1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition

keine

2. Beratungstätigkeit

keine

3. Aktienbesitz

keiner

4. Honorare

Novartis

5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen

keine

6. Gutachtertätigkeit

keine

7. Andere finanzielle Beziehungen

keine

Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

ausgezeichnet und gefördertdurch dieDeutsche Krebshilfe

als Onkologisches Spitzenzentrum

Dr. med. Florian Langer

Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer

II. Medizinische Klinik und Poliklinik

Onkologie, Hämatologie und KMT

mit der Sektion Pneumologie

Konsequenzen der neuen Leitlinien zur Thromboseprophylaxe und Therapie für die Onkologie/Hämatologie

Tumor und Thrombose

Armand Trousseau1801-1867

Theodor Billroth1829-1894

Tumorbiologie, Hämostase und Entzündung

Tumor Gerinnung

Entzündung

• Proliferation

• Migration

• Invasion

• Angiogenese

• Metastasierung

• VTE und LAE

• DIC

• Fibrino(geno)lyse

• Trousseau-Syndrom

• D-Dimer

• Akutphasereaktion

• CRP und Fibrinogen

• Zytokine (TNF-α + IL-1)

• Makrophagen

VTE Venöse Thromboembolie LAE LungenarterienembolieDIC Disseminierte intravasale

GerinnungCRP C-reaktives Protein

VIIaTF

PAR-2

Xa

VIIaTF

PAR-1/PAR-2

IIa

PAR-1/PAR-4

Fibrin

AngiogenesePrimäres

TumorwachstumMetastasierung

Ruf & Müller. Semin Thromb Hemost 2006

TF-abhängige zelluläre Signaltransduktion

PAR Protease-aktivierbarer Rezeptor

Pathogenese der VTE: Virchow-Trias

Rudolf Virchow1821-1902

Blutfluss

GefäßwandBlutfaktoren

Kompressions-Syndrome

Immobilität

Akutphasereaktion

Intravaskulärer Tissue Factor

Endothelschädigung

Entzündung

Tumorassoziierte

VTE

VTE Venöse Thromboembolie

Zelluläre und molekulare Mechanismen

Varki. Blood 2007

Molekulare Onkogenese und Blutgerinnung

RASEGFR

PML-RARαMET

PTEN

P53

Hypoxie Entzündung

TFPAI-1

COX-2etc.

TF

Mikropartikel Angiogenese

(Gefäßumbau)Angiogenese

(Gefäßumbau)

Koagulopathie

(Trousseau-Syndrom)Koagulopathie

(Trousseau-Syndrom)

Metastasierung

(Zellüberleben)Metastasierung

(Zellüberleben)

Tumorwachstum

(Migration, Invasion)Tumorwachstum

(Migration, Invasion)Tumormasse

Rak et al. Cancer Res 2006

Tumorlokalisationen mit hohem VTE-Risiko

Klinisches Klinisches StadiumStadium

HistologieHistologie

Zeitpunkt der Zeitpunkt der DiagnoseDiagnose

HHääufigkeit des ufigkeit des TumorsTumors

Svendsen et al. J Clin Pathol 1989

ChemotherapieHormontherapieWachstumsfaktorenSteroideAntiangiogene TherapieZentrale VenenkatheterOperationen

Alter >40 JahreMalignomePositive AnamneseImmobilitätOperationenVerletzungenÜbergewichtRauchenInternistische Erkrankungen ÖstrogeneSchwangerschaftWochenbettAntiphospholipidsyndromAngeborene ThrombophilieHämatologische Erkrankungen

ThalidomidLenalidomidVEGF-Antikörper

Multifaktorielle Ätiopathogenese der VTE

VTEVTE--Prophylaxe in der Tumorchirurgie Prophylaxe in der Tumorchirurgie

Bei einem 65-jährigen übergewichtigen Patienten mit einem stenosierenden Kolonkarzinom und diffuser hepatischer Metastasierung wird die Indikation zur palliativen Hemikolektomie gestellt.

Wie und wie lange sollte eine perioperative VTE-Prophylaxe erfolgen?

Fallbeispiel 1

Tumorchirurgie und VTE-Risiko

• Signifikant erhöhtes VTE-Risiko gegenüber vergleichbaren Eingriffen aus anderer Indikation (OR=6,7)

- Distale TBVT 40-80%

- Proximale TBVT 10-12%

- Symptomatische LAE 4-10%

- Tödliche LAE 1-5%

• Methoden der Thromboseprophylaxe

- Mechanisch: Kompressionsstrümpfe Intermittierende pneumatische Kompression

- Pharmakologisch: Unfraktioniertes Heparin (UFH)Niedermolekulares Heparin (NMH)

• VTE-Risiko bis 6 Wochen nach OP um das 92-fache erhöht

OR Odds Ratio TBVT Tiefe Beinvenenthrombose LAE Lungenarterienembolie

Rolle von NMH in der Tumorchirurgie

• Niedrig dosiertes UFH (2-3 x 5.000 IE) senkt perioperative VTE-Rate und Mortalität Collins et al. 1988

• 5.000 IE Anti-FXa Dalteparin für 7-10 Tage postoperativ effektiver als 2.500 IE bei tumorchirurgischen Patienten mit hohem VTE-Risiko (8,5 vs. 14,9%) Bergqvist et al. 1995

• NMH <3.400 IE Anti-FXa sicherer als niedrig dosiertes UFH bei vergleichbarer Effektivität; höhere Dosen effektiver, aber weniger sicher Mismetti et al. 2001

• Kein Unterschied in der Rate von postoperativen tödlichen LAE zwischen Certoparin 3.000 IE Anti-FXa und niedrig dosiertem UFH (27% Krebspatienten) Haas et al. 2005

Standard- vs. prolongierte NMH-Prophylaxe

• Metaanalyse von 1104 Patienten mit größeren abdominellen Eingriffen (Tumorchirurgie in 70,6% der Fälle) Bottaro et al. 2008

0

2

4

6

8

10

12

14

16H

äufig

keit

(%)

VTE TBVT TBVT proximal

RR=0,44 RR=0,46

RR=0,24

7-10 Tage

21-28 Tage

• Prolongierte Heparinprophylaxe (≥21 Tage) bei Patienten mit besonders hohem VTE-Risiko (ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien)

VTEVTE--Prophylaxe in der internistischen Onkologie Prophylaxe in der internistischen Onkologie ––

StationStationääre Behandlungsindikation re Behandlungsindikation

Ein 53-jähriger Patienten mit Pleuramesotheliom und akuter Verschlechterung des Allgemeinzustands wird zur supportiven Therapie stationär aufgenommen.

Ist eine medikamentöse VTE-Prophylaxe indiziert?

Fallbeispiel 2

• Keine Evidenz aus randomisierten Studien verfügbar!

VTE-Primärprophylaxe bei stationär behandelten internistischen Tumorpatienten

• Extrapolation aus Studien zur VTE-Primärprophylaxe mit variablem Anteil onkologischer Patienten

- MEDENOX (12,4%): RR 0,37 mit 40 mg Enoxaparin

- PREVENT (5,1%): RR 0,55 mit 5.000 IE Anti-FXa Dalteparin

- ARTEMIS (15,4%): RR 0,47 mit 2,5 mg Fondaparinux

- CERTIFY (8,4%): 3.000 IE Anti-FXa Certoparin

• Empfehlung zur medikamentösen VTE-Prophylaxe bei Tumorpatienten mit stationärer Behandlungsindikation (ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien)

RR Relatives Risiko

VTEVTE--Prophylaxe in der internistischen Onkologie Prophylaxe in der internistischen Onkologie ––

Ambulante Chemotherapie Ambulante Chemotherapie

Bei einer 68-jährigen Patientin mit rezidiviertem Harnblasenkarzinom und großer LK-Metastase im Becken soll eine systemische Chemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin eingeleitet werden.

Aufgrund schlechter peripherer Venenverhältnisse ist die Implantation eines Portsystems erforderlich.

Bei Erstdiagnose vor vier Jahren hatte die Patientin eine perioperative Lungenarterienembolie erlitten.

Ist über die Dauer der Chemotherapie eine medikamentöse VTE-Prophylaxe indiziert?

Fallbeispiel 3

• VKA: Warfarin 1 mg oder INR 1,5-2,0

- Metastasiertes Mammakarzinom (n=311): 1,0 vs. 4,4% Levine et al. 1994

- ZVK (n=255): 4,6 vs. 4,0% Couban et al. 2005

- ZVK (n=1590): 6,0 vs. 6,0% (3,0 vs. 7,0%) Young et al. 2009

VTE-Primärprophylaxe bei ambulant behandelten Tumorpatienten?

nur INR-adjustierte Dosis effektiv (Blutungsrisiko erhöht!)

• NMH: Certoparin 3.000 IE Anti-Xa

- Metastasiertes Mammakarzinom (n=353): 4,0 vs. 4,0% TOPIC I

- NSCLC Stadium III-IV (n=547): 4,5 vs. 8,3% TOPIC II

NSCLC Stadium IV: 3,5 vs. 10,1% (P=0,03)

• NMH: Dalteparin 5.000 IE Anti-Xa

- Malignes Gliom III-IV°(n=186): 9,1 vs. 14,9% PRODIGE

Nadroparin zur VTE-Prophylaxe bei ambulant behandelten Tumorpatienten

Agnelli et al. Lancet Oncol 2009

• 1150 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumorleiden und palliativer Chemotherapie (ECOG PS ≤2)

• 2:1 Randomisation NMH (3.800 IE Anti-FXa) vs. Placebo

• Primärer Endpunkt: venöse oder arterielle Thromboembolie (mittlere Behandlungsdauer: 90 ± 40 Tage)

• Gesamtergebnis: 2,1 vs. 3,8% (RRR 47%; NNT 54; P=0,033)

• Bronchialkarzinom (n=279): 4,0 vs. 8,8% (NNT 23)

PS Performance statusRRR Relative Risikoreduktion NNT Number needed to treat

Aktualisierte Metaanalyse

• RCTs mit VTE-Rate als primärem (n=5) oder sekundärem Endpunkt (n=2)

• 2960 Patienten (NMH-Prophylaxe bei 57%)

0

2

4

6

8

NMH Kontrollen

2,8%

5,8%

VT

E-R

ate

(%)

RR=0,54P=0,01

RR=0,54P=0,01

0

1

2

3

4

5

Blu

tung

en (

%)

1,8%1,2%

NMH Kontrollen

RR=1,74P=0,07

RR=1,74P=0,07

Kuderer et al. ASH 2009

• 3 RCTs mit verschiedenen Tumorentitäten, jeweils 1 RCT bei Patienten mit Brust-, Lungen-, Pankreaskrebs oder Gliom IV°

RCT Randomisierte klinische StudieRR Relatives Risiko

ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien

• Keine Empfehlung zur routinemäßigen medikamentösen VTE-Prophylaxe bei ambulant behandelten Tumorpatienten

• Medikamentöse VTE-Prophylaxe bei hohem individuellen Risiko

- positive Eigenanamnese

- Beckentumor

- Therapie mit Thalidomid oder Lenalidomid

• Identifikation von Hochrisikopatienten erforderlich!

Individualisiertes Risikomodell

Lokalisation Primärtumor

Sehr hohes Risiko (Magen, Pankreas) 2

Hohes Risiko (Lunge, Blase, Hoden, Lymphom, gynäkologisch) 1

Thrombozyten ≥350 x 103/µl 1

Hämoglobin <10 g/dl oder ESWF 1

Leukozyten ≥11 x 103/µl 1

BMI ≥35 kg/m2 1

Lokalisation Primärtumor

Sehr hohes Risiko (Magen, Pankreas) 2

Hohes Risiko (Lunge, Blase, Hoden, Lymphom, gynäkologisch) 1

Thrombozyten ≥350 x 103/µl 1

Hämoglobin <10 g/dl oder ESWF 1

Leukozyten ≥11 x 103/µl 1

BMI ≥35 kg/m2 1

Risikofaktoren Punkte

0 2 4 6 8

Niedriges Risiko (0)

Mittleres Risiko (1-2)

Hohes Risiko (≥3)

VTE-Rate (%)

Risiko-Kategorie (Punkte)

Entwicklungskohorte

Validierungskohorte

Khorana et al. Blood 2008

ESWF Erythropoese-stimulierenderWachstumsfaktor

BMI Body mass index

Behandlung der tumorassoziierten VTE Behandlung der tumorassoziierten VTE

Bei einem 72-jährigen Patienten mit ossär metastasiertem Prostatakarzinom wird eine symptomatische tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose diagnostiziert.

Wie sollte dieser Patient medikamentös behandelt werden?

Fallbeispiel 4

Systemische Antikoagulation bei VTE

Primärtherapie Sekundärprophylaxe

7-14 Tage 3-12 Monate

BlutungRezidiv

Trousseau-Syndrom: NMH vs. VKA

• CLOT-Studie: 672 Tumorpatienten mit akuter VTE

• Initial NMH (Dalteparin) gefolgt von VKA (INR 2-3) oder NMH für insgesamt 6 Monate

• Primärer Endpunkt: Symptomatische Rezidiv-VTE

• Sekundäre Endpunkte: Blutung + Überleben

Lee et al. N Engl J Med 2003

• Kein Unterschied bei Blutungen (4% vs. 6%)

• Kein Unterschied im Überleben (61% vs. 61%)

0

5

10

15

20

Rez

idiv

-VT

E (

%)

17%

9%

P=0,002

VKA NMH

NMH Niedermolekulares HeparinVKA Vitamin K-Antagonist

21 3 4 5 6Monate

100%

OAK mit VKA (INR 2-3)Spontane VTE

100%75-80%

CLOT-Studie

Behandlung der tumorassoziierten VTE mit niedermolekularem Heparin

OAK Orale Antikoagulation VKA Vitamin K-Antagonist

ASCO/ESMO/ACCP-Leitlinien

• NMH bevorzugtes Antikoagulans in Primärtherapie und Sekundärprophylaxe der tumorassoziierten VTE

• Ggf. Anti-FXa-Monitoring bei eingeschränkter Nierenfunktion (NMH-Akkumulation variabel - z. B. Certoparin vs. Enoxaparin)

• Antikoagulation mit VKA (INR 2-3) als Alternative in der Langzeittherapie weiterhin möglich

• Therapie für 3-6 Monate oder dauerhaft bei hohem VTE-Risiko

• NMH-Dosis während der Sekundärprophylaxe unklar

NMH in der Tumortherapie NMH in der Tumortherapie

Bei einer 42-jährigen Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom wird eine palliative Chemotherapie eingeleitet.

Andere VTE-Risikofaktoren sind nicht bekannt.

Sollte die Patienten NMH im Rahmen der Tumortherapie erhalten?

Fallbeispiel 5

Effekte von NMH auf die Tumorbiologie

NMH

Proliferation

- Endothel- und Epithelzellen

- Fibroblasten

- Gefäßmuskelzellen

Adhäsion

- Hemmung von P- und L-Selektin

Migration + Invasion

- Hemmung von Heparinase

- Blockierung von ECM-Proteinen

Apoptose + Differenzierung

Immunabwehr

- NK-Zellaktivität

Angiogenese

- Thrombin + Fibrin

- Hemmung von VEGF + bFGF

- TF-Expression

Lebensverlängernder Effekt von NMH?

von Tempelhoff et al. Int J Oncol 2000

• 287 Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen

• Certoparin (3.000 IE Anti-FXa) oder UFH (3 x 5.000 IE) für 7 Tage postoperativ als VTE-Prophylaxe

NMH in der Tumortherapie I (FAMOUS)

• 385 Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung

• Dalteparin (5.000 IE Anti-FXa) oder Placebo für 12 Monate

• Primärer Studienendpunkt: Überleben nach 1 Jahr

Kakkar et al. J Clin Oncol 2004

Klerk et al. J Clin Oncol 2005

• 302 Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Tumorerkrankung

• Placebo oder Nadroparin für 2 Wochen in therapeutischer gefolgt von 4 Wochen in halbtherapeutischer Dosierung

NMH in der Tumortherapie II (MALT)

ChirurgischChirurgisch InternistischInternistisch

Niedermolekulare Heparine

Niedermolekulare Heparine

TherapieTherapie ProphylaxeProphylaxe

Stationär Stationär Ambulant Ambulant

(Potentielle) Indikationen von NMH in der Onkologie und Hämatologie

AntikoagulationAntikoagulation TumortherapieTumortherapie

!

!

!

?

?