Naturstoffe Theoretische Grundlagen und

Einführung in das Naturstoffisolationspräparat

in den LaborübungenOrganische Chemie

Marko D. Mihovilovic

Institut für Angewandte Synthesechemie

Laborübungen Organische Chemie

Literatur

• Organische Chemie IIEberhard Breitmaier, Günther JungGeorg Thieme VerlagISBN 3-13-541601-1

• Lehrbuch der Organischen ChemieHans Beyer, Wolfgang WalterS. Hirzel VerlagISBN 3-7776-0438-0

Überblick

• Grundprinzipien der Naturstoffisolation am Beispiel -Limonen• Chiralität• Zucker• Aminosäuren• Nucleotidbausteine• Terpene• Steroide• Lipide• Alkaloide

Naturstoffisolation-Limonen• Gewinnung der Orangenschalen

– Schälen & Pektin entfernen

– Zerkleinern

– Feuchteinwaage Schalen

• Extraktion mit CH2Cl2– Apparaturaufbau

– Rückflußkochen

• Aufarbeitung– Phasentrennung

– Trocknung

– Eindampfen

– Rohproduktmenge

• Produktreinigung– Vakuumdestillation

– Reinproduktmenge

– Siedepunkt, Brechungsindex

Limonen

*

ChiralitätChiralitätszentren

ChiralitätCahn-Ingold-Prelog Nomenklatur

• Zuordnung der Prioritäten– Ordnungszahl (Massenzahl)

z.B.: I > Br > Cl > S > O > N > 13C > 12C > Li > 3H > 2H > 1H

– Folgesubstituenten (höchste OZ/MZ, dann Zahl)

– Auflösung von Doppel- & Dreifachbindungen

• Räumliche Ausrichtung & Drehsinn– niedrigste Priorität nach hinten

– im/gegen Uhrzeigersinn R/S

SR

ZuckerAldosen & Ketosen

Oxidationsstufe

Nach vorne

D-Zucker

Fischer-Projektion

ZuckerPyranosen & Furanosen

Halbacetal/ketal-Bildung

ZuckerPosition der OH-Gruppen in Glucose

Anomerer Effekt

ZuckerGlucose

ZuckerFructose

ZuckerZuckerchemie

OHH

OH H

OH H

CHO

H OH

CH2OH

OHH

OH H

OH H

H OH

CH2OH

COOH

Br2

Gluconsäure

OHH

OH H

OH H

H OH

COOH

COOH

HNO3/NaNO2

OHH

OH H

OH H

H OH

CH2OH

CH2OH

Na/Hg

MeNO2 - Nef-Rxn

NaIO4 - Abbau-Rxn

selektiveSchützung

ZuckerDisaccharide

ZuckerPolysaccharide

Cellulose

Stärke

Aminosäuren

NH2 COOH

glycine, G (gly)

NH2 COOH

alanine, A (Ala)

NH2 COOH

valine, V (Val)

NH2 COOH

leucine, L (Leu)

NH2 COOH

isoleucine, I (Ile)

COOHNH

proline, P (Pro)

NH2 COOH

phenylalanine, F (Phe)

NH2 COOH

OH

tyrosine, Y (Tyr)

NH2 COOH

NH

tryptophane, W (Trp)

Aliphatische Aminosäuren

Aromatische Aminosäuren

Aminosäuren

NH2 COOH

SH

cysteine, C (Cys)

NH2 COOH

S

methionine, M (Met)

NH2 COOH

OH

serine, S (Ser)

NH2 COOH

OH

threonine, T (Thr)

Sauerstoffhältige Aminosäuren

Schwefelhältige Aminosäuren

AminosäurenSaure Aminosäuren

Basische Aminosäuren

NH2 COOH

NH2

lysine, K (Lys)

NH2 COOH

NH

NH2

NH

arginine, R (Arg)

NH2 COOH

N

NH

histidine, H (His)

NH2 COOH

CONH2

asparagine, N (Asn)

NH2 COOH

CONH2

glutamine, Q (Gln)

NH2 COOH

COOH

aspartate, D (Asp)

NH2 COOH

COOH

glutamate, E (Glu)

AminosäurenAminosäuresynthesen

NH

NH

O

OCH2O

NaCN

(NH4)2CO3 RCHO

Base NH

NH

O

O

R

H2

NH

NH

O

O

R

Über Hydantoine

RCHO

NH3

R NH

HCN

R NH2

CN

R NH2

COOH

Strecker

AminosäurenDie Amidbindung

NH2

R1

COOH NH2

R2

COOH+ NH2

R1

O

NH

R2

COOH

AminosäurenPolypeptidsynthesen

NH2

R1

COOH NH2

R2

COOH+ NH2

R1

O

NH

R2

COOH

Schutzgruppen

NH

R1

COOHO

O

NH2

R2

COOMe+ N

H

R1

O

NH

R2

boc COOMe

DCC-Aktivierung

AminosäurenProteinstrukturhierarchien

NH2 COOH

glycine, G (gly)

NH2 COOH

alanine, A (Ala)

NH2 COOH

valine, V (Val)

NH2 COOH

leucine, L (Leu)

NH2 COOH

isoleucine, I (Ile)

COOHNH

proline, P (Pro)

NH2 COOH

phenylalanine, F (Phe)

NH2 COOH

OH

tyrosine, Y (Tyr)

NH2 COOH

NH

tryptophane, W (Trp)

NH2 COOH

SH

cysteine, C (Cys)

NH2 COOH

S

methionine, M (Met)

NH2 COOH

OH

serine, S (Ser)

NH2 COOH

OH

threonine, T (Thr)

NH2 COOH

NH2

lysine, K (Lys)

NH2 COOH

NH

NH2

NH

arginine, R (Arg)

NH2 COOH

N

NH

histidine, H (His)

NH2 COOH

CONH2

asparagine, N (Asn)

NH2 COOH

CONH2

glutamine, Q (Gln)

NH2 COOH

COOH

aspartate, D (Asp)

NH2 COOH

COOH

glutamate, E (Glu)

Aliphatische A.S.

Arom

atische A

.S.

S-hältige A.S.

O-hältige A.S.

basische A.S.saure A.S. Amid-SK A.S.

Primärs

truktu

r Sekundärstru

ktur

Tertiärstruktur

Quartärstruktur

NaturstoffisolationGrundlagen der Terpenchemie

Isopren(2-Methyl-1,3-butadien)

Prenyl-Rest

OcimenC10H16

• Isopreneinheiten

Terpenklassen

NaturstoffisolationTerpenklassen

NaturstoffisolationGerüstnomenklatur

NaturstoffisolationTerpenverbreitung

• Sekundäre Stoffwechselprodukte von Pflanzen• Ätherische Öle & Riechstoffe• Pheromone• Bitterstoffe• Wachstumsregulatoren• Abwehrstoffe• Vitamine

Geraniol

OH O

Citral A Limonen (-)-Menthol

OH* *

*

* O

D-(+)-Campher

*

*

-Carotin

The History of Taxol (Paclitaxel)

Taxol (Paclitaxel)

O

OHH O

AcO

OHAcO O

BzO

O

OH

BzHN

1958: NCI initiates screening program of 35000 plants for anticancer activity

1963: bark of Pacific Yew (Taxus brevifolia) tree found to be active

1971: paclitaxel identified as bioactive compound

1979: elucidation of mode of action

1983: NCI starts phase I clinical trials1985: NCI starts phase II clinical trials 1991: Bristol-Myers Squibb selected by

NCI as commercial partner1992: approval for Taxol1994: total synthesis (Nicolaou, Holton)1995: clearance for semisynthetic

paclitaxel

Registered Drugs for Treatment

ovarian cancer breast cancer non-small cell lung cancer resistant murine melanoma cell lines

Taxol (Paclitaxel)

O

OHH O

AcO

OHAcO O

BzO

O

OH

BzHN

Bristol-Myers SquibbTaxotere (Docetaxel)

O

OHH O

AcO

OHOH O

BzO

O

OH

NH

O

O

Aventis (Rhone-Poulenc)

Naturstoffisolation

Steroide

Naturstoffisolation

Steroide

Naturstoffisolation

Steroide

NucleinsäurenAufbau

OPO

OHO

O N

N

N

N

NH2

OPO

OHO

O

HO

N

N

N

N

NH2

(OH)

Purinbase

Nucleosid

Ribose / Desoxyribose

Phosphat

Nucleotid

5‘ Ende

3‘ Ende

NucleinsäurenBasen

Pyrimidinbasen

N

NH

O

NH2

NH

NH

O

O

NH

NH

O

O

Cytosin Uracil Thymin

Purinbase

N

N NH

N

NH2

NH

N NH

N

O

NH2

Adenin Guanin

NucleinsäurenBasenpaarung

NucleinsäurenDNA vs. RNA

DNA

RNA

LipideFette

OCOR

OCOR

OCOR

Triglyceride = Glycerin + Fettsäure

Wachse

R O

O

R'

Wachse = Fettsäure + langkettiger Alkohol

Seifen

AlkaloidePyrrolidin-, Piperidin- & Pyridinalkaloide

NH

ConiinN

NNicotin

Tropanalkaloide

Atropin

N

O

O

OH

Cocain

N COOMe

O

O

Chinolin/Isochinolinalkaloide

N

OMe

OMe

MeO

MeO

N

N

OH

MeO

O

OH

OH

N

H

Papaverin Chinin Morphin