Normokaliämischer primärer Hyperaldosteronismus

J. Jacobi

Medizinische Klinik 4, Universität Erlangen-Nürnberg

2

Aldosteron

Aldosteron

0.15mg/Tag

• Renin-Angiotensin System• Na-Konzentration im Blut• Volumenstatus

HWZ: ~30min.

Biotransformation in der Leber

3

MC-Rezeptor Expression• Niere• Gefäße • Dickdarm• Herz• ZNS• Fettgewebe

Liganden- Aldosteron- Deoxykortikosteron- Glukokortikoide

(11β-HSD2 ⇒ Kortisol zu Kortison)

Aldosteron Sensibles Distales Nephron- Pars convoluta distaler Tubulus- Verbindungsstück- Kortikales und medulläres Sammelrohr

MC-Rezeptor

MC-Rezeptor und Aldosteron-sensibles Nephron

4

Historieprimärer Hyperaldosteronismus (1955 J. Conn)

Jerome Conn1907-1994

The clinical picture consists of intermittent tetany, paresthesia,

periodic severe muscular weakness and “paralyses”, polyuria and

polydipsia, hypertension, and no edema… from a therapeutic point

of view and in the light of present knowledge, these data indicate

that total adrenalectomy followed by substitute therapy should

abolish the entire metabolic abnormality.

Jerome W.Conn. Primary Aldosteronism, a new clinical syndromeJ Lab Clin Med 1955, 45:3-17

Hypertonie

met. Alkalose

Hypokaliämie

Trias (100%)

5

Historie- Symptome des primären Hyperaldosteronismus -

6

Hauptzelle

physiologisch Hyperaldosteronismus

Hypokaliämie bei primärem Hyperaldosteronismus- Aldosteronwirkung auf Hauptzellen im Sammelrohr -

7

Schaltzelle Typ A

physiologisch Hyperaldosteronismus

H+

met. Alkalose bei primärem Hyperaldosteronismus- Aldosteronwirkung auf Schaltzellen im Sammelrohr -

8

Chimäres Fusionsgen (11β-Hydroxylase und Aldosteronsynthase)

ACTH-abhängige Aldosteronsekretion

Glukokortikoid-suppressibler

Hyperaldosteronismus

Missense Mutation im MC-RezeptorgenKonstitutive Aktivierung des

MC-Rezeptors (Geller-Syndrom)

Defekt der renalen 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase

ApparenterMineralokortikoidexzess

(genet. oder Lakritzeabusus)

Konstitutiv aktiver ENaC

(gain-of-function Mutation)

Liddle-Syndrom

Autonomie der Aldosteronsekretion

(APA oder IHA)

Primärer Hyperaldosteronismus

Sekundärer Hyperaldosteronismus bei

renaler Ischämie

Renovaskuläre Hypertonie

Sekundärer Hyperaldosteronismus bei

Natriummangel

Essentielle Hypertonie +

Diuretikaeinnahme

Renin (PRA)AldosteronUrsacheSyndrom

⇑ ⇑

⇑ ⇑

⇑⇑

modifiziert nach

primärer Hyperaldosteronismus- Formen der hypokaliämischen Hypertonie -

⇑

⇑

⇑ ⇑

⇑ ⇑

⇑⇑

9

Subtypen des primären Hyperaldosteronismus

idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA)bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie

Aldosteron-produzierendes Adenom (APA)(Conn-Syndrom)

Primäre unilaterale adrenale Hyperplasie (UHA)

Aldosteron-produzierendes Nebennierenrindenkarzinom

Aldosteron-produzierender Tumor des Ovars

Familiärer Hyperaldosteronismus (FHA) Typ I(GRA – Glukokortikoid-supprimierbarer primärerHyperaldosteronismus)

Familiärer Hyperaldosteronismus Typ II + III

ektope Aldosteron-produzierende Adenome oder Karzinome

Subtyp Häufigkeit (%)

65

30

3

1

<1

<1

unbekannt

<0.1

10

Historie- „normokaliämischer“ primärer Hyperaldosteronismus -

11

Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus- an ongoing debate -

1955

selten ~20%

1965 1975

<5%

1995

10-15%

2010

~5-10%

12

Rossi et al., JACC 2006

PAPY-Studie(Primary Aldosteronism Prevalence in HYpertensives)

(12%) (43%) (31%) (14%)

1.125 neu diagnostizierte Hypertoniker in 14 Zentren in Italien11% (n=126) PA, davon 4.8% APA und 6.4% IHA

Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus- an ongoing debate -

13

1988-

1993

1955-

1985

1994-

2002

1994-

2000

1971-

1991

1992-

2002

1990-

1994

1995-

2001

1996-

1999

2000-

2002

Torino Rochester Brisbane Singapore Santiago

1988-199370% APA30% IHA

1955-198568% APA31% IHA

1971-199175% APA21% IHA

1990-199486% APA14% IHA

1996-199983% APA17% IHA

1994-200230% APA70% IHA

1994-200028% APA72% IHA

1992-200230% APA65% IHA

1995-200150% APA50% IHA

2000-20029% APA89% IHA

9-37%

ARQ >40 ARQ >20 ARQ >30 ARQ >20 ARQ >25

Mulatero et al., J Clin Endocrinol Metab 2004

Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus- an ongoing debate -

14

Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus- an ongoing debate -

15

n=338 (20.9%) pos. ARQdavon n=117 (34.6%) K+⇓ 11.3%

1616 Patiententherapierefraktär(mind. 3 AHT)

Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus- an ongoing debate -

tertiäre Endemie in Spezialambulanzen

und keine

primäre Epidemie

(jeder 10. therapierefraktäre Hypertoniker)ca. 200.000 Patienten in Deutschland

16

gute Blutdruckeinstellung mit Spironolacton

17

„normokaliämischer“ primärer Hyperaldosteronismusin Deutschland (Conn-Register)

~63%

http://www.conn-register.de

18

„normokaliämischer“ primärer Hyperaldosteronismusin Deutschland (Conn-Register)

19

• weitgehend unklar

• breiteres Screening (mehr Fälle mit IHA vs. APA)

• Unterschied IHA versus APA hinsichtlich Aldosteronfreisetzung

• falsche Abnahmebedingungen (Staubinde / Faustschluss)

• salzreiche und kaliumarme Kost (Suppression von Aldosteron)

• Fehldiagnose („falsch positiver ARQ“ z.B. unter Betablockertherapie)

• Rückgang des Einsatzes von Diuretika in der Hochdrucktherapie

• Zunahme des Einsatzes von ACE-Hemmern und AT1-Blockern

• ENac unabhängige Effekte (direkte vaskuläre Effekte über putativen

„Aldosteron-Membran-Rezeptor“)

• Aldosteron-Escape Mechanismen

• zirkadiane Rhythmik der Aldosteronsekretion

mögliche Gründe für die Zunahme bzw. Existenz des„normokaliämischen“ primären Hyperaldosteronismus

20

155

164

100

125

150

175

200

syst

olisc

her

RR

(m

mH

g)

p<0.01

9396

50

75

100

125

dia

sto

lisc

her

RR

(m

mH

g) p<0.05

Born-Frontsberg et al., J Clin Endocrinol Metab 2009

Normokaliämie (n=243; 44%)

Hypokaliämie (n=310; 56%)

Unterschiede Normo vs. Hypokaliämie- Deutsches Conn-Register -

263,8308,2

0

200

400

600

Ald

ost

ero

n(p

g/

ml)

p<0.05

21

Born-Frontsberg et al., J Clin Endocrinol Metab 2009

Kardiovaskuläres Risiko Normo vs. Hypokaliämie (Deutsches Conn-Register)

22

retrospektive Analyse: N=124 Patienten mit PA vs. N=465 mit EH (gematched)

Kardiovaskuläres Risiko primärer Hyperaldosteronismus vs. essentielle Hypertonie

23

Hypertonie und spontane oder unter Niedrigdosis-Diuretika induzierte Hypokaliämie

schwere Hypertonie (>160/100mmHg) oder therapierefraktäre Hypertonie (>3 AHT)

Hypertonie bei adrenalem Inzidentalom

Hypertonie und Familienanamnese für frühes Auftreten der Hypertonie bzw. Schlag-

anfall im jungen Lebensalter (<40 Jahre)

alle hypertonen nahen Verwandten von Patienten mit gesichertem PHA

primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: whom to screen -

24

primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: how to screen -

25

modifiziert nach Reincke et al., Dt. Ärzteblatt 2003

Aldo ⇓

Renin ⇓

Aldo ⇑

Renin ⇑

Aldo ⇑

Renin ⇓

Aldo ⇓

Renin ⇑

Aldo ±

Renin ±

Aldosteron (RIA): >150pg/ml (~415pmol/l)Renin: abhängig vom Assay und Methode (PRA vs. DRC) ARQ: range 20-50 (je nach Methodik und Labor)

primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: Aldosteron Renin Quotient (ARQ) -

26

25% Hypertoniker in Deutschland (~20 Millionen)Screening aller Hypertoniker auf PA würde 1 Mrd. Euro kosten

5% der Hypertoniker mit PHA (~1 Million)Screening aller Hypertoniker mit PA würde 50 Mill. Euro kosten

primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: Kosten des Screenings -

27

Hypokaliämie sollte ausgeglichen werden

Keine Kochsalzrestriktion

primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: Einfluss von Antihypertensiva auf ARQ -

28

primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: cut-off ARQ -

ARQ: ~109

72j. Patient

29

medulläre Nierenzysten bei primärem Hyperaldosteronismus mit Hypokaliämie

Intrazelluläre Azidose

Zellwachstum ⇑

Zellproliferation ⇑

30

medulläre Nierenzysten bei primärem Hyperaldosteronismus mit Hypokaliämie

31

primärer Hyperaldosteronismus- Diagnostik: immer Bestätigungstest -

32

primärer Hyperaldosteronismus- Nebennierenvenenkatheterisierung = Adrenal Vein Sampling (AVS)-

• re. NNV infolge der Anatomie oft schwer zu sondieren• Erfolgsrate >90% in spezialisierten Zentren• Gabe von ACTH (50µg/h 30min. vor sampling)• Kortisol Ratio NNV/VCI mind. 5:1

Systematic review: diagnostic procedures to differentiateunilateral from bilateral adrenal abnormality in primary

aldosteronism.Kempers MJ et al. Ann Intern Med 2009

Übereinstimmung CT/MRT mit AVS-Befund (38 Studien mit n=950 Patienten)

37.8% (n=359) keine Übereinstimmung !!!- 14.6% Adrenalektomie anhand des CT/MRT Befundes bei bilateralem Befall mittels AVS- 19.1% keine Adrenalektomie anhand des CT/MRT Befundes bei Lateralisierung mittels AVS- 3.9% Adrenalektomie der falschen Seite bei Aldosteronsekretion der Gegenseite mittels AVS

33

primärer Hyperaldosteronismus- Therapiealgorithmus -

Mattsson et al., Nat Clin Pract Nephrol 2006

oder MRT

34Walz et al. 2001, World J Surg 25:728

primärer Hyperaldosteronismus- OP: posteriore retroperitoneoskopische Adrenalektomie -

35

primärer Hyperaldosteronismus- medikamentös: kaliumsparende Diuretika -

AmiloridTriamteren(Blockade des ENaC)

SpironolactonEplerenone(Blockade des MC-Rezeptors)

Eplerenon:MC-Rezeptoraffinität 15-20 fach ⇓GC/Androgen/Progesteron-Rezeptoraffinität 500 fach ⇓

25mg TagesdosisTherapiekosten: ~0.25 €

25mg TagesdosisTherapiekosten: ~3.40 €

Faktor 14

„off-label use“

36

primärer Hyperaldosteronismus- harte Evidenz für Therapierichtlinien fehlt !!! -

37

Vielen Dank für IhreVielen Dank für IhreAufmerksamkeitAufmerksamkeit