Nahrungsmittel-Allergien & Risikoprofile

Petra Zieglmayer 18.11.2015

2

• Nase Akute Rhinitis Chronische Rhinitis Sinusitisneigung Polyposis nasi (Aspirin?)

• Magen- Darm-Trakt Kribbeln im Mund (Beginnende anaphylaktische Reaktion?) Orales Allergie-Syndrom mit - Magenschmerzen - Durchfall - Blähungen - Krämpfen (Laktose, Fructose, Sorbit?)

• Haut Milchschorf Neurodermitis Kontaktekzem Urticaria/ Angioödem Exfoliative Dermatitis (Antibiotika) Seborrhoisches Ekzem

• Tiefe Atemwege Obstruktive Bronchitis Asthma bronchiale Exogen- allergische Alveolitis

• Augen Akute Konjunktivitis Chronische Konjunktivitis

„Allergische“ Krankheitsbilder

3

Nahrungsmittel- Unverträglichkeiten

Boyce JA et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol. 2010 Dec;126(6 Suppl):S1-58.

4

Nicht-immunologisch vermittelte Nahrungsmittelunverträglichkeiten

• Enzymatisch - Lactase-Mangel - Enteropeptidase-Mangel - DAO-Mangel

• Pharmakologisch - Biogene Amine - Histamin-Releaser • Undefiniert

5

Auslöser in Lebensmitteln: „Pseudoallergene“

• natürliche Inhaltsstoffe von Lebensmitteln, z. B. Salizylsäure, die u. a. in Gewürzen bzw. Gewürzmischungen wie Curry, Paprikapulver, Rosmarin, Thymian, Oregano und Worcestersoße, aber auch in Ketchup und Tomatenmark, roten Beeren und grünen Oliven vorkommt, sowie biogene Amine oder natürliche Aromastoffe

• Eher bei chronischem Verlauf: Geschmacksverstärker wie Glutamat (E 620), Süßstoffe (u. a. E 951 = Aspartam, E 952 = Cyclamat, E 954 = Saccharin), Konservierungsstoffe (u. a. E 200 = Sorbinsäure, E 210 = Benzoesäure, E 214 = PHB-Ester, E 280 = Propionsäure) und Azofarbstoffe sowie Antioxidanzien.

• Biogene Amine sind primäre Amine, die im Stoffwechsel (von Mikroorganismen, Pflanzen, Tieren und Menschen) durch enzymatische Decarboxylierung von Aminosäuren entstehen. Aufgrund der vorhandenen Aminogruppe reagieren biogene Amine ähnlich wie Ammoniak als Protonenakzeptoren basisch. Biogene Amine sind häufig Synthesevorstufen von Alkaloiden oder Hormonen. Sie dienen auch als Bausteine für die Synthese von Coenzymen, Vitaminen und Phospholipiden. Einige freie biogene Amine entfalten selbst physiologische Wirkungen, beispielsweise als Neurotransmitter.

6

Klassifizierung

Reaktion auf NM Nicht-immunologisch (NM-Intoleranz)

Immunologisch

NM-Allergie • Nicht-IgE-vermittelt • IgE-vermittelt

Primäre NM-Allergie Sekundäre NM-Allergie

EAACI position paper, Allergy 1995, 50:623

7

Prävalenz von NM- Allergien

Quelle: Sicherer et al. Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2010;125/2):116-125.

Prävalenz Kind Erwachsener Milch 2,5% 0,3% Ei 1,5% 0,2% Erdnuss 1% 0,6% Baumnüsse 0,5% 0,6% Fisch 0,1% 0,4% Schalentiere 0,1% 2% Weizen, Soja 0,4% 0,3% Sesam 0,1% 0,1% Alle 5% 3-4%

8

Schlüsselfragen

• Primärer Auslöser

• Kreuzreaktivität

• Gefährlichkeit (Orales Allergiesyndrom – Anaphylaxie)

9

Risikoabschätzung

• Besteht Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion? → Braucht Patient ein Notfallset?

• Ist nur mit milden Reaktionen zu rechnen?

→ Ungewollte Allergenaufnahme hat keine schwerwiegenden Konsequenzen

• Sind Diätempfehlungen auszusprechen?

→ Einschränkung der Lebensqualität

• Allergenkarenz machbar?

10

Allergenität von Nahrungsmittelallergenen

wird beeinflusst durch • Prozessierung

• Thermo-, Säurestabilität

• Verdauung: Aktivierung, Inaktivierung

Grundsätzlich gilt: je stabiler ein Allergen, desto gefährlicher ist es potenziell

11

Fatale NM-Allergien

• Erdnüsse 60 %

• Baumnüsse 30 %

• Meeresfrüchte 9 %

12

„Nüsse“

Siehe: www. uniprot.org\taxonomy

Familie Spezies Leguminosen Arachis hypogea Erdnuss

Betulaceae Corylus avellana Haselnuss

Anacardiaceae Anacardium occidentale Cashew

Pistacia vera Pistazie

Juglandaceae Juglans regia Walnuss

Carya illinoinensis Pecannuss

Rosaceae Prunus dulcis Mandel

Lecythidaceae Bertholletia excelsa Paranuss

Fagaceae Castanea sativa Maroni

Proteaceae Macadamia integrifolia Macadamia

Palmaceae Cocos nucifera Kokosnuss

Pinaceae Pinus pinea Pinienkern

Pedoliaceae Sesanum indicum Sesam

Papaveraceae Papaver orientale Mohn

Polygonaceae Fagopyrum esculentum Buchweizen

13

Für Nüsse gilt allgemein:

• Nüsse haben durch ihren hohen Speicherprotein-Gehalt ein großes Potenzial für schwere Typ 1-Reaktionen

• Kreuzreaktivität am ehesten bei botanischer Verwandtschaft unter LTPs

• Serologische Kreuzreaktivität bedeutet nicht in vivo/ex vivo (BAT)- Kreuzreaktivität

• Grundsätzlich: bei bestehender Nuss-Allergie 35% Wahrscheinlichkeit für weitere Nusssensibilisierungen (Sicherer 2010)

• Diagnostisch im Zweifelsfall Anamnese+SPT+Serologie bzw. OFC

• Therapeutisch Karenz nicht sicher zielführend (Toleranzinduktion?), bei entsprechender Klinik (Anaphylaxie in der Anamnese) Notfallset

14

PR-10 Proteine

• Bet v 1 • Hauptallergen aus Birkenpollen • kreuzreaktiv mit Pollen von Bäumen (Erle, Hasel,…),

Obst, Gemüse, Nüsse, Leguminosen • hauptverantwortlich für Pollen-bedingte

Nahrungsmittelallergie • Risiko einer assoziierten Nahrungsmittel-Allergie:

>70 % • Hitze- und säurelabil

• Symptome

• OAS bis anaphylaktischer Schock (cave: Gly m 4, Api g 1, Dau c 1, Cor a 1)

15

Lipid-Transfer-Proteine

• Primär GI-Sensibilisierung • gehäuft bei der mediterranen Bevölkerung • Hohe Konzentration in Schalen von Apfel, Pfirsich, Pflaumen • Auch in Hülsenfrüchten, Mais (Zea m 14), Weintraube (Vit v 1),

Spargel (Aspa o 1), Salat (Lac s 1) • Reaktionen als primäre Nahrungsmittel-Allergie auch ggü. typisch

Birkenpollen-assoziierten NM (Apfel Mal d 3, Kirsche Pru av 3, Haselnuss Cor a 8) • Lösen OAS, aber auch schwere Symptome aus (Pru p 3: Marker für alle Rosengewächse- Apfel, Kirsche, Marille, Pfirsich)

16

Patienten mit schweren Reaktionen erkennen mehr Allergene und

haben höhere IgE-Spiegel

17

Speicherproteine

• Stabile Allergene • spezifisch • lösen schwere Reaktionen aus • Vertreter u.a. - 2S-Albumine (Prolamine) - Viciline und Legumine (Cupine)

18

Speicherproteine

• Nüsse und Hülsenfrüchte

• Viciline (7S-Globuline) (Ara h 1, Jug r 2, Gly m 5)

• Legumine (11S- Globuline) (Ara h 3, Ana o 2, Cor a 9)

• wegen stark unterschiedlicher Aminosäureabfolge nur sehr eingeschränkt kreuzreaktiv ggü. anderen Hülsenfrüchten:

- Soja (Gly m 5), Fisolen, Erbsen, Linsen etwa 5 % - Lupinen > 5 % → müssen einzeln diagnostiziert werden

• können schwere Symptome auslösen (allergene Potenz aber weit geringer als 2S-Albumine)

19

Speicherproteine - 2S-Albumine

•Variable Schleifen-Konformation→ keine Kreuzreaktivität → müssen einzeln diagnostiziert werden •Erdnüsse (Ara h 2, Ara h 6) •Samen (Sesam Ses i 2, Senf (Sin a 1)) •Baumnüsse (Walnuss Jug r 1, Cashew Ana o 3, Paranuss Ber e 1)

•Können schwerste Symptome auslösen

20

Tropomyosine, Parvalbumine

• Tropomyosine • Muskelproteine • Markerallergen für Krustentier-Allergie • Hochkreuzreaktiv, schwere Symptomatik • Kreuzreaktion zu Hausstaubmilben möglich

• Parvalbumine

• Muskelproteine (Kalziumbindend) • Markerallergen für Fische • Hochkreuzreaktiv, schwere Symptomatik • Hitzestabil, bedingt säurelabil • Cave: Magen-pH erhöht → Denaturierung erniedrigt • Dämpfe reichen für schwere Reaktion • Fischkleister Asthma • Cave: DD Anisakis-Allergie

21

“Risikokomponenten” aus Nahrungsmitteln

nsLTP Speicherprotein Haselnuss Cor a 8 Cor a 9 / Cor a 14 Paranuss Ber e 1

Walnuss Jug r 3 Jug r 1 Cashew Ana o 3 Erdnuss Ara h 9 Ara h 1 / Ara h 2 / Ara h 3 Soja Gly m 5 / Gly m 6 Pfirsich Pru p 3 Apfel Mal d 3 Weizen Tri a 14 Tri a 19 (Omega-5 Gliadin) / Gliadin

Fleisch Alpha-Gal Galaktose-alpha-1,3-Galaktose Hühnerei Gal d1 Ovomucoid Milch Bos d 8 Kasein Shrimps Pen a 1 Tropomyosin

22

Soja- Allergene

• Bisher sind 16 Allergene in Soja beschrieben

• Gly m 4 (Bet v 1- Homologes)

→ schwere orale, system. Reaktionen

→ durch Extrakte kaum testbar (wenig Gly m 4)

• Gly m 5/6 (Speicherproteine)

→ schwere system. Reaktionen

(Ballmer-Weber 2008)

23

Allergenität von Sojaprodukten

Mittag D et al. JACI 2004

standards

Soja- bohne

Soja-sauce Tofu

24

Ein Fall

www.immunocapexplorer.com

25

Ein Fall

www.immunocapexplorer.com

26

Erdnuss

Bisher 12 Allergene sequenziert, die wichtigsten: • Ara h 1 (65 kDa), 7S-Globulin (Vicilin, Speicherprotein), glykosiliert • Ara h 2, 6, 7 (17.5 kDa), 2S- Albumin • Ara h 8 (16.9 kDa), Bet v 1-homolog, OAS, Sensibilisierungsrate 85% • Ara h 9 ( 9 kDa), ns LTP

Prävalenz: Kinder 0,4 - 0,6 % (Angloam: 1 %), Erwachsene 0,3 - 0,7 %

Klinik: OAS bis schwere system. Reaktionen

27

sIgE gegen Ara h 2 und 6 sind prädiktiv für schwere Erdnuss- Allergie

28

Ara h 2: PPV 95 % bei 42 kU/l

29

Cor a 1 PR-10 Protein

Cor a 2 Profilin

Cor a 8 nsLTP

Cor a 9 Speicherprotein (11S Globulin)

Cor a 11 Speicherprotein (7S Globulin)

Cor a 12, 13 Oleosin

Cor a 14 Speicherprotein (2S Albumin)

CCD Kreuzreaktive Zuckerseitenketten Corylus avellana

Allergenkomponenten der Haselnuss

30 Masthoff LJN et al. JACI 2013

31

Cor a 14 PPV 90 % bei 48 kU/l

32

Positive SPT und sIgE sind prädiktiv für eine persistierende Erdnuss-Allergie

33

Ein typischer Fall

Es präsentiert sich ein siebenjähriges Mädchen mit einer saisonalen Rhinopathie im Frühling. In letzter Zeit traten bei Genuss verschiedener Nüsse neben oropharyngealen Parästhesien auch Lippenschwellungen und Erbrechen auf. Die Mutter will wissen, worauf sie sich in der Zukunft gefasst machen muss, ist mit einer Progredienz der Symptomatik zu rechnen?

34

Basisdiagnostik

• Prick inhalativ: Birke +++ Gräser + Beifuß + • Prick NM: Walnuss + Haselnuss + Erdnuss +++ • ImmunoCAP Mandel 11 kU/l Pistazie >100 kU/l Erdnuss Ara h 1 9 kU/l Ara h 2 48 kU/l Ara h 8 32 kU/l • Gesamt IgE 930 kU/l

35

Konsequenz?

• Patientin positiv auf Erdnuss Ara h 1 → Speicherprotein (7S) Ara h 2 → Speicherprotein (2S) Extrakt Mandel, Pistazie Prick Walnuss, Haselnuss • Weitere mögliche/ erforderliche Tests: Haselnuss Cor a 14 → Speicherprotein Paranuss Ber e 1 → Speicherprotein (2S) Soja Gly m 4 → PR-10 Protein Gly m 5,6 → Speicherproteine (7S, 11S) → alle Nüsse meiden → Notfall-Set mit Adrenalin-Autoinjektor

36

Weizen

• Klinik: - OAS - Anaphylaxie - WDEIA Kreuzreaktiv sind alle Getreidesorten außer Mais, Reis Ursachen für inhalative Beschwerden: Mehl selbst, Zusatzstoffe, Pilzsporen (am häufigsten sind: Rhizopus,

Mucor, Penicillium, Aspergillus spp.) (Quelle: Wurzinger)

37

Weizen

• Allergene (Auszug): Tri a 1-5, Pollen-assoziiert Tri a 12, Profilin, in Korn und Pollen, kreuzreaktiv (Gräser, Mehle) Tri a 14, nsLTP, in Mehl, kreuzreaktiv LTPs (Pfirsich,) Reis, Mais, Gerste → sens. mediterran 60 % Tri a 18, hevein-like protein, kreuzreaktiv mit Latex Tri a 19, ω5- Gliadin, kreuzreaktiv Roggen, Gerste → sens. 66 – 92 %

38

Spezifisches IgE ImmunoCAP Omega-5-Gliadin bei cut-off Wert 0,89 kU/l: Sensitivität 78 %, Spezifizität 96 % für WDEIA

Weizen Wasserlösliche Proteine: Albumine, Globuline Wasserunlösliche Proteine: Gluten Gliadin – alpha, beta, gamma, omega Glutenine – hochmolekular, niedermolekular

Matsuo H et al. Allergy 2008:63;233-36

Weizen

39

Tri a 19, Omega-5-Gliadin, f416 neu - Gliadin (α-, β-, γ- und ω-Gliadin), f98 neu - Tri a 14 (Weizen-LTP), f433

Hofmann SC et al. Allergy 2012; 67: 1457– 60

Weizen

40

Kuhmilch Prävalenz: Kinder 2,5 %, Erwachsene 0,3 %

Klinik: OAS bis schwere system. Reaktionen

Bestandteile: Kaseine 80 %, Molke 20 %

• Bos d 4 α- Lactalbumin, Sensibilisierungsrate > 90 %

• Bos d 5 β- Lactoglobulin, Sensibilisierungsrate > 90 %

• Bos d 6 Serumalbumin

• Bos d 7 Immunglobulin

• Bos d 8 Kasein, Sensibilisierungsrate > 85 %, hitzestabil, kreuzreaktiv *

• Bos d Lactoferrin

*Kreuzreaktiv mit Ziegen-, Schafmilch

Sicherer SH, Sampson HA Cow’s milk protein-specific IgE concentrations in two age groups of milk-allergic children and in children achieving clinical tolerance. Clin Exp Allergy 1999;29(4):507-12. D`Urbano et al. Performance of a component- based allergen- microarray in the diagnosis of cow´s milk and hen´s egg allergy. Clin Exp All 2010;40:1561-70. (NPV 78%/79%)

41

Hühnerei

bisher 13 Allergene definiert, u.a. • Gal d 1 Ovomucoid (11 % d. Eiweiß), hitze-, verdauungsstabil • Gal d 2 Ovalbumin (54 % d. Eiweiß), hitze-, verdauungsstabil • Gal d 3 Ovotransferrin (Conalbumin) (12 % d. Eiweiß) • Gal d 4 Lysozyme C

Gal d 1, 3,4 sind kreuzreaktiv Persistenzmarker: Gal d1

Prävalenz: Kinder 1,5 %, Erwachsene 0,2 %

Klinik: Urticaria,OAS bis schwere system. Reaktionen

Quellen:

Jarvinen KM, Beyer K, Vila L, Bardina L, Mishoe M, Sampson HA. Specificity of IgE antibodies to sequential epitopes of hen’s egg ovomucoid as a marker for persistence of egg allergy. Allergy 2007;62(7):758-65

42

Schalentiere

Prävalenz: US Kinder 0,1 %, Erwachsene 2 %

Klinik: OAS, Asthma bronchiale, Urticaria,

Angioödem, FDEIA, Anaphylaxie

Wichtig: Pen a 1, Tropomyosin Shrimp, Sensibilisierungsrate > 80 %, kreuzreaktiv u.a. zu Der p 10 aus der Hausstaubmilbe Sequenzhomologien von 51 – 98 % zu Tropomyosinen anderer Spezies → repräsentativ zur Diagnostik von Allergien auf Muskelproteine Allergie persistiert auch im Erwachsenenalter hitzestabil, wasserlöslich → cave: Kochdampf → Asthmaanfall

43

Kreuzreaktive Nahrungsmittel

• Birke • Beifuß • Ragweed • Latex • Gras • Vogelepithelien • Rinderepithelien • Fischfutter • Hausstaubmilben • Katzenepithelien • Ficus

Apfel, Nüsse, Gemüse, Soja* Sellerie, Gewürze, Kamille, Sonnenblume(nhonig) * Melone, Banane Banane, Avocado, Kiwi, Maroni * Tomate, Kartoffel Eigelb * Milch, Milchprodukte Shrimps, Kürbiskerne Crustaceen, Schnecken * Schweinefleisch * Feige, Südfrüchte, Papain *

44

Unterscheidung von Fleisch-Allergien

• Protein-vermittelte Fleisch-Allergie – „klassische” Fleisch-Allergie

• Schweinefleisch-Katzen-Syndrom

• Alpha-Gal-vermittelte Fleisch-Allergie

45

Grundlagen zu alpha-Gal

• α-Gal = Galaktose-α-1,3-Galaktose

• Eine Zuckerseitenkette

• Kommt in Glykoproteinen und Glykolipiden nichtprimater Säugetiere (nicht bei Menschen, Altwelt- und Menschenaffen) sowie in bestimmten Wirbellosen (z. B. Zecken) vor

• Eine alpha-Gal-Sensibilisierung kann zu allergischen Reaktionen auf rote Fleischarten führen, nicht aber auf Geflügel oder Fisch.

• Bovines Thyroglobulin enthält viel alpha-Gal, geeignet zum Nachweis alpha-Gal-spezifischer IgE-Antikörper.

46

Auslöser

• Fleisch – sowohl gekocht als auch roh Rindfleisch (inkl. Nieren), Lamm, Schweinefleisch (inkl. Innereien/Nieren),

Kalb, Rinderzunge und -leber, Wild, Hase, Pferd, Milch und Gelatine (z. B. Desserts, Gelee, Süßigkeiten und medizinische Infusionen)

• Nieren weisen einen hohen alpha-Gal-Gehalt auf

Je größer und fetter das verzehrte Stück Fleisch, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit einer allergischen Reaktion

47

Klinisches Bild

• Reaktionen treten in der Regel verzögert bis zu sechs Stunden nach dem Verzehr des Fleisches oder der Innereien auf.*

• Übliche Symptome sind Urtikaria, gastrointestinale Beschwerden und Anaphylaxie.

• Patienten hatten vorher häufig einen Zeckenstich, der oft nicht bemerkt wurde!

• Haut-Prick-Tests mit kommerziellen Fleischextrakten zeigen nur schwache oder keine Antworten.

* z. B. Rind, Schwein, Hammel, Kalb, Pferd, Wildschwein, Kaninchen, Zunge, Nieren, Leber, Darm

48

Verzögerte Reaktionen

• Reaktionen treten in der Regel 3 bis 6 Stunden nach dem Fleischverzehr auf, oftmals mitten in der Nacht

• Zeit bis Eintritt der Reaktion kann variieren – berichtet wird von Reaktionen nach 10 Minuten, aber auch nach 24 Stunden

• Co-Faktoren wie körperliche Anstrengung, Alkohol und nichtsteroidale Antiphlogistika können die Reaktionszeit verkürzen

49

ImmunoCAP ISAC - der Allergenchip

- Bei unklarer Anaphylaxie - Bei schwerer atopischer Dermatitis - Bei Polyallergien - Zur Bewertung fraglicher Kreuzreaktionen - Bei sehr hohem Gesamt IgE- Spiegel

Sie liefern 30µl Serum/Plasma/Blut und erhalten einen Befund………..

50

Patient 1418 - ISAC

51

Patient 1418 - ISAC

52

…den Sie nicht selbst interpretieren müssen!

53

Wir nehmen mit:

• Anamnese ist das wichtigste diagnostische Werkzeug • Befunde aufs Wesentliche reduzieren durch

Herausfiltern von Kreuzreaktivitäten und relevanten Sensibilisierungen

• Komponentendiagnostik zur Risikoabschätzung bei Nahrungsmittel-Allergie, ggf. als ISAC

• Sensibilisierungsmuster und Höhe spezifischer IgE- Spiegel scheinen gute Prädiktoren zu sein

54

Neue Leitlinie:

Allergo J Int 2015: 24:256

55

Danke für Ihre Aufmerksamkeit

Kontakt:

petra.zieglmayer@thermofisher.com

56

Nächstes Webinar

Allergiediagnostik richtig wählen: Singleplex mit Komponenten oder Multiplex als Screening? Referent: Priv.-Doz. Dr. med. Jörg Kleine-Tebbe, Allergie- und Asthmazentrum Westend, Berlin 9. Dezember 2015, 16:00 Uhr