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Onkologe 2010 · 16:471–487 DOI 10.1007/s00761-010-1832-8 Online publiziert: 2. Mai 2010 © Springer-Verlag 2010 C. Scheuerer · K. Herrmann · B.J. Krause Nuklearmedizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, München Ösophaguskarzinom: Diagnostik und Response-Prädiktion Rolle der Positronenemissionstomographie Leitthema Patienten mit Ösophaguskarzinom berichten häufig über uncharakteris- tische Beschwerden. Treten Dyspha- gie oder Gewichtsverlust auf, liegt meist bereits ein lokal fortgeschrit- tenes Tumorstadium vor. Das präthe- rapeutische Staging dient zur Unter- scheidung einer potenziell kurablen von einer inkurablen Erkrankung. Re- levante prognostische Faktoren sind die lokale Tumorinvasion, der Lymph- knotenbefall sowie die Fernmetasta- sierung. Während der Therapie ist das individuelle Ansprechen des Tumors entscheidend für die Prognose des weiteren Krankheitsverlaufs. Heute steht der onkologischen Diagnostik neben klassischen morphologischen Verfahren, wie Ultraschall, Magnetre- sonanztomographie (MRT) und Com- putertomographie (CT), mit der Po- sitronenemissionstomographie bzw. der PET/CT ein sensitives, moleku- lares Hybrid-Bildgebungsverfahren zur Verfügung. PET und PET/CT Die Messgrundlage der PET beruht auf der Emission positiv geladener Anti-Teil- chen des Elektrons (Positronen) beim ra- dioaktiven Zerfall von Atomkernen, die einen Überschuss an positiven Kernbau- steinen tragen. Die Kopplung von Positro- nenstrahlern mit biologisch aktiven Subs- tanzen, wie z. B. Glukose oder Rezeptorli- ganden, ermöglicht eine molekulare Bild- gebung. Der am häufigsten verwendete Tracer ist die mit dem radioaktiven Isotop des Fluor ( 18 F) markierte Fluordesoxyglukose (FDG) zur Darstellung des Glukosemeta- bolismus. Maligne Zellen haben charak- teristischerweise einen erhöhten Gluko- sebedarf, meist einhergehend mit einer Überexpression des Glukosetransporters GLUT-1 zur Aufnahme in die Zelle so- wie einer erhöhten Aktivität der Hexoki- nase. Da in der FDG eine Hydroxylgrup- pe gegen ein radioaktives Fluoratom aus- getauscht ist, kann FDG nach Aufnahme in die Zelle und Phosphorylierung durch die Hexokinase nicht weiter verstoffwech- selt werden und bleibt in der Zelle gefan- gen (sog. Trapping). Dies ermöglicht die Darstellung von Tumorgewebe mit hoher Sensitivität und hohem Kontrast. Da FDG nicht ausschließlich in malignem Gewe- be angereichert wird, sind bei Entzün- dungen, braunem Fettgewebe, Darmak- tivität und zyklusbedingter FDG-Anrei- cherung im Ovar auch falsch-positive Be- funde möglich. Das radioaktive 18 F der FDG zerfällt mit einer Halbwertszeit von 110 Minu- ten. Die dabei freigesetzten Positronen treffen nach kurzer Wegstrecke im Kör- per mit einem Elektron zusammen. Da- bei entsteht Vernichtungsstrahlung in Form von 2 γ-Quanten mit einer Ener- gie von jeweils 511 keV. Diese entfernen sich in einem Winkel von 180° voneinan- der und können von einander gegenüber- liegenden Koinzidenzdetektoren inner- halb eines sehr kurzen Zeitfensters regis- triert werden. Durch die gleichzeitige De- tektion (Koinzidenzdetektion) der beiden γ-Quanten kann das Ereignis der räum- lichen Verbindungslinie zwischen den Detektoren zugeordnet werden. Die Pro- jektion der Radioaktivitätsverteilung wird in der betrachteten Schicht gemessen. Die Berechnung der Aktivitätsverteilung aus den gemessenen Projektionen erfolgt nach verschiedenen Korrekturen (Schwä- chung, Streuung, Totzeit, zufällige Koin- zidenzen) mittels Algorithmen. Zur Bild- konstruktion werden entweder die gefil- terte Rückprojektion oder iterative Ver- fahren (z. B. „ordered subset expectation maximization“, OSEM) eingesetzt. PET allein liefert ausgezeichnete mole- kulare Informationen, allerdings mit einer deutlich geringeren Ortsauflösung (etwa 4–6 mm) als CT oder MRT. Die kom- binierte PET/CT ist ein Hybrid-Bildge- bungsverfahren, bei dem die anatomisch hochauflösende Darstellung des (ggf. kon- trastmittelverstärkten) Mehrzeilen-Spiral- CT mit der molekularen Bildgebung der PET in einem Untersuchungsverfahren kombiniert wird. Zusätzlich zum addi- tiven Nutzen der Ergebnisse beider Moda- litäten erlaubt die fusionierte Bildgebung eine genauere anatomische Zuordnung und eine bessere Charakterisierung der Befunde. Die beiden Untersuchungen er- folgen direkt nacheinander in einem kom- 471 Der Onkologe 5 · 2010 |  

Ösophaguskarzinom: Diagnostik und Response-Prädiktion

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Onkologe 2010 · 16:471–487DOI 10.1007/s00761-010-1832-8Online publiziert: 2. Mai 2010© Springer-Verlag 2010

C. Scheuerer · K. Herrmann · B.J. KrauseNuklearmedizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, München

Ösophaguskarzinom: Diagnostik und Response-Prädiktion Rolle der Positronenemissionstomographie

Leitthema

Patienten mit Ösophaguskarzinom berichten häufig über uncharakteris-tische Beschwerden. Treten Dyspha-gie oder Gewichtsverlust auf, liegt meist bereits ein lokal fortgeschrit-tenes Tumorstadium vor. Das präthe-rapeutische Staging dient zur Unter-scheidung einer potenziell kurablen von einer inkurablen Erkrankung. Re-levante prognostische Faktoren sind die lokale Tumorinvasion, der Lymph-knotenbefall sowie die Fernmetasta-sierung. Während der Therapie ist das individuelle Ansprechen des Tumors entscheidend für die Prognose des weiteren Krankheitsverlaufs. Heute steht der onkologischen Diagnostik neben klassischen morphologischen Verfahren, wie Ultraschall, Magnetre-sonanztomographie (MRT) und Com-putertomographie (CT), mit der Po-sitronenemissionstomographie bzw. der PET/CT ein sensitives, moleku-lares Hybrid-Bildgebungsverfahren zur Verfügung.

PET und PET/CT

Die Messgrundlage der PET beruht auf der Emission positiv geladener Anti-Teil-chen des Elektrons (Positronen) beim ra-dioaktiven Zerfall von Atomkernen, die einen Überschuss an positiven Kernbau-steinen tragen. Die Kopplung von Positro-nenstrahlern mit biologisch aktiven Subs-tanzen, wie z. B. Glukose oder Rezeptorli-

ganden, ermöglicht eine molekulare Bild-gebung.

Der am häufigsten verwendete Tracer ist die mit dem radioaktiven Isotop des Fluor (18F) markierte Fluordesoxyglukose (FDG) zur Darstellung des Glukosemeta-bolismus. Maligne Zellen haben charak-teristischerweise einen erhöhten Gluko-sebedarf, meist einhergehend mit einer Überexpression des Glukosetransporters GLUT-1 zur Aufnahme in die Zelle so-wie einer erhöhten Aktivität der Hexoki-nase. Da in der FDG eine Hydroxylgrup-pe gegen ein radioaktives Fluoratom aus-getauscht ist, kann FDG nach Aufnahme in die Zelle und Phosphorylierung durch die Hexokinase nicht weiter verstoffwech-selt werden und bleibt in der Zelle gefan-gen (sog. Trapping). Dies ermöglicht die Darstellung von Tumorgewebe mit hoher Sensitivität und hohem Kontrast. Da FDG nicht ausschließlich in malignem Gewe-be angereichert wird, sind bei Entzün-dungen, braunem Fettgewebe, Darmak-tivität und zyklusbedingter FDG-Anrei-cherung im Ovar auch falsch-positive Be-funde möglich.

Das radioaktive 18F der FDG zerfällt mit einer Halbwertszeit von 110 Minu-ten. Die dabei freigesetzten Positronen treffen nach kurzer Wegstrecke im Kör-per mit einem Elektron zusammen. Da-bei entsteht Vernichtungsstrahlung in Form von 2 γ-Quanten mit einer Ener-gie von jeweils 511 keV. Diese entfernen sich in einem Winkel von 180° voneinan-

der und können von einander gegenüber-liegenden Koinzidenzdetektoren inner-halb eines sehr kurzen Zeitfensters regis-triert werden. Durch die gleichzeitige De-tektion (Koinzidenzdetektion) der beiden γ-Quanten kann das Ereignis der räum-lichen Verbindungslinie zwischen den Detektoren zugeordnet werden. Die Pro-jektion der Radioaktivitätsverteilung wird in der betrachteten Schicht gemessen. Die Berechnung der Aktivitätsverteilung aus den gemessenen Projektionen erfolgt nach verschiedenen Korrekturen (Schwä-chung, Streuung, Totzeit, zufällige Koin-zidenzen) mittels Algorithmen. Zur Bild-konstruktion werden entweder die gefil-terte Rückprojektion oder iterative Ver-fahren (z. B. „ordered subset expectation maximization“, OSEM) eingesetzt.

PET allein liefert ausgezeichnete mole-kulare Informationen, allerdings mit einer deutlich geringeren Ortsauflösung (etwa 4–6 mm) als CT oder MRT. Die kom-binierte PET/CT ist ein Hybrid-Bildge-bungsverfahren, bei dem die anatomisch hochauflösende Darstellung des (ggf. kon-trastmittelverstärkten) Mehrzeilen-Spiral-CT mit der molekularen Bildgebung der PET in einem Untersuchungsverfahren kombiniert wird. Zusätzlich zum addi-tiven Nutzen der Ergebnisse beider Moda-litäten erlaubt die fusionierte Bildgebung eine genauere anatomische Zuordnung und eine bessere Charakterisierung der Befunde. Die beiden Untersuchungen er-folgen direkt nacheinander in einem kom-

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binierten Messsystem und unter weitge-hend identischen Bedingungen mit einer Untersuchungsdauer von etwa 20 bis 30 Minuten.

Gegenwärtig wird auch an der Kom-bination von Ganzkörper-PET mit MRT gearbeitet, wobei die Entwicklung diesbe-züglich über das Stadium von Prototypen noch nicht hinausgeht. Die Erprobung in der klinischen Routine ist in der näheren Zukunft geplant.

Diagnostik mit FDG-PET und PET/CT

Bereits etablierte Fragestellungen für FDG-PET/CT beim Ösophaguskarzinom sind der Nachweis bzw. der Ausschluss einer Fernmetastasierung im Primärsta-ging sowie die Rezidivdiagnostik (Resta-ging). Zu den neueren Anwendungsge-bieten der PET/CT gehören die Therapie-kontrolle sowie die Beurteilung des thera-peutischen Frühansprechens (Response-beurteilung).

In der klinischen Routine kommen zum Primärstaging des Ösophaguskarzi-noms vor allemFendoskopischer Ultraschall (EUS,

Evaluation der Wandinfiltration und des lokoregionären Lymphknotenbe-falls) und

FCT (lokale Tumorausbreitung, Lymphknotenstaging und Detektion von Fernmetastasen)

zum Einsatz. Die zuverlässige Differen-zierung zwischen malignen und benig-nen Raumforderungen, die Detektion von Fernmetastasen sowie die Beurtei-lung von nicht pathologisch vergrößerten Lymphknotenmetastasen bleiben schwie-rig. Die FDG-PET ermöglicht durch Dar-stellung des erhöhten Glukosemetabolis-mus die Detektion des Primarius mit ho-her Spezifität und Sensitivität sowie durch die Ganzkörperdarstellung eine genaue Beurteilung hinsichtlich Fernmetastasen bei eingeschränkter Sensitivität für das Lymphknotenstaging.

Das Beispiel eines Patienten mit Ade-nokarzinom des gastroösophagealen Übergangs zeigt .Abb. 1. Die zusätz-liche Information über das Vorliegen ei-ner Fernmetastasierung durch die FDG-PET/CT führte zur Änderung des thera-peutischen Prozedere.

Primärtumor

In mehreren Studien wurde die Sensiti-vität der FDG-PET und der CT für die Primärdetektion von Plattenepithel- und

Adenokarzinomen verglichen. Die FDG-PET wies Sensitivitäten zwischen 69 und 100% auf und war damit in den meisten Studien der CT überlegen [6, 13, 17, 23, 33, 35, 39, 57]. Rasanen et al. [39] untersuchten 42 Patienten vor Ösophagektomie mittels FDG-PET und CT. Im Vergleich mit der CT wies die FDG-PET dabei eine deutlich höhere Sensitivität auf (67 vs. 83%). Ähn-liche Ergebnisse berichteten Heeren et al. [17] in einer Studie mit 74 Patienten (Sen-sitivität: 95% für PET vs. 84% für CT). Die Autoren berichten über falsch-negative Befunde bei kleinen Plattenepithelkarzi-nomen infolge der limitierten räumlichen Auflösung der PET (Partialvolumenef-fekt). Bei Adenokarzinomen erwies sich hinsichtlich der FDG-Avidität neben der Tumorgröße der histologische Subtyp (in-testinal vs. nichtintestinal) als relevantes Kriterium [54].

Lokoregionäres Lymphknotenstaging

Der lokoregionäre Lymphknotenstatus ist ein wichtiger Prognosefaktor beim Ösophaguskarzinom. Neben der Anzahl und Lokalisation ist auch die Größe der Lymphknotenmetastasen von prognos-tischer Bedeutung. Insgesamt ist die Da-tenlage zum Lymphknotenstaging mit-

Abb. 1 9 Staging eines Pa-tienten mit Adenokarzi-nom des Ösophagus (AEG), Detektion von Fernmetas-tasen rechts supraklavi-kulär, am Truncus coelia-cus sowie links paraaortal (Resultat: Modifikation der Therapie)

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Leitthema

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tels FDG-PET sehr heterogen mit Sensiti-vitäten von 22–78% und Spezifitäten von 71–100% (.Tab. 1).

Van Westertreenen et al. [51] bezogen 2004 in eine Metaanalyse zur diagnosti-schen Genauigkeit der FDG-PET im lo-koregionären Lymphknotenstaging zwölf Studien mit insgesamt 490 Ösophaguskar-zinompatienten ein. Die mittlere Sensiti-vität bzw. Spezifität lag bei 51 bzw. 84%.

Ursachen für die geringe Sensitivität der FDG-PET im lokoregionären Lymph-knotenstaging sind die anatomische Nä-he der Lymphknotenmetastasen zum Pri-märtumor sowie, bei kleinen Lymphkno-tenmetastasen, der Partialvolumeneffekt; beides ist durch die limitierte Ortsauflö-sung der PET bedingt.

Fernmetastasen

Die CT des Thorax und Abdomen als Standardbildgebung zum Nachweis von Fernmetastasen beruht auf morpholo-gischen Kriterien und weist eine Sensiti-vität zwischen 29 und 81% auf (.Tab. 2). Die FDG-PET hat in vielen Studien ge-zeigt, dass Fernmetastasen mit hoher Sen-sitivität und Spezifität nachgewiesen wer-den können (.Tab. 2).

In einer Metaanalyse von Van Westreenen et al. [51] lagen die gepoolte Sensitivität und Spezifität der FDG-PET für den Nachweis von Fernmetastasen bei 67 und 97%.

> Insgesamt ist die FDG-PET für die Detektion von Fernmetastasen der morphologischen Bildgebung überlegen

Insgesamt erwies sich die FDG-PET hin-sichtlich der Detektion von Fernmetasta-sen der morphologischen Bildgebung als überlegen. Die FDG-PET hat eine aus-gezeichnete Sensitivität für die Detekti-on von Knochenmetastasen und scheint auch im Nachweis hepatischer Metastasen eine höhere Spezifität als die CT zu haben. Dagegen zeigt die CT eine höhere Sensiti-vität im Nachweis von insbesondere klei-nen Lungenmetastasen.

Zusammenfassung · Abstract

Onkologe 2010 · 16:471–487   DOI 10.1007/s00761-010-1832-8© Springer-Verlag 2010

C. Scheuerer · K. Herrmann · B.J. Krause

Ösophaguskarzinom: Diagnostik und Response-Prädiktion. Rolle der Positronenemissionstomographie

ZusammenfassungNeben ihrem Stellenwert im initialen Staging (v. a. zum Ausschluss einer Fernmetastasie-rung) und in der Rezidivdiagnostik des Öso-phaguskarzinoms kann die Positronenemis-sionstomographie mit Fluordesoxyglucose (FDG-PET) auch zur Kontrolle des Therapie-ansprechens verwendet werden. Eine neoad-juvante Chemo-/Radiochemotherapie kann das Überleben von Patienten mit Ösophagus-karzinom signifikant verbessern, doch profi-tieren davon nur Patienten mit Ansprechen auf die Induktionstherapie. Die Kontrolle des Therapieansprechens kann spät, d. h. nach Ende der neoadjuvanten Therapie, sowie früh im Therapieverlauf erfolgen. Als Surrogatpa-rameter zur Vorhersage des Therapieanspre-chens und der Prognose für Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs wurde die FDG-PET bereits in mehreren Studien eva-luiert und validiert. Die unizentrische MUNI-

CON-Studie zeigte, dass eine PET/CT-gesteu-erte Therapie beim Adenokarzinom des Öso-phagus möglich ist, was hinsichtlich einer In-dividualisierung der multimodalen Thera-pie wichtig ist. In anderen Studien war die FDG-PET hinsichtlich Ansprechen und Pro-gnose jedoch nicht aussagekräftig. Die Rol-le der FDG-PET/CT in der Therapiekontrolle des Ösophaguskarzinoms wird intensiv dis-kutiert. Prospektive randomisierte multizent-rische Studien sind noch erforderlich. Außer-halb von Studien sollte die PET/CT-gesteuer-te Therapie nicht eingesetzt werden. Zukünf-tige Forschung wird sich auch neuen Mög-lichkeiten der molekularen Bildgebung sowie innovativen Therapieregimes widmen.

SchlüsselwörterÖsophaguskarzinom  · 18F-FDG · PET/CT · Staging · Response-Prädiktion

Esophageal cancer: diagnostic work-up and response assessment. The role of positron emission tomography

AbstractBesides its role in staging (especially to rule out distant metastasis) and restaging of pa-tients with esophageal cancer, PET with the glucose analog (18)F-FDG can be used for as-sessing response to therapy. Preoperative chemotherapy or chemoradiotherapy has been shown to improve outcome with re-spect to survival. Patients who respond to induction therapy have a significantly im-proved survival, compared with patients who do not respond to therapy. Therapy response can be assessed with FDG PET/CT late, that is, after completion of therapy, and early in the course of therapy. In adenocarcinomas of the esophagogastric junction, (18)F-FDG has been established and validated in sever-al studies as a surrogate marker that allows prediction of response and prognosis, where-as in other studies FDG PET/CT was not pre-dictive of response and prognosis. The MUNI-

CON study was an initial unicenter trial show-ing that a PET-guided treatment algorithm was feasible in patients with adenocarcino-mas of the esophagogastric junction. The re-sults of this study are important regarding in-dividualization of multimodal treatment. The use of FDG PET/CT for therapy monitoring in esophageal cancer is the subject of an in-tense debate. At the present time it should not be used outside clinical trials. In the fu-ture, prospective randomized multicenter tri-als will have to be performed and research will address new imaging probes and innova-tive therapy regimens.

KeywordsEsophageal cancer · 18F-Fluorodeoxyglucose · Positron emission tomography · Staging · Re-sponse assessment

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Rezidivdiagnostik

Selbst nach kurativer Chirurgie liegt das Fünfjahresüberleben beim Ösophagus-karzinom bei nur 30–50%. Etwa 50% der Rezidive treten innerhalb des ersten Jah-res auf, etwa 90% innerhalb der ersten drei Jahre nach primärer Operation. Dabei tre-ten bei etwa 30% der Patienten Lokalre-zidive auf, in der Mehrzahl der Fälle ent-stehen jedoch Fernmetastasen als Zeichen der systemischen Erkrankung [32].

> Zusätzlich zur Endoskopie ist die FDG-PET beim Restaging oft von hohem klinischen Nutzen

Die konventionelle CT eignet sich im Follow-up gut für die Detektion abdo-mineller Metastasen und extraluminaler Lokalrezidive. Ihre Sensitivität ist jedoch eingeschränkt bei Metastasen in nicht vergrößerten Lymphknoten und Mikro-metastasen sowie frühen intraluminalen Rezidiven im Anastomosenbereich. Die FDG-PET kann zusätzlich zur Endosko-pie beim Restaging oft einen wichtigen klinischen Nutzen liefern.

In einer Studie von Kato et al. [22] mit 55 Patienten mit thorakalem Plattenepi-thelkarzinom des Ösophagus erlitten 27 Patienten ein Rezidiv nach primär ku-rativer radikaler Ösophagektomie; ins-gesamt lagen 37 Organläsionen vor. Da-bei zeigte die FDG-PET für die Detekti-on eines Lokalrezidivs eine Sensitivität von 100%, eine Spezifität von 75% und ei-ne diagnostische Genauigkeit von 85% (CT: 84, 86 und 85%). Die geringere Spe-zifität der FDG-PET kann mit falsch-po-sitiven Befunden im Bereich des Magens sowie entzündlich veränderten thoraka-len Lymphknoten erklärt werden. Hin-sichtlich des Nachweises von Fernmetas-tasen wiesen FDG-PET und CT mit 87% eine gleich hohe Sensitivität und mit 95 vs. 98% eine vergleichbare Spezifität auf. Überlegen war die CT im Nachweis von Lungenmetastasen, während die FDG-PET in der Detektion von ossären Metas-tasen sensitiver war. Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen Flamen et al. [12] in ei-ner Studie mit 41 ösophagektomierten Pa-tienten, von denen 33 ein Rezidiv erlitten. Es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen FDG-PET und CT/EUS beim

Nachweis eines Anastomosenrezidivs festgestellt werden (Sensitivität und Spe-zifität 100 und 57% für FDG-PET vs. 100 und 93% für CT/EUS). Als Ursache für die höhere Rate falsch-positiver PET-Be-funde wurden gutartige Strikturen im Be-reich der Anastomose vermutet (u. a. in-folge wiederholter endoskopischer Dila-tationen und konsekutiver Entzündungs-reaktionen). Für den Nachweis eines re-gionären Rezidivs sowie einer Fernme-tastasierung lag die Sensitivität und Spe-zifität für die FDG-PET bei 94 und 82% vs. 81 und 82% für die CT. Bei 11 von 41 Patienten konnte die FDG-PET zusätz-liche Informationen liefern. Bei 5 Pati-enten wurde ein Rezidiv nur durch die FDG-PET nachgewiesen, bei weiteren 5 mit Rezidiv detektierte die FDG-PET zu-sätzliche Metastasen, und bei einem Pati-enten konnte eine ossäre Metastase ausge-schlossen werden.

Therapiekontrolle

Patienten mit lokal fortgeschrittenen und somit primär nicht R0-resezierbaren Tu-moren werden häufig in ein multimodales Therapiekonzept mit neoadjuvanter Che-mo- oder Radiochemotherapie und an-schließender Tumorresektion eingebun-den, um die Resektabilität und damit die Prognose zu verbessern. Zahlreiche Stu-dien belegen, dass Patienten, die auf die neoadjuvante Therapie ansprechen (Re-sponder), ein besseres Überleben aufwei-sen als Patienten, die nicht ansprechen [1, 10, 34, 43]. Seit der Veröffentlichung zwei-er Arbeiten – Cunningham et al. 2006 [8] und Gebski et al. 2007 [15] – kann die neo-adjuvante Chemo- bzw. Radiochemothe-rapie beim lokal fortgeschrittenen Adeno-karzinom des Ösophagus und gastroöso-phagealen Übergangs als Standard gelten. Es wird sogar von einigen Gruppen dis-kutiert, dass Patienten, die klinisch auf die neoadjuvante Therapie ansprechen, von einer zusätzlichen Operation im Ver-gleich zur Fortsetzung der Radiochemo-therapie nicht profitieren [2, 45].

Zurzeit wird als Goldstandard zur Eva-luation des Tumoransprechens die Histo-pathologie betrachtet: Bestimmt wird da-bei der prozentuelle Anteil vitaler Tumor-zellen im Verhältnis zur therapieindu-zierten Fibrose. Patienten mit keinen oder

Tab. 1  Nachweis von lokalen Lymphknotenmetastasen mittels FDG-PET und CT

Autoren Jahr n FDG-PET CT

Sensitivität Spezifität Sensitivität Spezifität

(%) (%)

Flamen et al. [13]  2000 74 39 97 22 96

Lerut et al. [26] 2000 42 22 91 CT + EUS: 83 CT + EUS: 45

Kim et al. [23]  2001 53 52 95 14 97

Kato et al. [21] 2002 32 78 93 61 71

Yoon et al. [57] 2003 81 30 90 11 95

Heeren et al. [17] 2004 74 55 71 44, EUS: 69 90, EUS: 76

Buchmann et al. [6] 2006 20 20 100 n.a. n.a.

Choi et al. [9] 2009 109 49 87 35, EUS: 42 93, EUS: 91n Zahl der untersuchten Patienten; n.a. nicht angegeben; EUS endoskopischer Ultraschall.

Tab. 2  Nachweis von Fernmetastasen mit FDG-PET und CT

Autoren Jahr n n(M+) PET CT

Sensitivität Spezifität Sensitivität Spezifität

(%) (%)

Block et al. [3]  1997 58 17 100 n.a. 29 n.a.

Luketich et al. [29]  1999 91 39 69 93 46 74

Flamen et al. [13]  2000 74 34 74 90 41 83

Rasanen et al. [39]  2003 42 15 47 89 33 96

Heeren et al. [17] 2004 74 27 78 98 CT/EUS: 37 CT/EUS: 87

Lowe et al. [28] 2005 75 26 81 91 CT: 81EUS: 71

CT: 82EUS: 86

n Anzahl der Patienten; n(M+) Anzahl der Patienten mit Fernmetastasen.

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Leitthema

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wenigen (<10%) vitalen Tumorzellen nach Therapie (histopathologische Responder) besitzen eine bessere Prognose als histo-pathologische Nonresponder (>10% vi-taler Tumorzellen im Resektat; [31]).

> Für das lokal fortgeschrittene AEG ist die neoadjuvante Chemo-/Radiochemotherapie Standard

Eine histopathologische Evaluation ist je-doch erst nach kompletter Tumorresek-tion nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie am Operationspräparat durch-führbar.

Mittels konventioneller morpholo-gischer Bildgebung, wie EUS, CT oder MRT, ist die Beurteilung des Therapie-ansprechens nur eingeschränkt möglich, und wenn überhaupt, dann erst spät im Lauf bzw. nach Beendigung der neoadju-vanten Therapie.

Dabei wird der Therapieerfolg in den meisten Fällen noch morphologisch durch Größenmessung des Tumors vor und nach Therapie bestimmt. Die 1981 zuerst

eingeführten WHO-Kriterien nutzten bi-dimensionale Messungen und definierten ein Ansprechen auf eine Therapie als ei-ne Abnahme des Produktes der beiden gemessenen Durchmesser um mindes-tens 50% [36]. In den 2000 publizierten und 2006 aktualisierten RECIST-Krite-rien wurde die bidimensionale durch eine unidimensionale Messung des maxima-len Tumordurchmessers ersetzt und eine mindestens 30%ige Abnahme als Anspre-chen auf eine Therapie definiert [47, 48].

Die morphologische Beurteilung des Tumoransprechens kann erschwert sein, da therapieinduzierte Fibrose, Inflamma-tion oder ein Ödem einen Resttumor vor-täuschen können. Eine Differenzierung zwischen vitalem Tumorgewebe und fi-brotisch-narbigen Veränderungen ist häu-fig nur eingeschränkt möglich [20, 58]. Außerdem geht ein abnehmender Stoff-wechsel der morphologischen Reduktion des Tumorvolumens oft voraus, sodass sich der therapeutische Erfolg morpholo-gisch erst verzögert darstellt [56]. Ande-rerseits können auch schrumpfende Tu-

moren nach eindeutiger Volumenredukti-on noch aktive Tumorzellen enthalten.

ENur etwa 40–50% der Patienten sprechen auf die neoadjuvante Therapie an, sodass bei 50–60% mehrere Monate eine ineffektive, oft nebenwirkungsreiche und kostenintensive Therapie durchgeführt wird.

Daher ist ein diagnostischer Test, der zu einem möglichst frühen Zeitpunkt der ne-oadjuvanten Therapie zwischen Respon-dern und Nonrespondern differenzie-ren kann, wünschenswert. Die FDG-Auf-nahme in Tumoren kann mit hoher Re-produzierbarkeit dargestellt und quanti-fiziert werden [55]. Basierend auf diesen Ergebnissen konnte FDG als Surrogatpa-rameter für das Therapieansprechen etab-liert werden.

Studien zur Therapieevaluation mit-tels FDG-PET werden in zwei Gruppen unterteilt. In der ersten Gruppe wird das Therapieansprechen nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie beurteilt. Die

Tab. 3  Response-Monitoring mittels FDG-PET nach neoadjuvanter Therapie des Ösophaguskarzinoms

Autoren Jahr n Typ Kriterium für  Response

Maß für das Outcome Studiendesign Hazard ratio

p

Brücher et al. [5] 2001 27 27 SCC 52% Abnahme des mittleren SUV

Medianes Gesamtüber-leben

Prospektiv n.a. <0,0001

Flamen et al. [14] 2002 36 27 SCC, 9 AEG >80% Abnahme des Tumor/Leber-Quo-tienten

Medianes Gesamtüber-leben

Prospektiv n.a. 0,005

Downey et al. [11] 2003 17 3 SCC, 14 AEG 60% Abnahme des max. SUV

2-Jahres krankheitsfreies Überleben

Prospektiv n.a. 0,055

Swisher et al. [46] 2004 103 13 SCC, 90 AEG SUV>4 Gesamtüberleben Retrospektiv 3,50 0,04

Cerfolio et al. [7] 2005 48 7 SCC, 41 AEG Mediane prozentuale Abnahme des max. SUV

Vorhersage des Downs-taging

Prospektiv n.a. 0,03

Kim et al. [24] 2007 62 SCC 80% Abnahme des max. SUV

Krankheitsfreies Über-leben

Prospektiv 0,25 0,025

Port et al. [38] 2007 62 11 SCC, 51 AEG 50% Abnahme des max. SUV

Krankheitsfreies Über-leben

Retrospektiv 2,40 0,048

Smithers et al. [44]  2008 45 AEG Mittl. prozentuale Abnahme von SUV und Tumor/Leber-Quotient

Histopathol. Response Prospektiv n.a. n.s.

Schmidt et al. [42] 2009 55 24 SCC, 31 AEG Prozentuale Abnah-me SUV

Histopathol. Response und Überleben

Prospektiv n.a. n.s.

Vall-böhmer et al. [49] 

2009 119 66 SCC, 53 AEG Prozentuale Abnah-me des max. SUV

Histopathol. Response und Überleben

Prospektiv n.a. n.s.

Javeri et al. [19] 2009 151 AEG >52% Abnahme des SUV

Gesamtüberleben bzw. krankheitsfreies Über-leben

Prospektiv n.a. 0,02 bzw. 0,14

AEG Adenokarzinom; SCC Plattenepithelkarzinom; SUV “standardized uptake value“; n Anzahl der Patienten; n.a. nicht angegeben; n.s. nicht signifikant.

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Leitthema

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residuelle FDG-Aufnahme des Tumors bzw. Veränderungen der FDG-Aufnah-me im Vergleich zur initialen PET wer-den mit der histopathologischen Tumor-regression und/oder dem Patientenüber-leben korreliert. Nach Abschluss einer er-folgreichen Therapie sollte die FDG-Auf-nahme im Bereich des Hintergrundes lie-gen. Verbliebene Mehranreicherung im-pliziert in den meisten Fällen noch vor-handenes vitales Tumorgewebe. Quanti-tative Messungen sind zu diesem späten Zeitpunkt nicht zwingend notwendig.

In der zweiten Gruppe werden Pa-tienten prätherapeutisch sowie früh im Therapieverlauf (etwa 2 bis 4 Wochen nach Therapiebeginn, oft während des ersten Zyklus) mittels PET untersucht. Da zu diesem Zeitpunkt die FDG-Aufnahme des Tumors bei Respondern zwar redu-ziert, jedoch noch residuell vorhanden sein kann, sind quantitative Messungen erforderlich.

Zur Quantifizierung werden dabei in der Regel „standardized uptake values“ (SUV) eingesetzt. Der SUV errechnet sich aus der regionalen Aktivitätskonzentrati-on im Tumor im Verhältnis zur injizierten Aktivität. Diese werden zum interindivi-duellen Vergleich entweder auf das Kör-pergewicht, die fettfreie Körpermasse oder die Körperoberfläche normiert.

Im Jahr 2009 haben Wahl et al. [52] in Anlehnung an die morphologischen RE-CIST-Kriterien einen Entwurf für PET-

gestützte Kriterien (PERCIST) zur Re-sponse-Evaluation vorgeschlagen, nach dem für ein Ansprechen eine mindes-tens 30%ige Reduktion des SUV erforder-lich ist.

Studien zur späten Therapiekontrolle

Zahlreiche Studien haben die Rolle der FDG-PET zur Evaluation des Anspre-chens von Plattenepithel- und Adeno-karzinom des Ösophagus nach neoadju-vanter Therapie untersucht (.Tab. 3).

In einer Studie von Brücher et al. [5] wurden 27 Patienten mit fortgeschritte-nem Plattenepithelkarzinom des Öso-phagus vor und 3 bis 4 Wochen nach Ab-schluss einer neoadjuvanten Radioche-motherapie mit FDG-PET untersucht und die Veränderung der FDG-Aufnah-me des Tumors unter Therapie mit dem histologischen Tumoransprechen und dem medianen Überleben korreliert. Die Reduktion der FDG-Aufnahme bei histo-logischen Respondern (Residualtumoran-teil von <10% vitaler Zellen im Tumorre-sektat) war dabei signifikant höher als bei Nonrespondern (72 vs. 42%). Bei einem Schwellenwert von 52%iger Abnahme der Stoffwechselaktivität konnte eine Sensiti-vität von 100% und eine Spezifität von 55% im Nachweis von histologischen Respon-dern erzielt werden. Der positive bzw. ne-gative prädiktive Wert wurde mit 72%

bzw. 100% angegeben. Zudem hatten die metabolischen Responder im Vergleich zu den Nonrespondern ein signifikant länge-res Überleben (median 23 vs. 9 Monate, p<0,0001). Flamen et al. [14] berichteten 2002 von ähnlichen Ergebnissen in einer analogen Studie mit 36 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom. Im Gegensatz zur Arbeit von Brücher et al. [5] erfolgte die Definition der metabo-lischen Response jedoch nicht als prozen-tuale Abnahme der Stoffwechselaktivität, sondern im Rahmen einer visuellen Be-urteilung des Tumorstoffwechsels. Pati-enten mit kompletter oder nahezu kom-pletter Normalisierung der FDG-Aufnah-me im Bereich des Primärtumors und al-ler Lymphknotenmetastasen wurden als metabolische Responder klassifiziert. So-mit konnte mit einer Sensitivität von 71% bei einer Spezifität von 82% eine histolo-gische Response nachgewiesen werden. Bei Patienten ohne metabolisches Tumo-ransprechen in der FDG-PET betrug das mediane Überleben nur 6 Monate gegen-über 16 Monaten in der Gruppe der me-tabolischen Responder (p=0,002). Neue-re Studien zeigen jedoch auch widerspre-chende Ergebnisse [19, 42, 44, 49]. Vall-böhmer et al. [49] konnten in ihrer pros-pektiven Studie mit 119 Patienten mit lo-kal fortgeschrittenem Ösophaguskarzi-nom, die vor und 2 bis 3 Wochen nach ei-ner platinbasierten Radiochemotherapie mit FDG-PET untersucht wurden, kei-

Tab. 4  Response-Monitoring mittels FDG-PET früh während neoadjuvanter Therapie des Ösophaguskarzinoms

Autoren Jahr n Typ Kriterium für Response Maß für das Outcome Studien-design

Hazard ratio

p

Weber et al. [54]  2001 37 AEG 35% Abnahme des mittleren SUV Medianes Gesamtüber-leben

Retrospektiv n.a. 0,04

Wieder et al. [56]  2004 23 SCC 30% Abnahme des mittleren SUV Medianes Gesamtüber-leben

Retrospektiv n.a. 0,011

Ott et al. [37] 2006 65 AEG 35% Abnahme des mittleren SUV Medianes Gesamtüber-leben

Prospektiv 0,22 0,018

Gillham et al. [16] 2006 32 27 AEG, 5 SCC

20% Abnahme des mittleren SUV nach 1 Woche

Vorhersage des Tumor-regressionsgrads

Prospektiv n.a. n.s.

Lordick et al. [27] 2007 110 AEG 35% Abnahme des mittleren SUV Medianes krankheits-freies Überleben

Prospektiv 2,18 0,002

Klaeser et al. [25] 2009 45 20 SCC, 25 AEG

Abnahme des max. SUV nach 2 Zyklen Induktionschemotherapie (nach 5 Wochen) bzw. Cut-Off 40% Abnahme des max. SUV

Histopathol. Response und Überleben

Prospektiv n.a. 0,021bzw.n.s.

Malik et al. [30] 2009 47   26% Abnahme bzw. 35% Abnahme des SUV 2 Wochen nach Beginn der Radiochemotherapie

Histopathol. Response bzw. Gesamtüberleben

Prospektiv n.a. n.s.(0,501 bzw.0,351)

AEG Adenokarzinom; SCC Plattenepithelkarzinom; SUV “standardized uptake value“; n Anzahl der Patienten; n.a. nicht angegeben; n.s. nicht signifikant.

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nen Schwellenwert für die prozentuale Abnahme des SUV feststellen, der signi-fikant zwischen histopathologischem Re-sponse und Nonresponse unterscheiden konnte. Als mögliche Ursachen für diese diskrepanten Ergebnisse diskutierten die Autoren eine strahlenbedingte Ösophagi-tis, die Veränderungen der FDG-Aufnah-me maskieren kann, Unterschiede in den Therapieprotokollen der Studien sowie in den Untersuchungsprotokollen und histo-pathologischen Methoden der Response-Evaluation. Schmidt et al. [42] formulier-ten die Hypothese eines zellulären „Stun-ning“ als eine Downregulation verschie-dener zellulärer Mechanismen (z. B. von Glukosetransportern) als Reaktion der Tumorzellen, um der Therapiewirkung zu entfliehen und vital zu bleiben. Es bleibt unklar, warum andere Studien trotz dieses möglicherweise auftretenden Effekts si-gnifikante Ergebnisse zeigen konnten.

Studien zur frühen Therapiekontrolle

Untersuchungen an lokal fortgeschritte-nen Plattenepithelkarzinomen des Öso-phagus mit der FDG-PET haben ge-zeigt, dass sich das Tumoransprechen nicht erst nach Abschluss der Radioche-motherapie beurteilen lässt, sondern be-reits früh unter laufender Therapie das spätere Ansprechen vorhergesagt werden kann (.Tab. 4; [27, 37, 54, 56]). Weber et al. [54] zeigten 2001 in einer retrospek-tiven Studie mit 40 Patienten mit einem Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges, die mit einer platinbasierten

neoadjuvanten Chemotherapie behandelt wurden, die Möglichkeit der Vorhersage klinischer Response durch die PET. Ei-ne Einteilung der Patienten in Responder und Nonresponder anhand einer Abnah-me des initialen mittleren SUV zwei Wo-chen nach Therapiebeginn um >35% ließ die klinische Response mit hoher Sensi-tivität (93%) und Spezifität (95%) vorher-sagen. Der Anteil der histopathologischen Responder war bei den Patienten mit me-tabolischer Response signifikant höher als bei den metabolischen Nonrespon-dern (53 vs. 5%). Die Sensitivität zur Vor-hersage des histopathologischen Anspre-chens lag bei 89%, die Spezifität bei 75%. Die 2-Jahresüberlebensrate betrug bei den PET-Respondern 49% im Vergleich zu 9% bei den PET-Nonrespondern [54]. Dieser Schwellenwert von >35% für Adenokarzi-nome des gastroösophagealen Übergangs wurde 2006 in einer prospektiven Studie von Ott et al. [37] mit 65 Patienten vali-diert. Auch in diesem Patientenkollektiv zeigten PET-Responder (Dreijahresüber-lebensrate 70%) eine hohe Rate an histo-pathologischer Response und ein signifi-kant längeres Überleben im Vergleich zu PET-Nonrespondern (Dreijahresüberle-bensrate 35%).

EDie FDG-PET erfasst somit bereits früh während einer neoadjuvanten Therapie Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen, was potenziell eine Änderung des therapeutischen Prozedere ermöglicht.

So können potenziell R0-resektable Tu-moren frühzeitig operiert und nicht re-sektable Tumoren mit einem anderen Ra-diochemo- oder Chemotherapieschema weiter behandelt werden.

Das Beispiel eines Patienten mit Plat-tenepithelkarzinom des Ösophagus, der vor und 2 Wochen nach Beginn der neoad-juvanten Chemotherapie mit FDG-PET/CT untersucht wurde, zeigt .Abb. 2. Es zeigt sich ein deutliches Therapieanspre-chen mit Reduktion des mittleren SUV um 48%.

Aufbauend auf den Studien von We-ber et al. sowie Ott et al. wurde von Lor-dick et al. [27] in der MUNICON-Studie mit 110 Patienten ein Protokoll konzipiert, in dem die Therapie in Abhängigkeit vom PET zwei Wochen nach Beginn der ne-oadjuvanten Chemotherapie modifiziert wurde. Während bei metabolischen Re-spondern (Abnahme des initialen maxi-malen SUV um >35%) die neoadjuvante Chemotherapie fortgeführt wurde, wurde bei Nonrespondern die Chemotherapie abgebrochen und die Patienten wurden umgehend operiert. Bei einer medianen Beobachtungszeit von 2,3 Jahren zeigte die Gruppe der metabolischen Responder (54 Patienten) ein signifikant besseres Über-leben (medianes Überleben 25,8 Monate vs. nicht erreicht, p=0,015). In der Gruppe der metabolischen Responder betrug der Anteil der histologischen Responder 58%, bei den Nonrespondern 0%. Das MUNI-CON-Protokoll war damit die erste Studie im Bereich der gastrointestinalen Tumo-ren, in der eine Therapiemodifikation in Abhängigkeit vom frühen Verlaufs-PET

Abb. 2 9 PET/CT eines Pa-tienten mit Plattenepithel-karzinom des Ösophagus a vor und b 2 Wochen nach Beginn der Chemotherapie

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erfolgte und damit die potenzielle Nütz-lichkeit einer PET-gesteuerten Chemo-therapie demonstriert wurde.

Wieder et al. [56] untersuchten 27 Pa-tienten mit Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mittels FDG-PET vor und 2 Wochen nach Beginn der Radiochemo-therapie. Keiner der Patienten zeigte zwi-schen diesen beiden Untersuchungen ei-nen Anstieg des FDG-Uptake. Eine FDG-Aufnahme in einer strahlenbedingten Ösophagitis konnte nur in weniger als 15% der Untersuchungen nachgewiesen wer-den, wobei deren Intensität im Vergleich zur FDG-Aufnahme des Tumors nur ge-ring war. Entzündliche Veränderungen als Folge der Strahlentherapie sind zu diesem frühen Zeitpunkt offenbar quantitativ we-niger relevant als die therapiebedingte Ab-nahme des Glukosestoffwechsels des Tu-mors. Bereits 14 Tage nach Beginn der Radiochemotherapie konnte eine signifi-kante Korrelation zwischen der Abnahme der Stoffwechselaktivität des Tumors und der histopathologischen Response gezeigt werden. Histologische Responder zeigten eine Reduktion der FDG-Aufnahme um 44%, während sie bei Nonrespondern bei 21% lag (p=0,0055). Als optimaler Schwel-lenwert für die Unterscheidung von an-sprechenden und nichtansprechenden Tumoren wurde eine um mindestens 30% reduzierte FDG-Aufnahme im Vergleich zur Ausgangsuntersuchung errechnet. Anhand des metabolischen Ansprechens konnte bereits nach 2 Wochen Radioche-motherapie eine zuverlässige Voraussage für das histopathologische Ansprechen mit einer Sensitivität von 93% und einer Spezifität von 88% getroffen werden. Der positive und negative prädiktive Wert lag bei 93 und 88%. Zudem war die Verände-rung der Stoffwechselaktivität unter The-rapie von prognostischer Bedeutung. Bei Patienten ohne Therapieansprechen in den ersten 2 Wochen betrug das media-ne Überleben nur 18 Monate im Vergleich zu mehr als 38 Monaten in der Gruppe der Responder (p=0,011).

Gillham et al. [16] konnten in ihrer 2006 publizierten Studie mit 32 Patienten mit Ösophaguskarzinom, die vor und be-reits eine Woche nach Beginn der neo-adjuvanten Radiochemotherapie mittels FDG-PET untersucht wurden, den Nut-zen der PET/CT zur Ermittlung des The-

rapieansprechens nicht bestätigen. Nach einer Woche fand sich kein signifikanter Unterschied in der Abnahme des maxi-malen SUV bzw. des aktiven Tumorvo-lumens, der die histopathologische Re-sponse hätte vorhersagen können.

Auch von Klaeser et al. [25] wurden vor kurzem divergierende Ergebnisse veröffentlicht. In ihrer prospektiven mul-tizentrischen Studie mit 45 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Ösophaguskar-zinom konnten sie in der Verlaufs-PET nach zwei Zyklen Induktionschemothera-pie (in Woche 5, vor Beginn der neoadju-vanten Radiochemotherapie) zwar eine si-gnifikante Korrelation zwischen der mitt-leren Abnahme der FDG-Anreicherung und dem Tumorregressionsgrad feststel-len (-53% bei histologischen Respondern vs. -31% bei Nonrespondern). Die Hypo-these, dass eine Abnahme der FDG-Auf-nahme um weniger als 40% ein früher zu-verlässiger prädiktiver Parameter für das Nichtansprechen sei, der im individuellen Fall den vorzeitigen Abbruch der Radio-chemotherapie und eine direkte Operati-on rechtfertigt, konnte nicht bestätigt wer-den (Sensitivität 68%, Spezifität 52%, po-sitiv prädiktiver Wert 58%, negativ prä-diktiver Wert 63%). Auch eine 2008 ver-öffentlichte Studie von Malik et al. 2008 [30] zur frühen Therapiekontrolle konnte die Ergebnisse von Ott et al. 2006 [37] und Weber et al. 2001 [54] nicht bestätigen. Sie untersuchten 45 Patienten mit Ösopha-guskarzinom vor und 2 Wochen nach Beginn der Radiochemotherapie mittels FDG-PET. PET-Responder (Abnahme des SUV >26%) hatten kein signifikant längeres Gesamtüberleben als metabo-lische Nonresponder (Abnahme des SUV <26%). Auch bei dem von Ott et al. und Weber et al. definierten Schwellenwert von 35%iger Abnahme des SUV bestand kein signifikanter Unterschied im Gesamt-überleben. Die Sensitivität und Spezifität dieses Schwellenwerts zur Vorhersage des histopathologischen Ansprechens waren 77 und 41%. Eine mögliche Ursache hier-für könnte in einer FDG-Anreicherung in einer strahleninduzierten Ösophagi-tis liegen. Dies könnte dazu führen, dass die Aussagekraft des am häufigsten ver-wendeten Parameters SUV möglicherwei-se eingeschränkt wird. Obwohl in ande-ren Studien trotz strahleninduzierter Öso-

phagitis signifikante Ergebnisse gefunden wurden, zeigen sich in neueren Untersu-chungen [18, 40, 41] Parameter, die neben der metabolischen PET-Information auch anatomische Größenmaße der CT einbe-ziehen (metabolisches Tumorvolumen, Durchmesser-SUV-Index), als mögli-cherweise besser geeignet, um das Thera-pieansprechen vorherzusagen. Einschrän-kend muss angemerkt werden, dass sich die publizierten Studien unterscheiden, u. a. hinsichtlich des Patientenkollektivs (SCC, AEG), der Therapieprotokolle und dem Zeitpunkt der Ermittlung des Thera-pieansprechens und so eine Vergleichbar-keit nur bedingt gegeben ist.

Ausblick

Die frühzeitige Identifikation von Pati-enten mit Ösophaguskarzinom, die nicht auf die neoadjuvante Therapie anspre-chen, ist von großem klinischen Interes-se, da Nebenwirkungen der Chemothe-rapie reduziert, die Kosten einer ineffek-tiven Therapie vermieden und Patienten möglicherweise früher einer optimierten Therapie zugeführt werden können. Ein-zelne Studien zur frühen Kontrolle des Ansprechens auf neoadjuvante Therapien haben bereits vielversprechende Ergeb-nisse gezeigt, sodass eine PET-gesteuer-te Therapiemodifikation möglich scheint. Die MUNICON-Studie war die erste Stu-die, in der PET-basiert das therapeutische Vorgehen festgelegt wurde. Dennoch sind die Erfahrungen mit PET-basierten The-rapieentscheidungen noch limitiert. Ge-rade in jüngerer Zeit haben andere For-schergruppen z. T. divergierende Ergeb-nisse publiziert. Daher sind dringend randomisierte mulizentrische Studien mit standardisierten Protokollen erforder-lich, um die Ergebnisse monozentrischer Studien zu evaluieren, zu validieren und um eine breitere klinische Anwendungs-möglichkeit zu überprüfen. Van Heijl et al. [50] starteten 2008 eine Studie zum Vergleich der prognostischen Genauig-keit von FDG-PET und CT (NEOPEC-Studie), eingebettet in eine randomisier-te Multicenterstudie in den Niederlanden über 3 Jahre. Im Studien-Arm mit 5-wö-chiger neoadjuvanter Radiochemothera-pie werden 150 konsekutive Patienten mit potenziell heilbarem Ösophaguskarzinom

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vor und 2 Wochen nach Beginn der ne-oadjuvanten Radiochemotherapie mit-tels FDG-PET und CT untersucht. Die primären Endpunkte der Studie sind die diagnostische Genauigkeit und der nega-tiv prädiktive Wert. Außerdem soll eine Überlebens- und Kostenanalyse durchge-führt werden. Für randomisierte PET/CT-Multicenterstudien [50] ist eine Standar-disierung der Patientenvorbereitung, der Datenakquisition und -verarbeitung so-wie der Befundinterpretation unabding-bar [4]. Außerhalb klinischer Studien soll-te die PET/CT-gesteuerte Therapie nicht eingesetzt werden.

> Die PET/CT-gesteuerte Therapie sollte zurzeit nur in klinischen Studien eingesetzt werden

Zukünftige Forschungsarbeiten werden sich neuen Möglichkeiten der moleku-laren Bildgebung sowie innovativen The-rapieregimes widmen. Das wachsende Verständnis der molekularen Mechanis-men der Tumorentstehung ermöglicht neue molekulare Angriffspunkte für se-lektive Tumortherapien. Mögliche spezi-fische Targets, die durch Einführung se-lektiver Radiotracer darstellbar werden, sind Regulationsmechanismen von Proli-feration, Zellzyklus, Angiogenese, Invasi-on und Metastasierung [53].

Fazit für die Praxis

Die FDG-PET/CT hat einen Stellenwert für den Nachweis bzw. Ausschluss von Fern-metastasen und zur Rezidivdiagnostik des Ösophaguskarzinoms. Für das pri-märe Tumorstaging und Lymphknoten-staging hingegen hat die FDG/PET kei-ne relevante Bedeutung. Beim Restaging zeigt die FDG-PET einen zusätzlichen kli-nischen Nutzen. Die Evaluation des The-rapieansprechens, v. a. die frühe Kontrol-le, die eine individuelle Adaptation der Therapie ermöglicht, hat in einzelnen Studien erste vielversprechende Ergeb-nisse gezeigt. Diese müssen in randomi-sierten prospektiven Multicenterstudien validiert werden. Außerhalb klinischer Studien wird die PET/CT-gesteuerte The-rapie noch nicht empfohlen.

KorrespondenzadresseProf. Dr. B.J. KrauseNuklearmedizinische Klinik und Poliklinik, Klini-kum rechts der Isar, Technische Universität Mün-chenIsmaninger Str. 22, 81675 Mü[email protected]

Interessenkonflikt.  Keine Angaben

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486 |  Der Onkologe 5 · 2010

Leitthema

Page 17: Ösophaguskarzinom: Diagnostik und Response-Prädiktion

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MRT ermöglicht präzisere Risiko-Vorhersage bei Multiplem Myelom

Es existieren zwei Formen des Multiplen My-

eloms: das symptomatische (sMM) und das 

asymptomatische Multiple Myelom (aMM). 

Das sMM erfordert die Behandlung mit 

Chemotherapie oder eine Transplantation 

von Blutstammzellen. Beim aMM dagegen 

besteht kein Handlungsbedarf, aber es kann 

sich daraus ein lebensbedrohliches Multiples 

Myelom entwickeln. Fast drei Viertel der 

asymptomatischen Erkrankungen gehen in 

die therapiebedürftige Form über. 

Heidelberger Forschern gelang es nun, 

Risikopatienten präziser von Betroffenen 

mit mildem Krankheitsverlauf abzugrenzen. 

Mittels der Magnetresonanztomografie 

sind auch bereits bei aMM-Patienten kleine 

Tumorzellansammlungen, sogenannte fokale 

Läsionen, im Knochen und Knochenmark 

darstellbar. Patienten mit mehr als einer fo-

kalen Läsion oder mit diffuser Anreicherung 

entarteter Plasmazellen im Knochenmark 

müssen mit hoher Wahrscheinlichkeit mit 

einem früheren Voranschreiten der Erkran-

kung rechnen. 

In Studien soll nun gezeigt werden, ob Risi-

kopatienten bei einer frühzeitigen Diagnose 

von daraufhin eingeleiteten Behandlungs-

maßnahmen profitieren würden. 

Literatur: Hillengaß J, Fechtner K, Weber MA 

et al (2010) Prognostic significance of focal 

lesions in whole body magnetic resonance 

imaging in patients with asymptomatic mul-

tiple myeloma. Journal of Clinical Oncology. 

Epub ahead of print.

Quelle: Universitätsklinikum Heidelberg,

www.klinikum.uni-heidelberg.de

Fachnachrichten

487Der Onkologe 5 · 2010  |