
40
20
00 5 10 15 20 25 30
Time (years)
Abnormale FLC-Ratio 2.6 (1.7-4.2)*& nicht-IgG MGUS 2.6 (1.7-4.0)*& M-Gradient ≥ 1,5 g/dl 2.4 (1.7-3.5)*2 Risikofaktoren1 RisikofaktorKein Risikofaktor
Pro
gres
sion
zu
Mye
lom
ode
r IC
, etc
.
*Hazard-Ratio (95%CI)
�Neue� Komplikationen der MGUS
� Freelite-Assay verfügbar seit 2001� ! Neudefinition/Erweiterung von Krankheitsbildern durch sensitive
Diagnostik
Leichtketten-NephropathieLeichtketten-NeuropathieAL-Amyloidosen
MGUS: Leichtkettenamyloidose (AL-Amyloidose) des Herzens
Velcade
Hosp
Velcade
Vaskulitis bei MGUS
IgG-lambda Kryoglobulinämie Typ-IA
C D
B
D
Spizzo, .., Gunsilius, BJH, in press 2010
Paraproteinassoziierte PolyneuropathieChronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Paraproteinablagerungen bewirken Abhebung der MyelinlamellenNervenbiopsie: segmentale Demyelinisierung mit IgM-Ablagerungen oder FLCSpezifität von Paraproteinen gegen Myelin-assoziiertes Glycoprotein (MAG, Schwann-Zellen) Im Sinne von �Autoantikörpern�
IgM ! starke Assoziation mit PNP ! MAG-Antikörper30% der Patienten mit CIDP haben ein MGUSMeist distaler symmetrischer BefallSelten, jedoch oft erhebliche Einschränkungen(Parästhesien, Schmerzen, motorische Ausfälle)
N. suralis (x 25.000)
Therapie: Immunsuppression (Steroide), Plasmapherese, Rituximab, Velcade
Anti-IGM-Antikörper
Rituximab
Friseurin 55J, Multifokale Motoneuropathie, GM1-Antikörper positiv
1:80001:16.0001:8000negativ1:64.000 1:128.000
Glykolipid-Antikörper (GM-1 IgM)
M-GradientAbklärung an Hämatologie
Geringes Risiko (2%/20J)
40% der Patienten
IntermediäresRisiko
50% der Patienten
Hochrisiko5% der Patientenund sehr junge
Patienten
Begleitsymptome(NephropathieNeuropathie)
Hämatologie:Abklärung + 1 x Kontrolle nach 3
Monaten
Hämatologie:Abklärung + 1 x Kontrolle nach 3
Monaten
Hämatologie:Abklärung + 1 x Kontrolle nach 3
Monaten
HämatologieNephrologieNeurologieAbklärung
Weitere Kontrollenbeim Niedergelassenen
alle 12 Monate*
Kontrolle an Hämatologie
alle 12 Monate
Kontrolle an Hämatologiealle 6 Monate
Kontrolle an Hämatologie
+ Nephrologiebzw. Neurologie
Standardvorgehen bei MGUSKeine Behandlung solange kein Endorganschaden
(Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie, Knochenläsionen, Neuropathie)
*Blutbild, E´lyte incl. Ca++, Krea, ß2MG, Serumelpho (siehe Arztbrief Klinik)minmale FLC im Harn, aber nicht im Serum = �belanglos�