Neue Medikamente bei der AL-Amyloidose

Rahel Schwotzer, Klinik für Hämatologie, Universitätsspital Zürich

Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen

Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie

02. Oktober 2017

Offenlegung Interessenskonflikte

• Keine Interessenskonflikte

Ein Blick zurück

… occasionally responds to treatment with cytotoxic drugs

… several reports have noted single cases of myeloma amyloidosis that

responded at least partially to cytotoxic drugs…other investigators have not

observed any benefit..

… a trial of a cytotoxic agent or agents appears warranted

…the use of corticosteroids in the treatment of amyloidosis is

controversial..Glenner NEJM 1980

… und 2017? Alles neu?

• Therapieindikation/ Therapieziel

• Substanzen

• Risikoadaptierte Behandlung

• unterstützend

• Aussichten

Therapieindikationen/ Therapieziel

• Sorgfältiges initiales Work-up um Fehldiagnosen zu vermeiden

rund 10% vermeintlicher AL-Amyloidosen sind Fehldiagnosen

(Koinzidenz MGUS + (meist) ATTR-Amyloidose - Kyle NEJM 2006; Lachmann NEJM 2002;

Pinney JAHA 2003)

• Nachweis einer AL-Amyloidose mit Organbefall ist IMMER eine

Therapieindikation

• Primäres Ziel ist es die Produktion der FLC zu unterbinden

• Wahl der Therapie richtet sich nach dem Stadium (Machbarkeit)

UK Schweden

Wechalekar Lancet 2016 Weiss ASH 2016 #4448

Colchizin vs MP NEJM1997

ASCTBlood 1996

Ann Int Med 2004

(JCO 2015

Blood 2015)

CyBorDLeukemia 2013

Blood 2012

Blood 2015

VMDLeukemia 2014

IxaDexBlood 2014

PomDexBlood 2012

CTDBlood 2007

MDexBlood 2004

Haematologica 2014

DaraBlood 2017

Colchizin + MP Arthritis and

Rheumatism 1986

MRDBlood 2010

CfzDexBlood 2016

Plaszmazell-gerichtete Therapien bei AL-Amyloidose

BMDBlood 2015

Ansprechen bei der AL Amyloidose Palladini JCO 2012

Hämatologisches Ansprechen

• CR normal Immunfixation und FLC-ratio

• VGPR Differenz betroffene - nicht betroffene FLC < 40 mg/L

• PR FLC-Abfall > 50%

• NR FLC-Abfall < 50%

Herzansprechen

• Ansprechen: proBNP-Abfall > 30% und > 300 ng/L. Abnahme der Dyspnoe um 2 NYHA Klassen. Rückgang der Ventrikelseptumdicke um 2mm, 20% Verbesserung der LVEF.

• Progression: proBNP-Anstieg > 30% und > 300 ng/L

Nierenansprechen

• 50% Rückgang der Proteinurie, sofern die GFR nicht um 25% abgenommen hat

Ansprechraten

• ASCT HemR > 70%, CR rund 35%, medianes Überleben (MS) rund 7.5

Jahre

• MDex HemR 67%, CR/VGPR 33%, MS 7.3 Jahre

(vergleichbar ASCT)

• CyBord HemR 60-90%, CR/VGPR 23-65%

• BMDex HemR 81%, CR 64%

• PomDex HemR rund 50% (vorbehandelte Patienten)

• IxaDex HemR rund 50%

• Benda HemR 41%, CR/VGPR 20%

… dazu einige Anmerkungen

• Daten stammen aus retrospektiven Analysen

• Daten stammen aus Phase I/II Studien

• Seltene Erkrankung, Fallzahlen oft klein

• z.T. auch Konsensus-Richtlinien

One size doesn’t fit all

Revidiertes Mayo Score-System, JCO 2012

kardialer Befall ist Prognose-bestimmend

• NT-proBNP >/= 1800 pg/l

• Differenz freie Leichtketten betroffene/nicht betroffene >/= 180 mg/l

• Troponin T >/= 25 ng/l

Stadium 1 94 Mte

Stadium 2 40 Mte

Stadium 3 14 Mte

Stadium 4 6 Mte

Kumar JCO 2012

Europäisches Stagingsystem bei fortgeschrittenem kardialen Befall

Wechalekar, Blood 2013

Standard Mayo Stadium III• NT-pro BNP > 332 ng/l

• Troponin T > 0.035 ng/ml

+ Risikofaktoren (a, b oder c)

Therapie – allgemeine Anmerkungen

AL-Amyloidose ist kein Multiples Myelom

Risikoadaptierte Behandlung, sorgfältige Risiko-Nutzen Abwägung

• Immun-/Chemotherapie wird oft schlecht toleriert

• Häufige Dosisanpassungen notwendig

• Dosis oft niedriger als beim MM

• Keine standardisierte Therapieregime/ -dauer, oft Individualentscheide, richten sich nach Ansprechen und Verträglichkeit

• Keine expliziten Zulassungen für Amyloidose-Medikamente (‘Orphan-Disease’)

• wenn möglich Behandlung im Rahmen einer Therapiestudie

HD-Melphalan + ASCT – Firstline, geeignet für ASCT

Auswahlkriterien (Schönland/Hegenbart, Onkopedia Leitlinien 09/2017)

• Alter 65-70 Jahre

• Karnofsky-Index > 70%/ ECOG < 2

• Kardiales Mayo-Stadium < 3, NYHA < III

• BD syst > 90 mmHg

• Keine kardial bedingten Ergussbildungen

• CCl > 30 ml/min

• Nur ca. ¼ der Patienten qualifizieren für eine ASCT

• Durchführung an Zentrum mit Erfahrung für ASCT bei AL-Amyloidose,

Zusammenarbeit mit KAR, NEP, u.a.

Sanchorawala, Blood 2015

Systemische Amyloidose

ASCT ja

ASCT nein

Rev. Mayo Stadium I-III

BMDex

CyBorD

LMDex

MDex

Therapiestudie

Rev. Mayo Stadium IV

ggf. Bortezomibmono

adaptiert nach Palladini/Merlini, Blood 2016; Chaulagain/Comenzo, Clin Adv in Hem Onc 2015

Onkopedia Leitlinien 09/2017

Erstlinientherapie – ungeeignet für ASCT

• MDex

– Phase II, n= 46: HemR 67%, CR 33%, Organansprechen 48% Palladini Blood 2007

– Phase II, n = 50: HemR 68% Jaccard NEJM 2007

Fazit

Vergleichbares Outcome zu ASCT Jaccard, NEJM 2007

für ältere Patienten mit guter Organfunktion

bei niedrigen FLC im Serum (= kleine Tumorlast)

bei Vorliegen einer Polyneuropathie

Besseres Ansprechen bei Patienten mit t(11;14)

CAVE: nicht einsetzen als Induktion, wenn ASCT geplant (Stammzelltoxisch)

Erstlinientherapie – ungeeignet für ASCT

Bortezomib-haltige Regime (eine Auswahl)

• V Mono

– Phase I/II (r/r), n = 31: HemR 50% Reece Blood 2009

• VD

– Retrospektive Datenanalyse, (r/r; tn), n = 94: HemR 71%, CR 25% Kastritis JCO

2010

– Retrospektive Datenanalyse, tn, n = 75: HemR 75%, CR 44% Huang, Amyloid 2016

• CyBord (= VCD mit Dosisadaptation für AL Amyloidose)

– Retrospektive Datenanalyse, n=230: HemR 60%, CR 23% Palladini Blood 2015

• Ansprechen schlechter bei fortgeschrittenem Stadium

– Retrospektive Datenanalyse, n = 60: HR 68%, 32% CR/VGPR Jaccard

Haematologica 2014

• 100% Herzbeteiligung (Hochrisikopatienten, rev. Mayo Stad. III)

• OS nach 1 Jahr 57%

Erstlinientherapie – ungeeignet für ASCT

• BMDex

– Phase III, n = 70, BMD vs MD: HemR 78%/51%, CR 64%/28% Kastritis, Blood 2016

Fazit

Einsatz wenn rasche Senkung der FLC erwünscht

CAVE bei Polyneuropathie, subkutane Gabe bevorzugt

Patienten in gutem AZ ohne schweren Herzbefall

geeignet als Induktionstherapie vor ASCT (Stammzellsparend)

Erstlinientherapie – ungeeignet für ASCT

• LenMelDex

– Phase II, tn, n= 50: CR/VGPR 50% Hegenbart Haematologica 2017

– Phase I/II, tn, N = 26: HemR 58%, CR 23% Moreau Blood 2010

• LenCyDex

– Phase II, tn, n = 28, HemR 46%, CR/VGPR 43% Cibeira BJH 2015

Fazit

Einsatz bei Patienten mit Polyneuropathie/ Kontraindikation für Bortezomib

Einsatz bei Patienten mit hoher FLC-Last

CAVE bei schwerem kardialen Befall

CAVE: Anstieg der kardialen Biomarker ohne klinisches Korrelat bei -imid

Wann Umstellung auf 2. Linie?

nach ASCT

(mind. 3 Mte)

CR/VGPR

(delta FLC <40 mg/l)beobachten

PR/SD

Progress

Konsolidation (z.B. BorDex oder –

IMID)

Klassenwechsel

ohne ASCT

CR/VGPR beobachten

PR/SD/ProgressUmstellung Regime

(ASCT evaluieren)

2. Linie

Überprüfung des Ansprechen auf Primärtherapie nach 2 – 3 Zyklen

LenDex

• Phase II, (r/r 91%), n = 34: HemR 67%, CR 29% Sanchorawala Blood 2007

PomDex

• Phase I/II, (r/r), n = 24: HemR 50%, CR/VGPR 37.5% Sanchorawala Blood 2016

Benda-P

• Retrospektive Datenanalyse, n = 125: HemR 36%, CR/VGPR 8%, HemR

bei WM 57% Milani Amyloid 2017

2. Linie – Zukunftsmusik

Daratumumab

• Retrospektive Datenanalyse, N = 25, HemR 76%, CR/VGPR 60% Kaufmann Blood

2017

Ixazomib

• Phase I/II, (r/r) n = 27: HemR 52% Sanchorawala Blood 2017

Die AL-Amyloidose ist kein Multiples Myelom

• Elotuzumab keine Daten bei AL-AmyloidoseNCT0352600 Phase II LenDexElo +/- Cyclophosphamide bei r/r

• Carfilzomib Vorteil: weniger PNP, potenter PI (CR/VGPR 45%, PI-

refraktär 38%), aber CAVE: häufig kardiale Nebenwirkungen (Grad 3/4

kardiale Toxizität 36%!) Cohen Blood 2015

Supportiv

• Herz: weniger ist mehr Volumenkontrolle mit

Schleifendiuretika

- CAVE mit ACE-Hemmer, Ca++ Blocker, Digoxin

- Amiodaron evaluieren bei VHFlimmern

- Elektrolythaushalt kontrollieren

• Autonome Dysfunktion: Strümpfe, Lifestyleanpassungen

• Polyneuropathie: Schmerzeinstellung z.B. mit Pregabalin

• GI: Loperamid u.a.

Aussichten

Plasmazell-gerichtete Therapiestudien

NCT03000660 Phase I Venetoclax + Dexamethason 20 mg Relapse/refractory

NCT02841033

NCT02816476

Phase II Daratumumab Relapse/refractory

NCT03130348 Phase II Ibrutinib +/- BorDex Relapse/refractory

NCT01659658 Phase III Ixazomib 4 mg + Dexamethason

20mg vs physician’s choice

> 200 Patienten

erwartet

Aussichten

Amyloid-gerichtete Therapiestudien

NCT02245867 Phase I Antikörper 11-1F4 Relapse/refractory

NCT02603172 Phase I Oraler CPHPC für SAP

Depletion

Gesunde Freiwillige

NCT02312206 Phase III NEOD001 vs Placebo > 200 Patienten, Erstlinie

zusammen mit PI

NCT01511263

(EpiCardiAL)

NCT02015312

(TAME-AL)

Phase III Epigallocatechin-gallat (grüner

Tee)

Relapse/refractory

… zusammenfassend

• Überlebensverbesserung dank neuer Therapien

• Gründliche Aufarbeitung der Krankenakte, Staging

• Wenn immer möglich Einschluss in eine Therapiestudie

• Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittener kardialer Amyloidose bleibt

eine Herausforderung

www.onkopedia.com

Danke für’s Zuhören