Multiresistente gramnegative Erreger –

Herausforderung für die Mikrobiologie?

PD Dr. Reinhard Hoffmann

Institut für Labormedizin und Mikrobiologie

NRZ Surveillance, SARI

Resistente Erreger auf deutschen ITS

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2015

2016

% d

er

Iso

late P. aeruginosa, IMI-R

P. aeruginosa, CAZ-R

E. coli, ESBL

K. pneumoniae, MEM -R

I. Problem 1: Screening

II. Problem 2: Diagnostik

BioMerieux

Screening auf multiresistente

Enterobacteriaceae

Carbapenemasen ESBL

Epidemiologisches Bulletin 42, 2013

Problematische Screeningempfehlungen –

Bsp. Neonatologie

Screening auf andere multiresistente

gram-negative??

Piperacillin

Cefpodoxim

Ceftazidim

Cefoxitin

Imipenem

Ciprofloxacin

I. Problem 1: Screening

II. Problem 2: Diagnostik

Mechanismen der b-Lactam-

Resistenz

Wiegand, Chemotherapie-Journal 2003, 12:151

Bush. Curr Opin Microbiol. 2013;13:558. Butler, J Antibiot, 2017 Jan;70(1):3-24. Singh, J Antimicrob Chemother, 70 (2015), pp. 2618–2626. Biedenbach,

Antimicrob Agents Chemother, 59 (2015), pp. 4239–4248 Lapuebla Antimicrob Agents Chemother 59:4856 –4860.

Übersicht: Die wichtigsten b-

Lactamasen

b-Lactamase1,2

Serine

Class A

Broad-spectrum β-lactamase

TEM-1, SHV-1

Extended-spectrum

β-lactamase (ESBL)

CTX-M 14/15, TEM-2, SHV-2

Carbapenemase KPC

Class C Extended-spectrum cephalosporinase

AmpC

Class D

Carbapenemase OXA-48

Oxacillinase OXA-11

Metallo Class B CarbapenemaseMBLs: IMP, VIM,

NDM

Geiss et al., DGHM-Konsensuspapier

Phänotypischer ESBL-

Nachweis: DD-Synergietest

Dies ist die Fußzeile

Phänotypischer Carbapenemase-Nachweis:

Modifizierter Hodge-Test

Lasserre, J Clin Microbiol 2015, 53: 2163

Massenspektrometrische Detektion der

Carbapenem-Hydrolyse

-

Cephalosporinase

ESBL

NDM

OXA-48

KPC

Nordman, Emerg Infect Dis 2012, 18: 1503

Chromogener Assay

EUCAST guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of clinical and/or epidemiological importance, v2,

July 2017

EUCAST-Algorithmus zur Detektion mittels

spezifischer Inhibitoren

Epidem. Bulletin Nr. 25, 2016

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% d

er

Iso

late

mit

Ca

rba

pe

ne

ma

se

Carbapenemase-Nachweis bei

Carbapenem-R Erregern

Epidem. Bulletin Nr. 25, 2016

Nachgewiesene

Carbapenemasen

Enterobacteriaceae

P. aeruginosa

Shelburne, Clin Infect Dis 2017, 65: 738

Genotypisch nicht erklärte Resistenzen

bei P. aeruginosa (WGS)

Bei ESBL oder Carbapenemase-Nachweis:

Anpassung des Antibiogramms.

E. coli ESBL P. mirabilis, OXA-23

Andes, CMI 2005: 11 (suppl 6), 10; Daikos, Antimicrob Agentes Chemother 2009, 53: 1868

Klinischer Erfolg bei

verschiedenen MHKs

K. pneumoniae, IMI-/MEM-MIC, n=162

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≤1 2 4 ≥8

% T

hera

pie

erf

olg

Cephalosporin-MHK

K. pneumoniae, E. coli, Ceph., n=42

CLSI

Erreger Antibiotikum Alt: S≤ (mg/l) Neu: S≤ (mg/l)

Enterobacteriaceae Cefotaxim 8 1

Ertapenem 2 0,5

Meropenem 4 1

P. aeruginosa Piperacillin 64 16

Meropenem 4 2

Änderung der MHK-

Breakpoints 2010

Durch niedrigere MHK-Grenzwerte sollen Erreger mit ESBL oder Carbapenemasen

sicher erkannt werden

Daher kein spezifischer Nachweis dieser b-Lactamasen mehr notwendig

Kein Anpassung des Antibiogramms mehr – „report as found“

Hombach, J Antimicrob Chemother 2013, 68: 2092

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100

Cefotaxim Ceftazidim Ceftriaxon

% R

es

iste

nt

CLSI 2009

CLSI 2013

Konsequenz der revidierten Breakpoints für die

Testung: Bsp. ESBL+ Enterobacteriaceae

Livermore, J Antimicrob Chemother 2012; 67: 1569

Ist „Report as Found“ eine gute Idee?

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≤1 2 4 ≥8

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he

rap

iee

rfo

lg

Cephalosporin-MHK

≠100%

MHKs können sich ändern! Bsp.: E. cloacae

05.07.2017 28.07.2017

Tamma, Clin Infect Dis 2017, 64: 257

0

2

4

6

8

10

12

14

OR

Leta

litä

t d

14

*

*

* *

Klinisches Outcome ist bei Carbapenemase-

Produzenten schlechter!

Prinzip der Agardiffusion

Bauer, Kirby et al., Antibiotic susceptibility testing by a standardized single disk method, Am J Clin Pathol 1966, 45: 493

Agardiffusion

http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Disk

_test_documents/Warnings/Summary_Evaluation_of_selected_disks

_from_nine_manufacturers_Update_June_2016.pdf

Unterschiede in der Aktivität verschiedener

Testplättchen (EUCAST-Studie)

Methoden der MHK-

Bestimmung

AB-Konzentration

S

S

R

R

R

R

R

I

Bouillon-Dilution Gradientenstreifen

E. Matuschek et al., Clin Microbiol Infect 2018; in press

Fälschlich Colistin-S bei Verwendung von

Gradientenstreifen

Matuschek, ECCMID 2017, Poster 161

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35

% V

ME

K. pneumoniae P. aeruginosa Acinetobacter spp

Problem: Colistintestung bei Nonfermentern

Zusammenfassung

• Der Anteil resistenter gram-negativer Erreger steigt

• Etablierte Screeningmethoden sind nicht für alle Erreger verfügbar

• Der phänotypische Nachweis von ESBL-Enzymen ist relativ gut

standardisiert

• Der von Carbapenemasen ist es nicht

• Es gibt teilweise Probleme mit der phänotypischen Resistenztestung

• Die Konsequenz eines direkten Enzymnachweises für die Erstellung

des Antibiogramms – und damit die Therapie des Patienten – wird

außerordentlich kontrovers diskutiert.

Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit!

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