jg. 20, Heft 29 I~ESTERMANN und VOGT, Ruhr . 739 19. Juli 1941

zu e iner e rheb l i ch v e r b e s s e r t e n V e r w e r t u n g de r Milchs~ure. SpXter w i r k t s ich d a n n die tox ische K o r n p o n e n t e aus, w o d u r c h es zu e iner S t e ige rung des S a u e r s t o f f v e r b r a u c h s u n d des Stoffwechsels ko rnmt . D a r a u s r e s u l t i e r t eiiie A b n a h r n e des Mi l chs~ureve rwer tungsve r rn6gens . U n t e r de r W i r k u n g yon 25 ~ S t r o p h a n t h i n k o r n m t es zu e iner al l rn/ ihl ich z u n e h r n e n d e n S t e ige rung der Mi lchs / iureresorpt ion , die e r s t n a c h 20 M i n u t e n wieder zu s inken beg inn t . I n d iesem Fal l ko rn rn t also n u r die a s s i rn i l a t ions f6 rdernde W i r k u n g des S t r o p h a n t h i n s zur Gel- tung .

U n t e r "Wirkung v o n 200 ? Dig i tox in korn rn t es zu e inem p l6 tz l i chen A b s i n k e n bzw. A u f h 6 r e n der MilchsXureverwer- tung . I rn we i t e r en Ver l au f k o m r n t es, wie beirn s p o n t a n in su f f i zen ten Herz , zu e iner Mi lchsXureabgabe a n das Blur . Als Ze ichen der z u n e h m e n d e n Sch~Ldigung des He rzens i s t e ine Z u n a h n l e des Coronarvolurnens , bis zu 5 ~ %, fes tzuste l len . Die a n d a u e r n d e E r w e i t e r u n g de r Coronargef/il3e bed ing t , wie EICHHOLZ u n d HILTON 7 a n n e h m e n , e inen r a s c h e r e n Ab- t r a n s p o r t de r In te rmedi~! rp rodukte . Die tox i sche K o m p o - n e n t e des Dig i tox in w i r k t s ich d e m n a c h auf den Milchs/~ure- s tof fwechsel u m vieles st~trker aus, wie die des S t r o p h a n t h i n s .

Zusammen/assung: I n V e r s u c h e n a m H e r z - L u n g e n - P r ~ - p a r a t wi rd gezeigt, d ab n a c h e iner I n j e k t i o n y o n 5 ~ ~ S t r o p h a n - t h i n sofor t eine rn~cht ige S te ige rung der Mi lchsXureresorp t ion a u f t r i t t . I m we i t e r en Ver lauf k o m r n t es zu e iner A b n a h m e der Reso rp t ion . U n t e r de r W i r k u n g yon 25 ~ S t r o p h a n t h i n k o m r n t es zu e iner allm~thlich z u n e h m e n d e n S te ige rung der Mi lchs~ureve rwer tung .

N a c h e iner I n j e k t i o n yon 2oo ? D ig i t ox in k o r n m t es zu e inem p 6 t z l i c h e n A b s i n k e n bzw. A u f h 6 r e n der Milchs/ iure- r esorp t ion . I m we i t e r en Ver lau f korn rn t es, wie b e i m s p o n t a n insu f f i z i en ten Herz , zu e iner Milchs/~ureabgabe a n das Blu t .

Die W i r k u n g des Dig i tox ins au f den K o h l e h y d r a t s t o f f - wechsel i s t e ine wesen t l i ch e inschne idendere , wie die des S t r o p h a n t h i n s .

L i t e r a t u r : 1 E. WtgRTHEIMER, Pflfigers Arch. 225, 247 (193o). _ _ 2 H. E. HIMWlCH, Proc. Soc. exper. Biol. a. Med. 25,347 (1929). -- s R~3HL, Klin. Wschr. x934, 1529. -- ~ GOTTDENKER U. ROTH- BERGER, Pflfigers Arch. 237, 59 (I936), - - 5 GOTTDENKER, Klin. Wschr. i937, 37. - - 6 FREUD, Verh. dtsch, path. Ges. I934. - - 7 EICHHOLZ U. HILTON, J. of Physiol. 59, 413 (1924).

NEUERE UNTERSUCHUNGEN UBER AKTIVE SCHUTZIMPFUNG GEGEN RUHR

MIT GETRENNTEN ANTIGENEN.

Von

Prof. E. KESTERMANN und K. ]~. "VOGT, Ass.-Arzt in ehlem Reservelazarett.

Aus der Medizinischen Universit~tsklilfik in Marburg a. Lahn (Direktor: Prof. SCHWENKENBECHER).

I n Kr i egsze i t en i s t s t e t s n f i t e inern ep ide ln i schen Auf- t r e t e n de r R u h r zu r echnen . M a n denke vo r a l len D i n g e n all das K r i e g s j a h r 1917, in dern rn i t der A u s w e i t u n g des Kr ieges a u c h die Zah l de r R u h r e r k r a n k u n g e n in u n s e r e m Fe ldhee re zunahrn . W e l c h e n e r n s t e n C h a r a k t e r solche E p i d e r n i e n an- n e h r n e n k6nnen , zeigt fo lgende Ta t s ache . Bei den w ~ h r e n d des Wel tk r i eges im G a l l i p o l i - U n t e r n e h m e n e ingese t z t en Eng- 1Xndern e r k r a n k t e n yon I [ 2 6 7 7 M a n n n n d 4161 OIfizieren i n s g e s a m t 29738 B r i t e n a n R u h r (CASTELLANI, zit. n a c h H. SCHMmT).

ES l ieg t au f der H a n d , d a b m a n de s ha l b zei t ig a n die Aufgabe he rang ing , a k t i v gegen die R u h r zu immuni s i e r en . W i r erw~ihnten schon in e iner f r f iheren M i t t e i l u n g den a l t e n T o x i n - A n t i t o x i n - I m p f s t 0 f f , , D y s b a k t a " yon BOEHNClKE. Hier - m i t e r r e i ch t m a n angeb l ich eine a n t i t o x i s c h e I r n m u n i t g t gegen das E x o t o x i n des Sh iga-Kruse-Bac i l lns , abe r k e i n e n an t i - e n d o t o x i s c h e n Schutz . RODENWALDT b e r i c h t e t e y o n sehr g u t e n Er fo lgen m i t e iner F o r r n a l d e h y d v a c c i n e au f der Inse l Bali . Diese Vacc ine w a r aus 4 Shiga-StXrnrnen herges te l l t . Die e rz ie l ten R e s u l t a t e s te l l te RODENWAI.DT den irn W e l t - kr ieg m i t de r T y p h u s - u n d C h o l e r a v a c c i n a t i o n e r r e i ch t en gleich. M a n v e r s u c h t e na t f i r l i ch auch gegen die sog. Pseudo-

r u h r a k t i v zu imrnunis ie ren . 1936 u n t e r n a h r n RODENVVALDT bei f iber IOOO Gef~Lngnis- u n d Z u c h t h a u s i n s a s s e n Vacc ina t i o - h e n gegen die E - R u h r , die ohne Sch / id igungen v e r t r a g e n wurden . Ob das E r l 6 s c h e n de r E p i d e m i e auf die I m p f u n g oder a u c h a n d e r e U r s a c h e n zur f ickzuff ihren war , liel3 s ich In i t S i che rhe i t n i c h t en t sche iden . E r w X h n e n s w e r t i s t a u c h die M i t t e i l u n g yon R, OTTO. Auf einern SchieBpla tz des G a r d e - korps , auf dern jXhrl ich R u h r e p i d e r n i e n vo rka rnen , v e r a n l a B t e R. OTTO irn J a h r e 1917 I r n p f u n g e n rn i t e inern I rnpfs to f f aus den darna ls als Y- u n d F l exne r -S t~ rn rnen b e z e i c h n e t e n Baci l len. Die Ep ide rn ie er losch sofort , w / ih rend in de r Urn- g e b u n g des e r w ~ h n t e n L a g e r s u n d bei b e n a c h b a r t e n T r u p p e n - te i len noch einige t a u s e n d E r k r a n k u n g e n v o r k a m e n . Die e rw/ ihn t en Beispiele sp rechen daffir, d ab m a n die "Wirksarnkei t e iner a k t i v e n Schu t z i rnp fung gegen R u h r n i c h t ohne wei te res v o n der H a n d weisen k a n n .

Die neuzeitlichen B e s t r e b u n g e n in dieser R i c h t u n g gehen vor a l len D i n g e n 2 Wege. PRIGGE prf i f te a n T ie ren u n d M e n s c h e n se inen sog. E T A - I r n p f s t o f f ( E n d o t o x i n u n d T o x i n das Sh iga-Kruse-Bac i l lus , n e u t r a l i s i e r t d u r c h spezif isches A n t i t o x i n ) . Die B e h r i n g w e r k e (Dr. I)EMNITZ, Dr . SCHOLZ, Dr. SCHULTZE) b e s c h r i t t e n den zwe i t en Weg. D a n a c h U n t e r - s u c h u n g e n yon HAAS das E x o t o x i n des Sh iga -Kruse -Bac i l l u s E i w e i B n a t u r bes i t z t , l~13t es sich n a c h den n e u e s t e n U n t e r - s u c h u n g e n y o n HAAS in e in T o x o i d u rnwande ln . Das E n d o - t o x i n , eine P o l y s a c c h a r i d l i p o i d v e r b i n d u n g , beh~ t l t t r o t z F o r r n a l i n e i n w i r k u n g seine Toxizi tXt. V~rir p r f i f ten in ~rfiheren U n t e r s u c h u n g e n die i rn rnun i sa to r i sche W i r k s a r n k e i t des , ,Hande l s i rnpfs to f fes" als a u c h des I rnpfs tof fes , ,Aldystox" der Behr ingwerke . Der Hande l s i rnp f s to f f e n t h i e l t p ro K u b i k - zen t i rne t e r "ioo Mil l ionen a b g e t 6 t e t e Shiga- u n d E - R u h r - baci l len, sowie 5 Mil l ionen a b g e t 6 t e t e F lexner - , Y- u n d Schrn i tz -Baci l len . Diese Suspens ion w a r zu g le ichen Tei len rn i t e iner ge re in ig t en S h i g a - F o r m o l - T o x o i d - L 6 s u n g ve r se t z t . W e g e n der loka len R e i z e r s c h e i n u n g e n v e r i n d e r t e n I)EMNITZ u n d SCI-IULTZE den I m p f s t o f f insofern , als sie a n s t a t t de r Bac i l len le iber L y s a t e yon diesen zu e iner Sh iga-For rno t - Toxo id -LSsung h i n z u s e t z t e n . Das B l u r der yon uns ge i rnpf t en Menschen , das vo r de r I r n p f u n g ke ine p r a k t i s c h i n e B b a r e n Mengen yon A n t i t o x i n en th ie l t , wies n a c h den Schu t z i rnp fun - gen A n t i t o x i n r n e n g e n yon f iber 1/s bis 2 i n t e r n a t i o n a l e n E in - h e i t e n pro K u b i k z e n t i r n e t e r S e r u m auf. Diese M e n g e n ge- nfigen, urn i m T i e r e x p e r i r n e n t gegen sons t s icher t/Sdlich w i r k e n d e I n f e k t i o n e n zu schfi tzen.

I n n e u e r e n U n t e r s u c h u n g e n a n M e n s c h e n wol l t en wir den yon DEMNITZ u n d SCHOLZ n e u e r d i n g s v e r X n d e r t e n Ruhr i rnp f s to f f in ve r sch iedene r H i n s i c h t prfifen. Die Ver - ~ n d e r u n g des Ruhr i rnpf s to f fe s b e s t a n d in e iner T r e n n u n g des Shiga- vorn P s e u d o r u h r i m p f s t o f f e u n d in e iner Kon- z e n t r i e r u n g be ide r t ( o r n p o n e n t e n . ]3eide A n t i g e n e k o n n t e n also j e t z t g e t r e n n t app l i z i e r t werden . W i t wol l t en Ies ts te l len , ob es rn6glich ist, e r s t ens die Ver t rXgl ichke i t des I rnp~rnater ia l s zu ve rbesse rn . Zwei tens sol l te u n t e r s u c h t werden , ob d u r c h die K o n z e n t r i e r u n g u n d wei te re R e i n i g u n g des P f i i p a r a t e s e in besserer i rn rnun i sa to r i sche r E f f e k t e r r e i eh t w e r d e n k a n n , weil t r o t z vo r l i egende r gf ins t iger Ur te i l e auch Zweifel a n de r S iche rhe i t de r I r n m u n i s i e r u n g d u r c h , ,Aldystox" ge~uBer t w o r d e n sind. Es soll te d r i t t e n s geprf i f t werden , inwiewei t s ich die I r n p f i n t e r v a l l e ve rkf i rzen ]assen.

Zu u n s e r e n n e u e r e n I - [ aup tve r suchen zogen wir i n sgesa rn t 35 gesunde M i n n e r he ran , die wi r in 2 G r u p p e n auf t e i l t en . G r u p p e I urnfal3te 20 Pe r sonen , die i n n e r h a l b 8 W o c h e n 5 I r n p f u n g e n erhie] ten . Die I. I n j e k t i o n yon 1 ccm e n t h i e l t Sh iga -For rno l -Toxo id , a d s o r b i e r t a n A l u r n i n i u r n h y d r o x y d u n d Vacc ine aus g i f tar rnei i P s e u d o r u h r b a e i l l e n . D u r c h die gleichzei t ige A n w e n d u n g s~rnt l icher A n t i g e n e sol l te z u n ~ c h s t eine G r u n d l a g e ffir eine I r n r n u n i s i e r u n g gegen R u h r u n d P s e u d o r u h r gelegt werden . D a n n wurde die e inzelne Ver suchs - p e r s o n we i t e r rn i t g e t r e n n t e r n R u h r - bzw. P s e u d o r u h r i r n p f - s toff schu tzge i rnpf t . Das geschah in fo lgender Weise : 7 n n d 14 Tage n a c h de r i . I r n p f u n g in j i z i e r t en wir je i ccrn, u n d z w a r n u t yon e iner Vacc ine aus P s e u d o r u h r b a c i l l e n . 4 u n d 8 W o c h e n n a c h de r E r s t i r n p f u n g in j i z i e r t en w i t als 4. u n d 5. I r n p f u n g i corn Sh iga-For rno l -Toxoid , a b s o r b i e r t a n A l u r n i n i u m h y d r -

74o I~ESTERMANN u n d VOGT, Ruhr . Klinische Wochenschrift

o x y d . 4, 8 und IO Wochen nach der Ers t impf l lng wurde in Zusammenarbe i t m i t DEMNITZ und SCHOLZ der ]31utantitoxin- gehal t gegen Shiga-Kruse-Toxin ermi t te l t .

Die Tabel le i ve ranschau l ich t deutl ich, wie 8 Wochen nach der i . I m p f u n g dutch eine zweimalige Verabre ichung des Shiga-Impfs toffes betr / icht l iche Ant i tox inmel lgen im Serum nachweisbar sind. Die 3 Blutproben, 14 Tage nach der le tz ten (5.) I m p f u n g bzw. io Wochen nach der Ers t - impfung en tnommen , boten dart iber hillaus auBerordentl ich hohe Ant i tox inwer te , die die frtiher m i t dem Hande ls impfs tof f und m i t , ,Aldystox ' ! e rha l tenen bei we i tem iibertrafell . So lagen die Ti te r z. ]3. 6mal bei 8 i. AE. , 2mal bei 12 i. AE. und 2mal bei 24 i. AE.

T a b e l l e i.

Imp~schema.

I. Injektion: I ccm Impfstoff aus! Shiga-Formol-Toxoid und Vaccine aus Pseudoruhrbacillen.

2. Injektion nach 7 Tagen: I ccm Vaccine aus Pseudoruhr- bacillen.

3. Injektion nach weiteren 7 Tagen: I ccm Vaccine aus Pseudo- ruhrbacillen.

4. Injektion nach weiteren 14 Tagen: I ccm Shiga-Formol- Toxoid.

5-Injektion nach weiteren 4 Wochen: I ccm Shiga-Formo]- Toxoid.

Gehatt des Blutes an internationalen Antitoxineinheiten (i. AE.) gegen Shiga-Kruse- Toxin.

Nr.

I 2

3 4

9 IO

4woohonb 8 Wo ent,oWochonl 4Wochon I 8 Woohenl,oWoohon Nr. , . . . . . .

nac~_h der Erstinapfu__ng i: 2 E . = ]1 nach der Ersttrnpfung i. AE. I

< 1/s I 2 ] 8 13 ! > 1/s 4 / 8 1/8 I 112 S I4 > 1/4 > 18 24

<I/s' I [ 2 15 '<i/: :r >4 > 1/4 > 12 I 24 16 < > 2 1/s 1/4 [ 8 17 < /s

< % 1/~ [ s , s < % < ' 4 < 1/s 8 I2 19 < 1/s /~ --

1/s > 4 I I z 2 0 < U s - -

Ull ter Kr iegsverh i l tn i s sen sind m6gl ichst kurze In te r - val le zweckmXl3ig. Aus diesem Grullde immunis ie r ten wir 15 Menschen (Gruppe II) nach e inem verkt i rz ten Schema m i t 3 In jek t ionen . Die i . In jek t ion yon I ccm enth ie l t wieder Shiga-Formol-Toxoid , adsorbier t an Alumin iumhydroxyd , auBerdem Vaccine aus Pseudoruhrbaci l len. 14 Tage sp/iter in j iz ier ten wir I ccm Vaccine aus g i f t a rmen Pseudoruhr- bacillen, 4 W o c h e n nach der I. I m p f u n g I ccm eines Impf - stoffes aus Shiga-Formol-Toxid , adsorbier t an Alumin ium- hydroxyd . Die 131utentllahmen zur A n t i t o x i n b e s t i m m u n g wurden 4 und 6 Wochen nach der i . In jek t ion gemacht .

T a b e l l e 2.

Gruppe I i . 3 Iniektionen.

Impfschema. I. Injektion: i ccm Impfstoff aus Shiga-Formol-Toxoid und

Vaccine aus Pseudoruhrbacillen. 2. Injektion nach I4Tagen: I ccm Vaccine aus Pseudoruhr-

bacillen. 3. Injektion nach weiteren 14 Tagen : I ccm Shiga-FormoI-Toxoid.

Gehalt des Blutes an i. AE. gegen Shiga-Kruse-Toxin.

Nr. 4 Wochen I 6 Wochea

nach der Erstimpfung in AE.

" ( 1/8 1/2 < 1/8 > Us < 1/s < % <U~ > % > ~/4 2 > 1/4 %

~/~ % < 1/~ > %

Nr.

9 IO II

13 14 15

4 Wochen I 6 WoChen

nach der Erstimpfung in AE.

'h

< :/s <1/s

1/s > 1/4

1/2 x/2

x/s 1/s

8 2

Tabelle 2 zeigt, dab auch bei diesem Verfahrel l bere i ts beacht l iche Ant i tox i l lmengen erzeugt wurden. We l t e r konn te bei diesen Un te r suchnngen folgendes festgestel l t werdel l : I n unseren frtiherell Immunis ie rungsversuchen an Me~schen gegen Te tanus wiesen wir nach, dab bei Verwendung eines Adsorba t impfs tof fes die GrSBe des Impf in te rva l l s ftir den Grad der Immunis i e rung wesent l ich war. Diese Ta tsache h a t sich nach den je tz igen Unte r suchungen auch ftir die Dysel l ter ie best~t igen lassen. J e gr6Ber das ~Impf in te rva l l und die Zahl der In jek t ionen sind, um so hSher wurde der B lu t an t i t ox in -

�9 gehal t befunden. Nun einige Ausf t ihrungen zur Vertr / igl ichkei t des neuen

Impfmater ia l s . Bei allen Versuchspersonen ergab sich eine reaktionslose Vertrf igl ichkeit der Vaccine aus g i f t a rmen Pseudoruhrbaci l len. Das aus Sh iga-Formol -Toxoid und Vac- cine gemischte Impfma te r i a l verursach te bis zu k le inhand- tellergroBe derbe Inf i l t ra te mi t s ta rken Schmerzen an der Injekt ionsstel le . 4 yon den 15 Un te r such ten der Gruppe I I bo ten in dem Inf i l t ra t ionsbezi rk Fluktua t ionserscheinul lgen . DreimM kam es aber zu einer spon tanen ]Resorption, ei l lmal muBte ein bohllellgrol3er AbsceB er6ffnet werden. Aul3er diesen lokalen 13eschwerden lieBen sich weitere S t6rungen n ich t feststellen. Es ist hervorzuheben, dab diese st i i rkeren ]Reaktionen l lur dann auf t ra ten , wenn man, wie wir beim I. I m p f t e r m i n sahell, den Shiga-Adsorba t impfs tof f und die Vaccine mischten und zusammen inj izierten. Wir wiesen in eiller frt iheren Mi t te i lung darauf hill, dab die schlechte Ver- t rggl ichkei t der Ruhr impfs tof fe wahrscheinl ich in ers ter Linie auf das E n d o t o x i n des Shiga-Kruse-]3acillus zurtick- zuft ihren ist. Vermut l i ch werden die lokalen ]Reizerschei- nungen durch den Hande ls impfs tof f und auch du tch , ,Aldy- s tox" dadurch mi t verursacht , dab in diesen Impfs tof fen ein Sh iga -Formol -Toxo id m i t eiller Vaccine aus g i f t a rmen Pseudo- ruhrbaei l len bzw. deren Lysa ten kombin ie r t ist. "Wirnahmen deshalb bei einigen Versuchspersonen folgende Ver tr / iglichkeits- p roben vor. In den rechten Obera rm inj iz ier ten wir subcutan i ccm Shiga-Formol -Toxid , A m l inken Obera rm appl iz ier ten wir i ecru Vaccine aus g i f ta rmen Pseudoruhrbaci l len. Das Sh iga-Formol -Toxoid erzeugte derbe Inf i l t ra te his zu Pf laumen- gr6Be m i t Hau t r6 tung , abe t keine St6rungen des Allgemein- befindens. Die I m p f u n g e n m i t der Vaccine wurden wieder reaktionslos ver t ragen. Fi i r die Prax is dtirfte sich demnach auch scholl ftir die E r s t impfung eine ge t rennte Appl ika t ion des Shiga-Impfs toffes und der Vaccine, z. 13. an beiden Ober- armen, empfehlen. ]3eztiglich der 13edeutung des ]3lutanti- tox in t i te rs gegen Shiga-Toxin, der Immull is ierungsm6gl ich- kei ten gegen Pseudoruhr und ihre Wer tmessung verweisen wir auf unsere frtihere Mittei lung. Die in den je tz igen Ver- suchen ve rwand te Vaccine aus Pseudoruhrbaci l len en th ie l t m e h r Ant igen als , ,Aldys tox" . Vermut l i ch diirfte aus diesem Grunde bei gu ter Vertr~iglichkeit ein noch gr5Berer Schutz zu erhoffen sein.

Z u s a m m e n / a s s u n g : I. Eel den je tz igen Unte r suchungen an Mellschen wurde im 13eginn der Immul l i s ie rung durch einen aus Sh iga-Formol -Toxoid llnd Vaccine yon Pseudoruhr - bacil len gemischten Impfs tof f eine Grundlage ffir die Im- mul l i t~ t gegen R u h r llnd Pseudoruhr zu legen versueht . Die wei teren h n p f u n g e n bei der einzelnen Versuchsperson wurden ini t ge t renn ten Ant igenen vorgenommen.

2. Schon bei Impfungen nach dem verkt i rz ten Verfahren (Gruppe II) wurden beacht l iche An t i t ox inmengen gegen Shiga-Toxin im 13lute erzeugt.

3- Mit der Gr613e des Impf in terva l l s , Zahl der In jek t ionen , Konzen t r i e rung des Impfmate r i a l s st ieg der 131utantitoxin- gehal t (Gruppe I) s ta rk an.

4. Da die R u h r die wicht igs te Kriegsseuche auch ftir die Zivilbev61kerung ist, mfissen Impf reak t io l l en n,At in IKauf g e n o m m e n werden.

Die ge t rennte Anwendung beider Ant igene wurde yon den Versuchspersonen gu t ver t ragen, so dab in diesem Verfahren auch in dieser I-tinsicht eine Verbesserung gesehen werden darf. Viel leicht dtirfte sich auch schon ffir die E r s t i m p f u n g zwar eine gleichzeitige, abe t ge t renn te Appl ika t ion be ider Ant igene empfehlen.

Jg . ~o, Heft 29 19. Ju l i 194~ VON S C H E L L I N G , Biologische Messungen. 74l

L i t e r a t u r : BOEHNCKE, Med. Klin. I917, Io83 - - Dtsch. med. Wschr. 1918, 565. -- R. HAAS, Z. Immunit~ttsforsch. 91 (25. IV.I937) ; 92, 355 (1938); 94, 239, 480 (1938); 99, H. 1/2 (194o). - - KEsTER- ~ANN U. YO~T, Kiln. Wsehr. I94 o, Nr 41. - - L~NTZ U. PRIGG~, Handbueh der pathogenen Mikroorganismen. 3. Aufl. 1937, 3. - - R. Oa'To, Zbl. Bakter . I Orig. I4 o, 237. - - PRmGE, Z. Hyg. IO5, 488 (1926) -- Zbl. Bakter . I Orig. 14o, 23 o (1937) -- Klin. ~r 194 o, Nr 15. - - PRIGGE U. HARTOCH, Arb. Staatsinst . exper. Ther. Frankf. I93o, H. 23. - - ROD~NWALDr, Zbl. Bakter . I Orig. 14o, 236 (1937). -~- H. SCHMID% Grundlagen der Therapie und Prophy- taxe bakteriologischer Infekt ionskrankheiten.

F E H L E R R E C H N U N G B E I B I O L O G I S C H E N

M E S S U N G E N .

Von

H . YON SCHELLING, B e r l i n - C h a r l o t t e n b u r g .

Die biologische W i r k s a m k e i t e ines Gif tes u n t e r s u c h t m a n i n de r P h a r m a k o l o g i e u. a. d a d u r c h , d a b m a n e ine A n z a h t y o n T ie ren in g le icher Weise d e m Einf luB des zu p r t i f enden Stoffes a u s s e t z t u n d fests te l l t , wie l ange Ze i t b is z u m Tode d e r e inze lnen Tiere ve r s t r e i ch t . E b e n s o 1/IBt s ich e in Heil- m i t t e l e rp roben , w e n n m a n b e a c h t e t , wie l ange sich das E n d e in f i z i e r t e r u n d d a n n b e h a n d e l t e r Tiere i m Verg le ich zu un- b e h a n d e l t e n T i e r e n h inausz6ge r t . Al le rd ings l iegen b i e r die Verh~I tn i s se m e i s t ve rwicke l te r . V o r a l l em bei de r Chemo- therapie der Tuberkulose e rgeben sich wegen des y o n Tier zu Tier s t a r k a b w e i c h e n d e n K r a n k h e i t s v e r l a u f e s groBe Schwier igke i ten . E s r e i c h t of t n i c h t aus, zu verg le ichen , n a c h wievie l T a g e n 5 ~ % der b e h a n d e l t e n u n d der n i c h t b e h a n d e l t e n Tiere g e s t o r b e n s ind. D u r c h diese s u m m a r i s c h e t 3 e t r a e h t u n g s - weise w e r d e n Einzelzf ige ve rwisch t . ]3ei d e m wenig gekl~trten P r o b l e m k o m m t es a b e r au f jede, s c h e i n b a r n o c h so ger ing- ft igige Tatsache an, die sich statistisch sichern l~Bt. D e s h a l b h a t R. PRIGGE I se inen Verg le ichen die Uberlebenskurve~ d e r b e h a n d e l t e n u n d n i c h t b e h a n d e l t e n Tiere z u g r u n d e gelegt. F a s t gleichzei t ig h a t a u c h C. J . BLIsSZ die aus de r BevSlke- r u n g s s t a t i s t i k he r b e k a n n t e D a r s t e l l u n g s f o r m in dfe ex- p e r i m e n t e t l e P h a r m a k o l o g i e e ingeff ihr t .

Die B e t r a c h t u n g des g e s a m t e n A b s t e r b e v e r l a u f s l e h r t m i t e i n e m Blick, ob zwischen den b e h a n d e l t e n u n d u n b e h a n d e l t e n T ie ren auffXllige U n t e r s c h i e d e be s t ehen . Das gen i ig t in v ie len Fgl len, u m o f f enba r u n w i r k s a m e oder ga r s c h i d l i c h e P r~- p a r a t e auszusche iden . Abe r gerade d a n n , w e n n s ich e rheb- l iche A b w e i c h u n g e n zeigen, v e r m a g m a n s ich a l le in m i t d ieser F e s t s t e l l u n g n i c h t zu begnt igen. E s i s t i m m e r i m Auge zu b e h a l t e n , d a b e in Zufall die E r s c h e i n u n g v o r g e t / i u s c h t h a b e n k a n n , welche die A u f m e r k s a m k e i t e r r e g t . D a h e r muB m a n ve r suchen , s y s t e m a t i s c h e u n d zufgllige Ante i l e a n den K u r v e n d e r t i b e r l e b e n d e n Tiere zu sondern .

C. J . B~nss geh t so vor, daB er s t a t t der Zei t t ve r suchs - weise ve r s ch i edene F u n k t i o n e n y o n ihr , wie e t w a log t, I : t , a ls A b s z i s s e n m a B s t a b v e r w e n d e t , wgthrend er die P r o z e n t e de r l ~ b e r l e b e n d e n au f den n o r m a l e n ?Wahrschein l ichkei t s - mal3s tab u m r e c h n e t . E r e n t s c h e i d e t s ich ftir die F u n k t i o n d e r Zeit, welche bei e iner so lchen g r a p h i s c h e n D a r s t e l l u n g s t a r t der S-f6rmig g e k r t i m m t e n u r sp r i i ng l i chen K u r v e de r {Sber lebenden g e n ~ h e r t eine g e r a d e Lin ie e rg ib t . D a n n i s t es n~tmlich m6gl ieh, in den n e u e n K o o r d i n a t e n fi ir d e n a r i t h - m e t i s c h e n M i t t e t w e r t e inen no rma le r t S c h w a n k u n g s b e r e i c h a b z u g r e n z e n , de r n u r in e iner b e s t i m m t e n k t e inen A n z a h l a t l e r Fgl le f i b e r s c h r i t t e n wird: U m r e c h n u n g auf die Ze i t t l ie fer t schlieBlich die e n t s p r e c h e n d e U n s i c h e r h e i t i n de r ur- s p r f i n g l i c h e n ~ K o o r d i n a t e . I m P r i n z i p k 6 n n t e d i e s e s Vor - gehen yon d e m P u n k t m i t de r W a h r s c h e i n l i c h k e i t 79 = 5o % a u f a n d e r e ~Verte, e t w a p == 25 % ode r p -~ 7 5 %, a u s g e d e h n t w e r d e n

Bei d e r p r a k t i s c h e n D u r e h f i i h r u n g d e s t h e o r e t i s c h ein- l e u c h t e n d e n A n s a t z e s b i e t e n s ich Schwie r igke i t en . Die "vVahl der e n t s c h e i d e n d e n F u n k t i o n T, die au f G r u n d wen ige r Ver- suche v o r g e n o m m e n wird, e r f o l g t ke ineswegs e indeut ig . M a n weiB v o r a l l em n ich t , ob z u den b e h a n d e l t e n u n d den n i c h t - b e h a n d e l t e n T i e r e n die gleiche T r a n s f o r m a t i o n geh6r t , ver-

m u t l i c h i s t d a s sogar n i c h t de r Fall . D a d u r c h wi rd ein Ver - gleich de r b e i d e n T i e r g r u p p e n e rschwer t , w e n n n i c h t un - m6gl i ch g e m a c h t . ]3Liss s c h e i n t zwar de r A n s i c h t zu sein, d a b s ich in de r Regel d i e E i n f f i h r u n g des l o g a r i t h m i s c h e n M a B s t a b e s log t empfehte . Daff i r f eh l t a b e t jede t h e o r e t i s c h e I3egrf indung im Gegensa t z zu d e m s e l b e n V o r g e h e n bei R e i h e n - v e r s u c h e n m i t v e r s c h i e d e n e n M e n g e n des g le ichen Pr~t- pa ra t e s .

M a n k a n n s ich yon de r W a h l e iner gee igne ten F u n k t i o n y o n t ganz f r e imachen , Wenn m a n d e n e inze lnen S te rbe fa l l n i c h t n a c h se inem Z e i t p u n k t , s o n d e r n a l le in n a c h se iner Nummer i n die R e c h n u n g e inf i ihr t . Die S e h w a n k u n g s b e r e i c h e ftir die w a h r e n Z e n t r a l w e r t e zweier zu v e r g l e i c h e n d e n R e i h e n h a b e ich f r t iher angegebena. Die F o r m e l n lassen s ich l e i ch t so ve ra l lgemeine rn , dab m a n die M u t u n g s b e r e i c h e ffir die Ter - m i n e erh~l t , zn d e n e n in W a h r h e i t de r An te i l x be ide r ur - spr f ing l ich v e r h a n d e n e r T i e r g r u p p e n g e s t o r b e n se in wird.

Es m 6 g e n n 1 Tiere b e h a n d e l t u n d n~ Tiere n i c h t b e h a n d e l t w o r d e n sein. I n b e i d e n G r u p p e n e r fo lg t die N u m e r i e r u n g n a c h de r ze i t l i chen Folge de r Sterbef /dle . J e d e r N u m m e r i s t also e indeu t ig e in Z e i t p u n k t zugeo rdne t . Bei i m m e r wieder - h o l t e r A u s f i i h r u n g des g le ichen Versuches wfirde im D u r c h - s c h n i t t der An te i l x de r b e h a n d e l t e n Tiere zwischen den T e r m i n e n t~ u n d t~', d e r gleiche Sa tz de r n i c h t b e h a n d e l t e n Tiere zwischen t6 u n d t~ s t e rben . Die zu d e n t -W'e r ten ge- h 6 r e n d e n N u m m e r n i b e r e c h n e n s ich n a c h d e n F o r m e l n

,,, = ( ~ - - I) x + I :F k �9 x ( i - x) , %g

Oer w a h r e Z e i t p u n k t fgl l t m i t den C h a n c e n y o n 68 %, 95 % u n d f iber 99% in die so a b g e s t e c k t e n Grenzen , je n a c h d e m ob m a n k gleich I, 2 ode r 3 setzt . F i i r x = o,5 e rgeben s ich me ine f r f ihe ren F o r m e l n Itir d e n Z e n t r a l w e r t .

Mi t l i ebenswi i rd iger E r l a u b n i s y o n R. PRIGOE b e n u t z e ich Ms ]3eispiel 2 Versnche , die e r f iber die E i m v i r k u n g des P r g p a r a t e s C.A. 37 au f die expe r imen t e l l e T u b e r k u l o s e des Mee r schwe inchens g e m a c h t hat*. Bei d e m e r s t e n V e r s u e h i s t da s Mi t t e l n I --=- 2o T ie ren u n t e r die H a u t g e s p r i t z t worden , w / ih r end n~ = 4 ~ u n b e h a n d e l t e K o n t r o l l t i e r e u n t e r g le ichen B e d i n g u n g e n b e o b a c h t e t w o r d e n sind. N a c h 53 T a g e n w a r die H g l f t e der b e h a n d e l t e n , n a c h 52 T a g e n die Hg l f t e der n i c h t b e h a n d e l t e n T i e r e v e r s t o r b e n . Die a l le inige 13e t r ach tung des Z e n t r a l w e r t e s - - ebenso die des a r i t h m e t i s c h e n ode r

Tabelle I. E i n w i r k u n g v o n P r ~ t p a r a t C.A. 37 a u f d i e e x - p e r i m e n t e l l e T u b e r k u l o s e de s M e e r s c h w e i n c h e n s . (Ab-

s t e r b e z e i t e n i n T a g e n . )

Behandel t

Nr. Tage

I 31 2 43 3 43 4 45 5 46 6 52 7 52 8 9

IO I I 12 13 14 15 i6 17 18 1 9 2 0

:c. Versuch 2, Versuch

Behandelt I

Nr. ! Tage INt. I Tage

Nieht behandel t

Nr. Ta~ Nr. Tage

I IO 21 52 2 12 22 53 3 13 23 53 4 27 24 53 5 28 25 55 6 30 26 57 7 34 27 58 8 36 28 6I ~ 9 39 29 65 o 42 3 ~ 66 I 42 31 67 2 43 32 68 3 44 33 68 4 44 34 68

6 45 36 70 7 47 37 71 8 52 75 9 52 39-{ 76 0 52 4 ~ Io3

Nicht hehandel t

�9 Nr.

i 8 ~ 9 2 15 2 I3 3 33 3 I5 4 38 4 i8 51 46 5 22

48 6 28 7 I 49 7 28

18 ~ 49 8 28 53 9 28

IO 5 4 IO 29 55 II 3 ~

12 56 ] 12 32 13 57 J 13 34 14 I 57 14 39

i158 ' 57 15 4 ~ 16 61 16 43 17 62 17 48

64 18 51 19 64 19 . 20 89 O 54

21 22 23 24 25 26 27 28 29 3 ~ 31 32 33 34 35 36 37 38 3 9 40

Tage

54 54 57 58 60 61 6~ 62 6 3 63 68 68 69 72 73 75 8~ 87 9I

I o i