Turk Noro~irurji Dergisi 11: 77 - 82, 2001 HamamclOglu: Noro~iriirji ve Molekiller Gellelik

Noro~iriirji ve Molekiiler Genetik

Neurosurgery and Molecular Genetics

MUSTAFA KEMAL HAMAMCIOGLU, SEBAHATTiN (:OBANOGLU

Trakya Universitesi Tip Fakiiltesi, Noro§iriirji Anabilim Dah, Edirne

Geli§ Tarihi: 12.01.2001 ~ Kabul Tarihi: 15.04.2001

Ozet: Molekiiler genetikteki son geli§meler hastahklarayakla§lmlmlzl farkh bir yonde etkilemeye ba§laml§tIr.Hiicresel tIp kavraml artIk yerini molekiiler diizeyeblrakml§tIr. tdiyopatik olarak nitelenen bin;ok hastahktasorunun genetik kokenli oldugu ortaya <;lkml§tIr.Norolojik bilimler, genetik <;ah§malann yogun oldugu tIpdallanmn ba~Inda gelmektedir. Noro~iriirjiyenlerincerrahi tedavi yontemlerinin yams Ira yeni genetik tedaviyakla~lmlanm yakmdan takip etmeleri §art olmu~tur. Buyazlda, molekiiler genetik konusunda gene I bilgilerverilmi~, noro~iriirjikal hastahklara genetik yakla~lm vegen terapileri ele ahnml~tIr.

Anahtar kelimeler: Gen terapisi, molekiiler genetik,molekiiler noro~iriirji

GiRi$

Molekuler genetik biliminde son yIllarda <;arplclgeli~meler kaydedilmi~tir. Hucresel tIp kavramlyerini molekuler duzeye blrakmaktadlr. Haziran 2000tarihli "insan Genom Projesi" ile ins anorganizmasmm ~u ana kadar tarn bilinemeyen'giz'leri birer birer ortaya <;lkanlarak insanorganizmasmm karma~lk i~leyi~ini kodlayanmekanizmalar <;ozumlenmeye ba~laml~tIr (6, 16).

Norolojik bilimler, genetikteki geli~melerinyogun ~ekilde kullamldlgl bir alandlr. Noro~irurjinin

Abstract: Recent advances in molecular genetics have ledus to change the conventional strategies for diseases. Theinitial cellular concept began to give place to the newmolecular concept of disease. Many idiopathic diseasesare now considered as genetic in origine. Genetic studiesare intensifying in all fields of medicine as well as inneurological sciences. Despite surgery, neurosurgeonshave therefore to be aware of new treatment modalities of

genetic basis. This article provides an overview of thecharacteristic of molecular genetics, approaches toneurological diaseases, and gene therapy.

Key words : Gene therapy, molecular genetics, molecularneurosurgery

ilgilendigi bir<;ok hastahkta genetik patogenez ve genterapileri slk<;a telaffuz edilmeye ba~laml~tIr 0, 5,11,20). Bu yazlda genetik ve molekuler genetiktekitemel geli~meler, klinik norolojik bilimlerdekiuygulamalar, gen terapileri ve molekuler genetigingelecegi incelenmektedir.

TARiH~E

Bir Agustinyen rahibi olan J. G. Mendel'in1866' da Brunn - A vusturya' da bezelyeler ilehibridleme deneyleri yaparken ortaya koydugukahtIm yasalan genetik biliminin dogu~u olarak

77

Tiirk Noro~iriirji Dergisi 11: 77 - 82, 2001

kabul edilir. Ancak Mendel'in <;alI~malan

bliimiinden 12 yIl soma anla~llabilmi~ ve kahtlmdakitemel birime 1906' da biyolog W. Bateson tarafmdan'gen' adl verilmi~tir (6, 10, 16). ilk kromozomun1876' da tammlanmasma ragmen bunlann genetik ileili~kisi uzun yIllar anla;;Ilamaml~tIr. 1944'de DNAmolekiiliiniin bulunmasl ile hareketlenen tIp diinyaslbu molekiiliin <;bziimlenmesi i<;in 10 yIla yakmbeklemek zorunda kalml~tIr (6).

J. D. Watson ve F. H. Crick'in 1953 Yllmda DNAmolekiiliiniin yaplslm <;bziimlemeleri ile <;ah~malarhlzlanml~, DNA'dan protein olu~umunu saglayangenetik ~ifrenin <;bziimii bunu izlemi~tir (6, 16).1970'de RNA viruslannda, ah~llmadlk bir enzimkompleksi olan 'reverse transkriptaz' enzimininbulunu~u ile, genetik kodlamanm her zaman DNA> mRNA > protein ybniinde degil ters ~ekilde deolabilecegi gbsterilmi~tir. Molekiiler genetikteki vebiyokimyadaki diger geli~meler rekombinant DNAteknolojilerinin geli;;mesini tetiklemi;; vekromozomlarda genlerin haritalanmasl ybniinde<;ah~malar ba~laml~tIr (6, 16).

1988 Yllmda <;ok merkezli olarak ba~latIlan vegec;tigimiz aylarda bitirilen 'insan Genom Projesi' ileinsanm genetik materyalinin tamaml <;bziimlenmekiizeredir. Elde edilecek bu bilgi ile her birkromozomdaki genlerin lokalizasyonlan ve ~ifreleride~ifre edilmekle beraber hangi genin ne i~e yaradlglancak % 3 oranmda <;bzumlenmi~ durumdadu (3, 5,6, 11, 16).

GENEL BiLGiLER

insan vucudunda yakla~lk 100 trilyon hucrebulundugu kabul edilmektedir. Her hiicredeki DNAkodlanmn her birisinde 3.2 milyar karakterbulunmaktadlr. Tiim DNA'lann bilgisinin yanyanakonuldugunda 61 metre kahnhgmda bir kitapolu;;turacagl hesaplanml~tJr. insan DNA'sl~empanzeler ile % 98 oramnda benzerlikgbstermektedir. DNA, insanlar arasmda da % 0.2'likbir fark gbsterir. Bilindigi iizere kahtJmm anamateryali DNA'da bulunur. DNA hiicreniikleusundaki kromatinde yerle~mi~tir. DNAmolekiilii, iki poliniikleotid zincirinin ortak bir eksenboyunca birbiri iizerine sanlmaslyla olu;;an <;iftsarmal bir yapldadu. Bu sarmalm <;apl 20 0 A'diirve niikleotid baz <;iftlerinden olu~mu~tur. DNAsarmah his ton proteinleri ile niikleozom adl verilenyumaklar olu~turur; bunlar da birbiri iizerineyumaklanarak degi~ik bi<;imlerdeki kromozomlanyaparlar (6, 16).

78

HamamclOglu: Noro~iriirji ve Molekiiler Gelletik

insan viicut hucrelerinde 22 <;ift otozom ve bir

<;ift cinsiyet kromozomu vardu. Genler,kromozomdaki belirli DNA par<;alandlr. Her gen,kromozomda belirli bir lokalizasyonda bulunur.Bunlann da kodlayan (ekson) ve kodlamayan(intron) klslmlan bulunmaktadu. Her belirli gendekiDNA par<;asl once kendini mRNA'ya replike eder(transkripsiyon). mRNA hiicre sitoplasmasma gec;erve burada ribozomlarda bu ~ifreye uygun proteinsentezlenir (translasyon).

DolaYlsl ile her gen belirli bir i~levi kontroletmektedir. <::ok hiicreli organizmalarda hucrelerfarkh dokulara farkhla~hklanndan, herhangi bir

hucrede genetik pro.gramm tamaml degil yalmzcabir bblumii aktiftir. Onemli i;;levi olan genler farkhorganizmalarda <;ok az degi~iklikler ilekorunmu~lardu. Bu nedenle gen <;ah~malan aslmdasadece bzel bir tiire bzgu degildir (6, 16).

Gen haritalannm <;lkanlmasl ic;in bir<;ok farkhmetod kullamlmaktadu. Bu metodlarla genlerinkromozom uzerindeki lokalizasyonu, DNAdiziliminin tespiti ve genin i;;levi ortaya<;lkanlmaktadu. Bu fiziksel haritalamanmhastahklara uygulam~mda ise oncelikle 0 hastahklaili~kili aday gen tammlanmakta, soma da bu adaygeni ta~lyan hastada mutasyonlar gbsterilmektedir0,6, 15, 16).

Normal hiicre i~leyi~i suasmda genetikmateryal kararh bir dinamik halinde bulunmaktadlr.Buna ragmen her hiicrede giinde 10 bind en fazlaDNA baz <;iftinin mutasyona bagh hasarlandlglbilinmektedir. Ortaya <;lkabilen genetik aksakhklarhiicre i<;i duzenleyici sistemler tarafIndangiderilir. Bu mekanizmadaki aksakhk halinde isepatolojik bir durum ortaya <;lkabilir, yada hiicre bliir(6, IS, 16).

insan neoplazilerinin % 80 - 90'mda DNAhasan sbz konusudur. Hiicre i<;iduzenleyici bnemlisistemlerden birisi 'tumbr supresbr genler'dir. Bugenlerden en <;okbilineni p53 geni' dir ve santral sinirsistemi ile ili~kili bir<;ok tiimbrun olu~umundansorumlu tutulmaktadlr OS). Santral sinir sistemi

tiimbrlerinde rol oynayan tumbr siipresbr genlerTablo: l'de verilmi~tir. Normal bir hiicreninkontrolden C;lkmasma neden olabilen bir digergenetik faktbr de 'onkogen'lerdir. Santral sinirsistemi tumbrlerinin olu~umunda rol oynayanonkogenlerin bir klsml Tablo 2' de gbriilmektedir 0,6, 15, 16, 18).

Tark Nom~iriirji Dergisi 11: 77 - 82, 2001

Eskiden bu yana bilinen ancak klinikkullamml son zamanlarda miimkun hale gelen'kok hiicreler', genetigin vardlgl son noktadIr (3, 4).Belirli ortam ve faktorlerce, gerekli somatik hiicreye

Tablo 1: Santral Sll1lr sistemi tumorlerinde ral

oynayan tumor siipresor genler 05).

Tiimor Siipresor Gen OzellikP53

Kromozom 17'de bulunur.Astrositomlann olu§umunda veprogresyonunda rol oynar.RB gen lokusu

Kromozom ll'de bulunur.Glioblastoma multiformeolu§umunda rol oynar.'merlin'

Kromozom 22'de yer alII.APC, MCc, DCC

Turcot sendromunda rol oynarlar.PENT, MMACAl

Kromozom lO'da bulunur.Glioblastoma multiformeolu§umunda rol oynar.P73

Kromozom l' de bulunur.Noroblastomada rol oynar.

Tablo 2: Santral sinir sistemi himorlerinin olu~u­munda ral oynayan onkogenler 05, 18).

Onko?;en Tiimor

n-myc

Noroblastom, mediilloblastom.Fos

Teratokarsinom, embriyonel Ca.Erb b

Gliom, noroblastom, menin?;iom.Neu

Glioblastom.

n-ras

Noroblastom.

SrcAstrasitom.

SisGlioblastom, fibrosarkom.

RosGlioblastom.

GliGlioblastom.

HamamclOglll: NOro~in'irji ve Mo/ehi/er GCllctik

donii~tiiriilebilen kok hiicreler ile restoratif tedavi

yapIlmasl miimkiin olabilecektir. Santral SinirSistemi SSS gibi yenilenme kabiliyetinin yokdenilecek kadar az oldugu sistemlerde kok hiicreler,bir<;ok fonksiyonun yeniden kazamlabilmesidemektir. Bu ama<;la bir<;ok iilkede 'dondurulmu~embriyonik kok hiicre bankasl' kurulmaktadIr. Kokhiicre biyolojisi ve immiinolojisindeki geli~meler ileoniimiizdeki 10 - 20 pI i<;inde organ nakilleri yerinikok hiicre nakli ile 'restorasyon yontemi'neblrakabilecektir 0, 3-6, 11, 15, 16, 19, 26).

NOROLOJiK BiLiMLER VE GENETiK

Santral sinir sistemi hastahklan, eskiden bu

yana genetik<;ilerin yogun ilgisini <;ekmektedir.Bir<;ok kahtsal hastahkta kromozom anomalilerisaptanml~, son Ylllarda herbir hastahk i<;in defektligenlerin lokalizasyonlan belirlenmi~tir.

Bazl norolojik hastahklardaki giincel genetik<;ah~ma sonu<;lan Tablo 3' de ozetlenmi~tir 0, 5, 6,11, 12, 14-21, 26). Ozellikle santral sinir sistemi

onkolojisinde tiimor genetigi ile ili~kili ayrmtIh<;ah~malar yapIlml~ ve bir<;ok tiimor tipi i<;inkromozomal anomaliler, tiimor siipresor genbozukluklan ve onkogenlerin varhgl tammlanml~tIr(Tablo 4) 0,11,15,18). Bu bilgilerin kapsaml her giingeni~lemektedir.

Genetigin yogun olarak ugra~tIgl aterosklerozve diabetes mellitus gibi bazl sistemik hastahklannetiyopatogenezindeki degi~iklikler, bu hastahklannsantral sinir sistemi komplikasyonlanm da en azdiizeye indirebilecektir.

Tablo 3: Bazl norolojik hastahklardaki giincel genetik <;ah~ma sonu<;lan 0,14, 15, 17, 21).

Hastahk KromozomCen / Protein

Noral tiip defektleri

C::e~it1iP53, PAX3, MTHFRAnevrizmal subaraknoid kanama

C::e~it1iPLC - deltal 7, endoglin 7

Alzheimer hastahgl

21, 14, 1Presenilin 1 ve 2, amiloid f5

Huntington hastahgl

4BilinrniyorNorofibromatozis

17,22Norofibromin

Tuberoz skleroz9,11Tuberin

Friedreich ataksisi

9Bilinrniyor

Spinoserebellar ataksi

6BilinrniyorDuchenne ve Becker muskuler distrofileri

XDistrofin

Myotonik distrofi

19Bilinrniyor

Von - Hippel Lindau sendromu

2,3Bilinrniyor

Charcot - Marie - Tooth hastahgl

1,17Bilinrniyor

79

Tiirk Noro§iriirji Dergisi 11: 77 - 82, 2001

Tablo 4: Noro - onkolojide genetik <;ah§malann sonu<;lan (15, 20).

HamomclOglu: Noro§iriirji ve Molekiiler GeI1etik

Tumor tipi Kromozom anomalisiOnkogenGlioblastoma multiforme

10q EGFR, gli, e-erbB1, ros 1, proto-onkogenlerAnaplastik astrositom

7,10 EGFR, gli, e-erbB1, N-myeAstrositom

9,17,22EGFR

Epandimom6,7,9, 10,22Viral onkoproteinler ?

Oligodendrogliom19, Y

Mikst gliom19, Y

PNET, medulloblastom1,6,11,16N-mye, e-mye, EGFR

NoroblastomP73 N-mye

Akustik norinom17,22 Norofibromin

Meningiom

1,3,8, 12, 14,22, YC-fos, mye, C-erb, B1, sis, merlin, HaTas

Anaplastik meningiom

14Kavernom

7

Hipofiz adenomul,4,7,ll,19,XHst, gsp, fos

GEN TERAPisi

Santral sinir sistemi hastahklanna yonelik genterapisi uygulamalan hergun e;e§itlilikkazanmaktadlr. Bu terapiler; tumorler,norodejeneratif hastahklar, vaskuler hastahklar,norotravma ve spinal dejeneratif hastahklardayogunla§maktadIr (2, 7 - 9, 11, 13, 15, 20-22, 25, 27,28). Ba§hea gen terapileri §unlardlr:

1.Beyin tiimorlerinde gen terapisi:Hasara ugrayan genin degi§tirilmesi yada

giie;lendirilmesi ideal tedavi yontemidir, gunumuzteknolojisinde uygulanabilmesi mumkunduraneak henuz pratik kullal1lma girememi§tir.Gunumuzde malign beyin tumorleri tedavisindeeerrahi + radyoterapi + gen terapisi ve adaptifimm unotera pi (TGF-B)arhk rutinle§meye ba§laml§hr(9, 15, 20, 27, 28). Beyin tiimorlerinin genetiktedavisinde gunumuzde uygulanan ba§heayontemler §unlardlr.

a) Spesifik tumorisidal etki gosteren bir toksikgenin selektif olarak tiimor hucrelerine iletimi ilesitolitik etki saglanmasl. Giinumiizde en e;oke;ah§llanve hedefe yonelik uygulamadlr (15, 27).

b) Selektif olarak tumor hucrelerine viral birvektor araClhgl ile ula§tmlan suisid bir genin ozelbir enzim yapmasll1! saglayarak sistemik olarakuygulanan kemoterapotik ile tumor spesifikkemoterapi uygulanmasl (gene - directed enzymprodrug -suicide gene- therapy) (GOEPT). Bu ama<;laHerpes Simpleks virusu timidin kinaz enzim geni

80--------------

kullamhr ve hastaya gansiklovir uygulal1lr. Boyleceglial tumor tedavisinde ba§anh sonue;lar ahnml§hr(7,8, 15,27,28).

c) Tumor hucrelerine potansiyel terapotikgenlerin transferi. Bu genler; on ila<; aktivasyonuyapabilirler (HSV-tk, gpt, CYP2B1 gibi), immunyal1lh kuvvetlendirebilirler (lL-4, GM-CSF gibi),maligniteyi suprese edebilirler (p53, merlin gibi),programh hucre olUmu - apoptozis- saglayabilirler(bcl-2, bax, crmA gibi) yada toksik proteinkodlayabilirler (OT-A gibi) (15,27).

d) Antisens stratejileri ve antianjiogenik genterapisi ile tumor beslenmesinin bozulmasl (9, 15,20,27).

2. Santral sinir sistemine global genreplasman tedavisi :

Enzim eksikliklerine baglI kalItsalnorodejeneratif hastahklarda uygulal1lr. Noronlarave glial hucrelere viral vektor sistemleri ile uzunsureli nontoksik gen iletimi yaplhr. Alternatif olaraknoral kok hucreleri de kullal1llmaktadlr (17, 27).

3. Lokalize restoratif gen terapisi:Gee; ba§langle;h norodejeneratif hastahklann

tedavisinde kullal1lhr. Kok hucreler veya genetikolarak modifiye edilmi§ huereler lokal veyasistemik olarak uygulamrlar. Bu tedavi yontemindenozellikle Parkinson hastalIg111111 tedavisindeyararlal1llmaktadIr (4, 13, 17, 27). Lokal tedavidestereotaksi, sistemik tedavide viral vektorler,plasmid - ONE -lipofektin kompleksi kullamhr.

Tiirk Noro§iriirji Dergisi 11: 77 - 82, 2001

Alzheimer hastahgmda amyloid B veapolipoprotein E4 olu~umuna yonelik restoratif genterapileri planlanmaktadlr. Vine bu hastahktakikromozom 14 - presenilin 1 ve kromozom 1 ­presenilin 2 genlerine yonelik tera pilerhedeflenmi~tir 0, 17, 26).

Travmatik omurilik yaralanmasl olandeneklerde lokalize kok hucre uygulamasl ile ba~anhsonu<;lar bildirilmi~tir (4, 5, 27).

4. iskemi ve strokta gen terapisi:Terapotik gen uygulamasl ile iskemik

yaralanmadaki programh hucre olUmundenkorunmak mumkun olabilecektir. Hemostaz ile

ili~kilimaddelerin (tPA ve PAI-1 gibi) gen hedeflemeve genetik transfer ile kontrolu bu konudaki temelyakla~lmdlr (23-25, 27).

iskemi suasmda olu~an inflamatuarmediatorlerden korunma da planlanml~br. Serebralarterlerin adventisyasmda adenovirus vektorleri ileyapllan genetik manuplasyon ile nitrik oksit uretimietkilenmi~ ve spontan hipertansif deneklerde kanbasmcl du~urulerek serebral hasarlanmaazaltllml~br.

5. Diger gen terapi yakla~lInlan:Kemoterapi uygulanan hastalarda ila<;rezistans

genlerinin transferi ve monoklonal antikor gentransferi alternatif genetik terapi yakla~lmlandH (26).

Glial tumorler i<;in uygulanan gen terapisiyontemleri <;okmerkezli bir <;ah~ma~eklinde yakla~lk2000 hastaya uygulanml~ durumdadlr. Bu tedavininrutin kullamma girmesi i<;inklsa bir zaman kaldlgldu~unUlmektedir. Deneysel tumor modellerinin invivo ortaml yeterince yansltmamasl, gen terapilerininba~anya ula~masml geciktirmektedir (9, 15).

GELECEK

Genetik bilimindeki hlZh geli~meler ~imdidenbu konuda ipu<;lan vermekle beraber bazl <;ekinceleride beraberinde getirmektedir. Klonlama yani birbireyin genetik ikizinin (tumunun yada bazlpar<;alannm) laboratuar ortammda uretilmesi, bbbiyonden heyecan verici bir uygulama olmakla beraberkotu niyetli ki~ilerin elinde elim sonu<;lardogurabilir.Vine bir toplumun genetik datasmm incelenmesigenetik aynmohgl ve olasl gene ozel ila<;uretimleriile (bu konuyla ugra~an bilime farmakogenomik dedenilmektedir) genetik emperyalizm soz konusuolabilecektir. Bununla beraber hastanm dokusuna

HamamclOglu: Noro§iriirji ve Molekiiler Genetik

uygun yapay organ yada doku uretimi ve kokhucrelerin yaygm kullamml bu konudaki en umutverici geli~melerdir (3, 4).

Turn hekimler a<;lsmdan eski 'hucresel tIp'anlaYl~mm yerine 'molekUler bp' kavramma adapteolmak arbk ka<;lmlmaz hale gelmi~tir. Klinik vecerrahiyle ugra~an noro~irurjiyenlerin genetikteki bugeli~meleri yakmdan izlemeleri, hastalara tedavise<;enekleri saglamada daha geni~ bir du~unce ufkusaglayabilir.

Yazl~ma Adresi: Dr. Mustafa Kemal HamamclOgluPosta Kutusu : 2322001 EDiRNETel: +90-284-235-2819Faks : +90-284-235-1651mkemalh@ttnet.net.trmkemalh@hotmail.com

KAYNAKLAR

1. Alberts Ml, Graffagnino C, Strittmatter Wl, Roses AD:Advances in molecular genetics in relation toneurogenetic diseases. Wilkins RH, Rengachary SS(ed's), Neurosurgery, cilt I, ikinci bask!, New York:McGraw-Hill, 1996:501-513 it;inde

2. Alden TD, Pittman DD, Beres El, Hankins GR, KallmesDF, Wisotsky BM, Kerns KM, Helm GA: Percutaneousspinal fusion using bone morphogenetic protein-2 genetherapy. J Neurosurg 90(1):109-14,1999

3. Alsan S: Yeni binYllm tedavi arat;lan: kok hiicreler.Bilim ve Teknik 5:34-40,2000

4. Alsan S: Kok hiicrelerin tIpta kullamml. Bilim veTeknik 5:42-47, 2000

5. AusmannJA: The future of genetics and neurosurgery:an interview with a geneticist. Surg Neurol 49(3):348­9,1998

6. Ba~aran N: Tlbbi Genetik, 6. Bask!, Eski~ehir: BilimTeknik Yaymevi, 1996, 5-74 s.

7. Colak A, Goodman JC, Chen SH, Woo SL, GrosmanRG, Shine HD: Adenovirus-mediated gene therapy forexperimental spinal cord tumors: tumoricidal efficacyand functional outcome. Brain Res 691(1-2):76-82,1995

8. Colak A, Goodman JC, Chen SH, Woo SL, GrosmanRG, Shine HD: Adenovirus-mediated gene therapy inan experimental model of breast cancer metastatic tothe brain. Hum Gene Ther 6(10):1317-22,1995

9. Engelhard HH: Gene therapy for brain tumors: thefundamentals. Surg Neurol54(1):3-9, 2000

10. Haas LF: Gregor Johann Mendel (1822-84). J NeurolNeurosurg Psychiatry 64(5):587, 1998

11. Harding AE: Clinical and molecular neurogenetics inneurosurgery. Adv Tech Stand Neurosurg 20:81-104,1993

12. Hunter AG: The genetics of congenital malformations.Clin Neurosurg 30:139-56, 1983

13. Kelly PJ: Stereotactic procedures for molecular

81

TUrk NOro~iriirji Dergisi 11: 77 - 82, 2001

neurosurgery. Exp NeuroI144(1):157-9, 199714. Melvin EC, George TM, WorIey G, Franklin A, Mackey

J, Viles K, Shah N, Drake CR, Enterline DS, McLone D,Nye J, Oakes WJ, McLaughlin C, Walker ML, PetersonP, Brei T, Buran C, Aben L Ohm B, Bermans I,

Qumsiyeh M, Vance J, Pericak-Vance MA, Speer MC:Genetic studies in neural tube defects. Pediatr

Neurosurg 32(1):1-9, 200015. Oktar N: Noro-Onkoloji - 1 (Kuramsal Yakla~!m),

Birinci Bask!, izmir: A<;!hm YaymCll1k, 1998, 1-17, 145­54 s.

16. Passarge E: Renkli genetik atlas!, Birinci Bask!, istanbul:Nobel T!p Kitabevleri, 2000, 2-77 s.

17. Roses AD: Molecular genetics of neurodegenerativediseases.Curr Opin Neurol Neurosurg 6(1):34-9, 1993

18. Ruley HE: Oncogenes and nervous system tumors.Wilkins RH, Rengachary SS (ed's), Neurosurgery, ciltI, ikinci bask!, New York: McGraw-Hill, 1996:655-671i<;inde

19. Rutka JT, Taylor M, Mainprize T: Molecular biologyand neurosurgery in the third millennium.Neurosurgery 46(5):1034-51,2000

20. Santarius T, Kirsch M, Rossi ML: Molecular aspects of

neuro-oncology. Clin Neurol Neurosurg 99(3):184-95,1997

21. Schievink WI: Genetics of intracranial aneurysms.

Neurosurgery 40(4): 651-63, 199722. Schievink WI: Genetics and aneurysm formation.

82

HamamclOglu: Noro~iriirji ve Molehiler Gelletik

Neurosurg Clin N Am 9(3):485-95, 199823. Takenaka K, Sakai H, Yamakawa H, Itoh T, Murase S,

Yamakawa H, Okumura A, Nishimura Y, Andoh T,

Nakashima S, Nozawa Y, Sakai N: Analysis ofphospholipase C gene in patients with subarachnoidhemorrhage due to ruptured intracranial saccularaneurysm. Neurol Res 21(4):368-72, 1999

24. Takenaka K, Sakai H, Yamakawa H, Yoshimura S,

Kumagai M, Yamakawa H, Nakashima S, Nozawa Y,Sakai N: Polymorphism of the endoglin gene inpatients with intracranial saccular aneurysms. JNeurosurg 90(5):935-8, 1999

25. Weihl C, Macdonald RL, Stoodley M, Li.iders J, Un G:Gene therapy for cerebrovascular disease.Neurosurgery 44(2):239-53, 1999

26. Westphal M, Gerosa M, Fahlbusch R: The role ofmolecular biology in neurosurgery. Acta Neurochir138(6):771-5, 1996

27. Zlokovic BV, Apuzzo ML: Cellular and molecularneurosurgery: pathways from concept to reality-partI: target disorders and concept approaches to genetherapy of the central nervous system. Neurosurgery40(4):789-804, 1997

28. Zlokovic BV, Apuzzo ML: Cellular and molecularneurosurgery: pathways from concept to reality-partII: vector systems and delivery methodologies for genetherapy of the central nervous system. Neurosurgery40(4):805-13, 1997