Übersicht: Glaukom

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Zusammenfassung

Hintergrund. Das Glaukom ist eine Optikus-neuropathie, bei der retinale Ganglienzellenabsterben.Postuliert wird hierfür die Apoptose,ein genetisch regulierter Mechanismus desZelltodes, der potenziell durch Medikamentemoduliert werden könnte.Methode. Es wird ein kurzer systematischerÜberblick über den heutigen Stand desWissens in Bezug auf Neuroprotektion beimGlaukom gegeben.Ergebnisse. Präklinische Studien wie auchseltene Beobachtungen beim Menschendeuten darauf hin, dass der Verlust retinalerGanglienzellen (RGZ) beim Glaukom durchApoptose erfolgen könnte.Potenzielle Stimuli,die den Zelltod durch Apoptose einleitenkönnen, sind eine Unterbrechung des axo-plasmatischen Flusses,Bildung freier Radikale,stickstoffmonoxidinduzierte Toxizität undglutamatinduzierte Exotoxizität. In Glaukom-tiermodellen wurde die Möglichkeit, einenRGZ-Verlust mittels neuroprotektiver Medi-kation zu verhindern, durch mehrere ermuti-gende Beobachtungen bestätigt. Bisherhaben jedoch keine klinische Studien diesesKonzept beim Menschen bewiesen. Großeklinische Studien sind erst kürzlich gestartetworden.Schlussfolgerung. Das Konzept der Neuro-protektion als Therapieansatz beim Glaukomerscheint sinnvoll, der klinische Beweis dafürsteht aber noch aus.

Schlüsselwörter

Normaldruckglaukom · Sehnervenkopf ·Papilla · Intraokulärer Druck

Beim Glaukom handelt es sich um eineAugenerkrankung, bei der retinale Gan-glienzellen absterben [17]. Die Behand-lung dieser Neuropathie ist zum heuti-gen Zeitpunkt auf eine Verminderungdes Einwirkens assoziierter Risikofakto-ren beschränkt. Es handelt sich also nurum einen Versuch, das weitere Fort-schreiten des Schadens aufzuhalten [5].Das Konzept der Neuroprotektion alseher ursächliche Behandlung der Er-krankung bietet sich deshalb als erfolg-versprechende Therapiealternative an[6].

Retinaler Ganglienzellverlustdurch Apoptose

Der Begriff der Neuroprotektion isteng mit dem Konzept des Zelltodesdurch Apoptose, einer besonderenForm des Zelltodes, verbunden. DerTod einer Zelle kann prinzipiell aufzwei verschiedene Arten erfolgen: Ei-nerseits kann eine Zelle durch Nekro-se absterben, ein Mechanismus, dendie Zelle weder einleiten noch regulie-ren kann. Andererseits kann der Zell-tod durch Apoptose erfolgen, ein Me-chanismus, den die Zelle durch die ei-gene genetische Information selbsteinleitet [13].

Die Tatsache, dass es sich bei derApoptose um einen anscheinend ziem-lich exakt gesteuerten Vorgang handelt,gibt zu der Hoffnung Anlass, dass sichder apoptotische Vorgang durch phar-makologische Eingriffe regulieren odersogar verhindern lassen könnte. Dies

erklärt das gestiegene Interesse derGrundlagenforschung an diesem Me-chanismus und weshalb auch beimGlaukom intensiv in diese Richtung ge-forscht wird.

Apoptotischer Zelluntergang derretinalen Ganglienzellen findet sich al-lerdings nicht nur beim Glaukom, son-dern auch als physiologischer Vorgangwährend der normalen Netzhautent-wicklung [9]. Als pathologischer Vor-gang wurde in Tiermodellen eine Apop-tose retinaler Ganglienzellen nachDurchtrennung des Sehnervs oder nachakuter Erhöhung des intraokularenDruckes beobachtet [18]. Mindestens ei-ne wissenschaftliche Arbeit berichtetüber morphologische Veränderungenvereinbar mit einer Apoptose retinalerGanglienzellen bei einem Patienten mitGlaukom [10]. Ein anderer Fallberichtzeigte ähnliche Befunde kurz nach ei-ner anterioren ischämischenOptikus-neuropathie [11]. Es existieren alsodurchaus Hinweise, dass Apoptose reti-naler Ganglienzellen bei Patienten mitGlaukom stattfindet, obwohl der siche-re Beweis hierfür noch aussteht.

Übersicht: GlaukomOphthalmologe2001 · 98:564–567 © Springer-Verlag 2001

I. O. Haefliger · N. Pellanda · J. C. Fleischhauer · M. Gekkieva · J. FlammerLabor für okuläre Pharmakologie und Physiologie, Universitäts-Augenklinik Basel

Neuroprotektionbeim GlaukomWo stehen wir?

Teile des Vortrags wurden auf der 98.Tagungder Deutschen OphthalmologischenGesellschaft gehalten.

Priv.-Doz. Dr. Ivan O. HaefligerLabor für okuläre Pharmakologie undPhysiologie, Universitäts-Augenklinik,Mittlere Strasse 91, 4012 Basel, Schweiz

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I.O.Haefliger · N.Pellanda · J.C.FleischhauerM. Gekkieva · J. Flammer

Neuroprotection in glaucoma.Where is the clinical evidence?

Abstract

Background. Glaucoma is an optic neuro-pathy where retinal ganglion cells (RGC) arelost. It is postulated that this is due toapoptosis, a genetically regulated cell deathmechanism that can potentially be modulatedby drugs.Method. A non-exaustive review of theliterature related to the potential of neuro-protection to prevent RGC loss in glaucoma.Results. There exists preclinical evidence,as well as rare observations in humans,suggesting that RGC could be lost by apop-tosis in glaucoma. Potential stimuli thatcould trigger RGC apoptosis are interruptionof axoplasmatic flow, generation of reactiveoxygen species, nitric oxide-induced toxicityand glutamate-induced excitotoxicity. Inanimal models of glaucoma the possibility ofpreserving RGC loss by neuroprotectivedrugs is supported by many encouragingobservations. However, as yet, no clinicalstudies have challenged this issue inhumans. Only recently has such a clinicaltrial been initiated.Conclusions. The concept of neuroprotectionin glaucoma makes sense, however clinicalevidence is still lacking.

Keywords

Normal tension glaucoma · Optic nerve head ·Papilla · Intraocular pressure

Apoptose-einleitende Stimulibeim Glaukom

Es ist bekannt, dass mehrere Fakto-ren eine neuronale Apoptose einleitenkönnen [13]. Bei der Apoptose retinalerGanglienzellen beim Glaukom scheinenvor allem vier Faktoren wichtig zu sein(Abb. 1):

◗ ein Mangel an neurotrophen Faktorennach einer Unterbrechung desaxoplasmatischen Flusses auf Höheder Lamina cribrosa,

◗ die Bildung freier Radikale nachtransienten ischämischen Episoden,

◗ Stickstoffmonoxyd- (NO-)vermittelteToxizität und

◗ die durch Glutamat induzierteNMDA-Rezeptor-vermittelteExotoxizität.

Unterbrechung des axoplasmatischenFlusses und Glaukom

Ähnlich wie bei anderen Neuronen deszentralen Nervensystems, können eineUnterbrechung des retrograden Trans-portes und so ein Mangel einiger

Wachstumsfaktoren zu einem retinalenGanglienzellverlust führen (Abb.2; [14]).Bei Affen wurde nach folgendenEreignissen eine Obstruktion des axo-plasmatischen Flusses der retinalenGanglienzellen auf Höhe der Laminacribrosa beobachtet:

◗ nach einer akuten oder chronischenErhöhung des intraokularen Druckes[2] oder

◗ nach Verschluss der kurzen hinterenZiliararterien oder der zentralenNetzhautarterie [12, 19].

Alle diese Ereignisse gelten auch alsglaukomassoziierte Risikofaktoren.

Oxidativer Stress undIschämiereperfusionsereignisse

Es ist bekannt, dass freie RadikaleApoptose verursachen [20]. Da imRahmen eines Ischämiereperfusions-ereignisses freie Radikale im Überschussgebildet werden, konnte im Tiermodelldann auch gezeigt werden,dass Ischämie-reperfusionsereignisse eine Apoptose derretinalen Ganglienzellen induzieren [16].

Ophthalmologe2001 · 98:564–567 © Springer-Verlag 2001

Abb. 1 m Stimuli, die potenziell eine Apoptose der retinalen Ganglienzelleneinleiten können

Abb. 2 c Vereinfachte Übersicht über dieUnterbrechung des retrograden

axonalen Flusses. Eine Obstruktion desaxoplasmatischen Flusses auf Höhe

der Lamina cribrosa wurde bei Affennach dem Einwirken der abgebildeten

Faktoren, die als glaukomassoziierte Risi-kofaktoren gelten, beobachtet

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Stickstoffmonoxid-vermittelteToxizität und Glaukom

Kürzlich wurde beobachtet, dass Astro-zyten des Sehnervenkopfes von Glau-kompatienten Stickstoffmonoxidsyn-thetase exprimieren, ein für die Stick-stoffmonoxidbildung verantwortlichesEnzym [15]. Es wird deshalb angenom-men, dass das neu gebildete Stickstoff-monoxid in Anwesenheit des Superoxid-anions (O2

–) die toxischen Abbau-produkte Peroxynitritanion (OONO–)und Hydroxylradikal (OH.) bildet.Diese Abbauprodukte setzen dann ihrer-seits die Apoptose in Gang (Abb. 3).

Exotoxizität und Glaukom

Eine weitere Möglichkeit der Einleitungeiner Apoptose ist die Aktivierung vonNMDA-Rezeptoren, die zu einem über-mäßigen Anstieg des intrazellulärenKalziums und damit zum apoptotischenZelltod von Neuronen des zentralenNervensystems führt (Abb. 4; [7]). BeiPatienten, die sich einer Kataraktopera-tion unterzogen und bei denen es alsKomplikation zu einem Glaskörper-verlust kam, wurde beobachtet, dassdie Glutamatkonzentrationen im Glas-körper in Augen, die an einem Glaukomlitten, höher war im Vergleich zu gesun-den Augen [4]. Es handelt sich hierbeiallerdings nicht um ein spezifischesZeichen für eine glaukomatöse Erkran-kung, da eine ähnliche Erhöhung der

Glutamatkonzentration im Glaskörperauch bei der proliferativen diabetischenRetinopathie beobachtet wurde [1].

Trotz der fehlenden definitivenBeweise deuten oben genannte Resultatejedoch darauf hin, dass beim Glaukomretinale Ganglienzellen durch Apoptoseabsterben. Wie erwähnt, können ver-schiedene Stimuli zum apoptotischenZelluntergang führen. Einige dieserStimuli können beim Glaukom nachge-wiesen werden, so eine Verminderungdes axoplasmatischen Flusses,ein oxida-tiver Stress nach Ischämiereperfusions-ereignissen und NMDA-Exotoxizitätoder Stickstoffmonoxidtoxizität.

So viel zu den Grundzügen einesrationalen Konzeptes der Neuroprotek-

tion beim Glaukom. Man muss sichjedoch darüber im Klaren sein, dass bisjetzt das Konzept der Neuroprotektionbeim Glaukom nur durch tierexperi-mentelle Untersuchungen gestützt wird.Die Wirkung sämtlicher bisher erhält-licher neuroprotektiver Medikamente,die in diesen Studien getestet wurden,wurde nie bei Glaukompatienten unter-sucht.

Neuroprotektion beianderen neurodegenerativenErkrankungen

Neuroprotektion als Behandlungsansatzwurde natürlich auch bei anderen neuro-degenerativen Erkrankungen des zentra-len Nervensystems vorgeschlagen. DieFrage der NMDA-Exotoxizität wurdebeispielsweise in den letzten 20 Jahrenintensiv erforscht. Es wurden zahlreicheklinische Studien durchgeführt, um eineWirkung von im Tiermodell neuropro-tektiv wirksamen Medikamenten sowohlbei akuten als auch bei chronischen neuro-degenerativen Erkrankungen nachzu-weisen [3]. Obwohl die Resultate in Tier-experimenten sehr viel versprechendwaren, konnte in klinischen Studien mitseltenen Ausnahmen keine ausreichendneuroprotektive Wirkung erzielt werden,die eine weitere Medikamentenentwick-lung gerechtfertigt hätte [3].

Es kommen mehrere Erklärungenfür diese negativen Resultate infrage.Einer der Gründe ist der grundsätzlicheUnterschied zwischen Mensch- undTiermodell bei neurodegenerativenErkrankungen. Ein weiterer Grund istder fehlende klinische Realitätsbezug

Abb. 3 m Vereinfachtes Schema der Stickstoffmonoxid-vermitteltenToxizität. Astrozyten des Sehnervenkopfes von Glaukompatientenexprimieren Stickstoffmonoxidsynthetase (NOS), die für die Stickstoff-monoxid-(NO-)Bildung verantwortlich ist. In den Mitochondriender retinalen Ganglienzellen wird das freie Radikal Superoxidanion (O2

–)gebildet. Durch die Reaktion zwischen NO und O2

– wird das toxischePeroxynitrit (OONO–) gebildet, das den programmierten Zelltod durchApoptose induziert

Abb. 4 c Vereinfachte Darstellungder neuronalen Apoptose, induziert

durch die Stimulierung vonN-Methyl-D-Aspartat- (NMDA-)

Rezeptoren mit Glutamat viaübermäßigen Anstieg des intra-

zellulären Kalziums

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der Tiermodelle. So waren beispielsweiseder zeitliche Ablauf nach Erkrankungs-beginn oder ein adäquater Medikamen-tenspiegel im Hirngewebe zu unter-schiedlich zur realen Erkrankungs-und Behandlungssituation [8]. AndereGründe sind die großen Fluktuationen,die während des natürlichen Verlaufsneurologischer Erkrankungen auftreten,sowie die Toxizität und Nebenwirkun-gen der Medikamente.Ein häufig für dasVersagen dieser Studien vorgebrachterGrund ist allerdings auch die sehrkleine Anzahl untersuchter Patienten imVergleich zu dem erwarteten beschei-denen neuroprotektiven Effekt, was einestatistisch signifikante Aussage sehrerschwert [8].

Potenzial der Neuroprotektionbeim Glaukom

In Anbetracht dieser zum großen Teilnegativen Faktenlage stellt sich natürlichdie legitime Frage, ob es sich überhauptlohnt, eine klinische Studie mit neuro-protektiver Medikation bei glaukoma-tösen Patienten zu beginnen [6]. Eineeinzige Pharmafirma (Allergan) hatklinische Studien in dieser Hinsichtgeplant, einerseits wahrscheinlich, weiltierexperimentelle Hinweise auf eineBehandlungsmöglichkeit bestehen, undandererseits, weil das Glaukom trotzaller Anstrengungen immer noch einepotenziell zur Erblindung führendeErkrankung und – in Anbetracht derHäufigkeit dieser Erkrankung – derMarkt demnach auch groß genug für denAbsatz eines solchen Medikamentes ist.

Diese Pharmafirma hat derzeit zweigroße klinische Studien eingeleitet:einerseits mit dem NMDA-Rezeptor-blocker Memantin, andererseits mitdem α2-Agonist Brimonidin und dessenEffekt auf die nichtarteriitische ante-riore ischämische Optikusneuropathie(NAION). Bei der Memantin-Studiehandelt es sich um eine randomisierte,doppelblind durchgeführte, multizentri-sche Studie zur Erfassung des neuropro-

tektiven Effektes bei der Behandlung derglaukomatösen Optikusneuropathie.Andieser Studie werden 2.000 Patiententeilnehmen, die in 100 verschiedenenReferenzzentren weltweit ausgewähltwerden. Bei der Brimonidin-Studie han-delt es sich um eine 3-monatige, rando-misierte, multizentrische Doppelblind-studie zur Behandlung der akuten nicht-arteriitischen anterioren ischämischenOptikusneuropathie (NAION). Es istvorgesehen, dass 50 Zentren in den USAmit der Auswahl dieser Patienten beauf-tragt werden.

Fazit für die Praxis

Insgesamt scheint die Neuroprotektionretinaler Ganglienzellen im Tierexperimentzwar zu wirken, es wurde bis jetzt aberkeine klinische Studie mit dieser Frage-stellung beim Menschen durchgeführt.Zurzeit werden zwei große klinische Studienbegonnen, die diese Hypothese aufgreifenund hoffentlich etwas Klarheit in diesenSachverhalt bringen werden.

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