copy AMK

MVZ

Koblenz-Mittelrhein

1552013

Optimierte Risikobeurteilung

in der Zervixkarzinom-Vorsorge

durch HPV Testung

Andreas M Kaufmann

Gynaumlkologische Tumor Immunologie

Gynaumlkologie

Chariteacute Campus Benjamin Franklin

Berlin Germany

andreaskaufmanncharitede GTICBF

copy AMK

Beispiel bdquo02ldquo 33 Jahre regelm Zytolog Krebsvorsorge 2 cm Tumor

HPV18 positiv

copy AMK

Krebsneuerkrankungen in Deutschland in 2004

Position Krebsart bei Frauen

1 Brustkrebs

2 Darmkrebs

3 Lungenkrebs

4 Gebaumlrmutterkoumlrperkrebs

5 Ovarialkrebs

6 Magenkrebs

7 malignes Melanom der Haut

8 Harnblasenkrebs

9 Pankreaskrebs

10 Gebaumlrmutterhalskrebs

abnormale Zellen im Mikroskop

Die Krebsvorsorge (ldquoFruumlherkennung)

PAP Abstrich

Bei positivem Befund

genaue Abklaumlrung

Beobachtung

chirurgische Entfernung

bull ZytologieHistologie

bull HPV Genotypisierung

bull Progressionsmarker ()

bull Kolposkopie

Zervixkarzinom ndash Vorsorge in Deutschland Trends der Inzidenz und Mortalitaumlt bei Gebaumlrmutterhalskrebs

Erfolgreichstes Krebspraumlventionsprogramm

hellipaberhellip

Recommendation

Regularly

screened

Cervical Cancer

Mortality 1000004

(0-64 yrs)

Cervical Cancer

Incidence 1000004

(0-64 yrs)

Age Range

(Years)

Intervals

Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87

Germany2 20-85 1 50 26 101

Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80

1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors

Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)

Personal Communication Dr Richter

Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to

cervical cancer

Gruumlnde

bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)

bull Die falschen Frauen nehmen teil

bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil

bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert

bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop

bull Therapie wird aufgeschoben

copy AMK

in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird

heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert

zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen

erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen

gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden

Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56

verursacht werden

zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen

eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen

75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an

die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden

hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab

bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig

Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem

malignen Tumor entwickeln muumlssen

Fakten

copy AMK

Humane Papillomaviren

55 nm HPV Partikel

(120000 stel mm)

Papillomaviridae

PV in jeder Wirbeltierspezies

gt150 Humane PV Typen

cutanemucosale Typen

ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV

in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs

Proben nachweisbar

ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV

in 90 Feigwarzen nachweisbar

ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb

copy AMK

virale Onkogene in allen

infizierten Zellen exprimiert

=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine

L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch

L2 innenliegend kreuzneutralisierend

=gt neutralisierende Antikoumlrper

bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen

bull infizieren mehrschichtige Platten-

-epithelien von Haut u Schleimhaut

bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien

bull PV sind wirts-spezifisch

Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen

High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen

HPV16

HPV18 HPV26

HPV31 HPV33

HPV35

HPV39

HPV45 HPV51

HPV52

HPV53

HPV56

HPV58

HPV59

HPV66

HPV68

HPV73

HPV82

1000 3000 5000 7000 bp

E2

E6 E4

L2

NCR

E7

E1

L1

E5

dsDNA

De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010

wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

Beispiel bdquo02ldquo 33 Jahre regelm Zytolog Krebsvorsorge 2 cm Tumor

HPV18 positiv

copy AMK

Krebsneuerkrankungen in Deutschland in 2004

Position Krebsart bei Frauen

1 Brustkrebs

2 Darmkrebs

3 Lungenkrebs

4 Gebaumlrmutterkoumlrperkrebs

5 Ovarialkrebs

6 Magenkrebs

7 malignes Melanom der Haut

8 Harnblasenkrebs

9 Pankreaskrebs

10 Gebaumlrmutterhalskrebs

abnormale Zellen im Mikroskop

Die Krebsvorsorge (ldquoFruumlherkennung)

PAP Abstrich

Bei positivem Befund

genaue Abklaumlrung

Beobachtung

chirurgische Entfernung

bull ZytologieHistologie

bull HPV Genotypisierung

bull Progressionsmarker ()

bull Kolposkopie

Zervixkarzinom ndash Vorsorge in Deutschland Trends der Inzidenz und Mortalitaumlt bei Gebaumlrmutterhalskrebs

Erfolgreichstes Krebspraumlventionsprogramm

hellipaberhellip

Recommendation

Regularly

screened

Cervical Cancer

Mortality 1000004

(0-64 yrs)

Cervical Cancer

Incidence 1000004

(0-64 yrs)

Age Range

(Years)

Intervals

Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87

Germany2 20-85 1 50 26 101

Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80

1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors

Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)

Personal Communication Dr Richter

Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to

cervical cancer

Gruumlnde

bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)

bull Die falschen Frauen nehmen teil

bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil

bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert

bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop

bull Therapie wird aufgeschoben

copy AMK

in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird

heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert

zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen

erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen

gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden

Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56

verursacht werden

zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen

eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen

75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an

die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden

hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab

bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig

Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem

malignen Tumor entwickeln muumlssen

Fakten

copy AMK

Humane Papillomaviren

55 nm HPV Partikel

(120000 stel mm)

Papillomaviridae

PV in jeder Wirbeltierspezies

gt150 Humane PV Typen

cutanemucosale Typen

ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV

in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs

Proben nachweisbar

ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV

in 90 Feigwarzen nachweisbar

ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb

copy AMK

virale Onkogene in allen

infizierten Zellen exprimiert

=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine

L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch

L2 innenliegend kreuzneutralisierend

=gt neutralisierende Antikoumlrper

bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen

bull infizieren mehrschichtige Platten-

-epithelien von Haut u Schleimhaut

bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien

bull PV sind wirts-spezifisch

Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen

High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen

HPV16

HPV18 HPV26

HPV31 HPV33

HPV35

HPV39

HPV45 HPV51

HPV52

HPV53

HPV56

HPV58

HPV59

HPV66

HPV68

HPV73

HPV82

1000 3000 5000 7000 bp

E2

E6 E4

L2

NCR

E7

E1

L1

E5

dsDNA

De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010

wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

Krebsneuerkrankungen in Deutschland in 2004

Position Krebsart bei Frauen

1 Brustkrebs

2 Darmkrebs

3 Lungenkrebs

4 Gebaumlrmutterkoumlrperkrebs

5 Ovarialkrebs

6 Magenkrebs

7 malignes Melanom der Haut

8 Harnblasenkrebs

9 Pankreaskrebs

10 Gebaumlrmutterhalskrebs

abnormale Zellen im Mikroskop

Die Krebsvorsorge (ldquoFruumlherkennung)

PAP Abstrich

Bei positivem Befund

genaue Abklaumlrung

Beobachtung

chirurgische Entfernung

bull ZytologieHistologie

bull HPV Genotypisierung

bull Progressionsmarker ()

bull Kolposkopie

Zervixkarzinom ndash Vorsorge in Deutschland Trends der Inzidenz und Mortalitaumlt bei Gebaumlrmutterhalskrebs

Erfolgreichstes Krebspraumlventionsprogramm

hellipaberhellip

Recommendation

Regularly

screened

Cervical Cancer

Mortality 1000004

(0-64 yrs)

Cervical Cancer

Incidence 1000004

(0-64 yrs)

Age Range

(Years)

Intervals

Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87

Germany2 20-85 1 50 26 101

Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80

1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors

Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)

Personal Communication Dr Richter

Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to

cervical cancer

Gruumlnde

bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)

bull Die falschen Frauen nehmen teil

bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil

bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert

bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop

bull Therapie wird aufgeschoben

copy AMK

in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird

heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert

zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen

erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen

gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden

Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56

verursacht werden

zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen

eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen

75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an

die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden

hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab

bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig

Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem

malignen Tumor entwickeln muumlssen

Fakten

copy AMK

Humane Papillomaviren

55 nm HPV Partikel

(120000 stel mm)

Papillomaviridae

PV in jeder Wirbeltierspezies

gt150 Humane PV Typen

cutanemucosale Typen

ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV

in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs

Proben nachweisbar

ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV

in 90 Feigwarzen nachweisbar

ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb

copy AMK

virale Onkogene in allen

infizierten Zellen exprimiert

=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine

L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch

L2 innenliegend kreuzneutralisierend

=gt neutralisierende Antikoumlrper

bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen

bull infizieren mehrschichtige Platten-

-epithelien von Haut u Schleimhaut

bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien

bull PV sind wirts-spezifisch

Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen

High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen

HPV16

HPV18 HPV26

HPV31 HPV33

HPV35

HPV39

HPV45 HPV51

HPV52

HPV53

HPV56

HPV58

HPV59

HPV66

HPV68

HPV73

HPV82

1000 3000 5000 7000 bp

E2

E6 E4

L2

NCR

E7

E1

L1

E5

dsDNA

De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010

wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

abnormale Zellen im Mikroskop

Die Krebsvorsorge (ldquoFruumlherkennung)

PAP Abstrich

Bei positivem Befund

genaue Abklaumlrung

Beobachtung

chirurgische Entfernung

bull ZytologieHistologie

bull HPV Genotypisierung

bull Progressionsmarker ()

bull Kolposkopie

Zervixkarzinom ndash Vorsorge in Deutschland Trends der Inzidenz und Mortalitaumlt bei Gebaumlrmutterhalskrebs

Erfolgreichstes Krebspraumlventionsprogramm

hellipaberhellip

Recommendation

Regularly

screened

Cervical Cancer

Mortality 1000004

(0-64 yrs)

Cervical Cancer

Incidence 1000004

(0-64 yrs)

Age Range

(Years)

Intervals

Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87

Germany2 20-85 1 50 26 101

Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80

1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors

Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)

Personal Communication Dr Richter

Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to

cervical cancer

Gruumlnde

bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)

bull Die falschen Frauen nehmen teil

bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil

bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert

bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop

bull Therapie wird aufgeschoben

copy AMK

in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird

heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert

zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen

erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen

gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden

Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56

verursacht werden

zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen

eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen

75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an

die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden

hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab

bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig

Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem

malignen Tumor entwickeln muumlssen

Fakten

copy AMK

Humane Papillomaviren

55 nm HPV Partikel

(120000 stel mm)

Papillomaviridae

PV in jeder Wirbeltierspezies

gt150 Humane PV Typen

cutanemucosale Typen

ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV

in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs

Proben nachweisbar

ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV

in 90 Feigwarzen nachweisbar

ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb

copy AMK

virale Onkogene in allen

infizierten Zellen exprimiert

=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine

L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch

L2 innenliegend kreuzneutralisierend

=gt neutralisierende Antikoumlrper

bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen

bull infizieren mehrschichtige Platten-

-epithelien von Haut u Schleimhaut

bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien

bull PV sind wirts-spezifisch

Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen

High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen

HPV16

HPV18 HPV26

HPV31 HPV33

HPV35

HPV39

HPV45 HPV51

HPV52

HPV53

HPV56

HPV58

HPV59

HPV66

HPV68

HPV73

HPV82

1000 3000 5000 7000 bp

E2

E6 E4

L2

NCR

E7

E1

L1

E5

dsDNA

De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010

wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Zervixkarzinom ndash Vorsorge in Deutschland Trends der Inzidenz und Mortalitaumlt bei Gebaumlrmutterhalskrebs

Erfolgreichstes Krebspraumlventionsprogramm

hellipaberhellip

Recommendation

Regularly

screened

Cervical Cancer

Mortality 1000004

(0-64 yrs)

Cervical Cancer

Incidence 1000004

(0-64 yrs)

Age Range

(Years)

Intervals

Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87

Germany2 20-85 1 50 26 101

Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80

1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors

Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)

Personal Communication Dr Richter

Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to

cervical cancer

Gruumlnde

bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)

bull Die falschen Frauen nehmen teil

bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil

bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert

bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop

bull Therapie wird aufgeschoben

copy AMK

in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird

heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert

zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen

erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen

gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden

Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56

verursacht werden

zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen

eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen

75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an

die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden

hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab

bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig

Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem

malignen Tumor entwickeln muumlssen

Fakten

copy AMK

Humane Papillomaviren

55 nm HPV Partikel

(120000 stel mm)

Papillomaviridae

PV in jeder Wirbeltierspezies

gt150 Humane PV Typen

cutanemucosale Typen

ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV

in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs

Proben nachweisbar

ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV

in 90 Feigwarzen nachweisbar

ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb

copy AMK

virale Onkogene in allen

infizierten Zellen exprimiert

=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine

L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch

L2 innenliegend kreuzneutralisierend

=gt neutralisierende Antikoumlrper

bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen

bull infizieren mehrschichtige Platten-

-epithelien von Haut u Schleimhaut

bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien

bull PV sind wirts-spezifisch

Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen

High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen

HPV16

HPV18 HPV26

HPV31 HPV33

HPV35

HPV39

HPV45 HPV51

HPV52

HPV53

HPV56

HPV58

HPV59

HPV66

HPV68

HPV73

HPV82

1000 3000 5000 7000 bp

E2

E6 E4

L2

NCR

E7

E1

L1

E5

dsDNA

De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010

wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Recommendation

Regularly

screened

Cervical Cancer

Mortality 1000004

(0-64 yrs)

Cervical Cancer

Incidence 1000004

(0-64 yrs)

Age Range

(Years)

Intervals

Belgium1 25-64 3 58 22 84 Denmark2 23-59 3 75 33 114 England2 20-64 3 to 5 83 22 77 Finland2 30-60 5 93 12 36 France2 25-65 3 69 20 87

Germany2 20-85 1 50 26 101

Italy2 25-64 3 53-74 15 74 Netherlands2 30-60 5 77 15 67 Spain23 20-64 3 to 5 496 16 69 Sweden2 23-60 3 83 22 74 Switzerland5 18-69 3 50 12 80

1 van Ballegooijen et al Eur J Cancer 2000 362177ndash2188 2 Anttila et al Br J Cancer 200491935ndash941 3 Luengo Matos et al Aten Primaria 200433229ndash236 4 Ferlay et al editors

Globocan 2002 Cancer incidence mortality and prevalence worldwide version 20 IARC Cancer-Base No5 Lyon IARC Press 2004 5 Schweizerische Aumlrtzezeitung 2004 852305-2301)

Personal Communication Dr Richter

Screening Programs in Europe and the morbi-mortality due to

cervical cancer

Gruumlnde

bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)

bull Die falschen Frauen nehmen teil

bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil

bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert

bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop

bull Therapie wird aufgeschoben

copy AMK

in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird

heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert

zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen

erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen

gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden

Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56

verursacht werden

zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen

eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen

75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an

die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden

hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab

bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig

Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem

malignen Tumor entwickeln muumlssen

Fakten

copy AMK

Humane Papillomaviren

55 nm HPV Partikel

(120000 stel mm)

Papillomaviridae

PV in jeder Wirbeltierspezies

gt150 Humane PV Typen

cutanemucosale Typen

ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV

in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs

Proben nachweisbar

ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV

in 90 Feigwarzen nachweisbar

ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb

copy AMK

virale Onkogene in allen

infizierten Zellen exprimiert

=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine

L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch

L2 innenliegend kreuzneutralisierend

=gt neutralisierende Antikoumlrper

bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen

bull infizieren mehrschichtige Platten-

-epithelien von Haut u Schleimhaut

bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien

bull PV sind wirts-spezifisch

Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen

High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen

HPV16

HPV18 HPV26

HPV31 HPV33

HPV35

HPV39

HPV45 HPV51

HPV52

HPV53

HPV56

HPV58

HPV59

HPV66

HPV68

HPV73

HPV82

1000 3000 5000 7000 bp

E2

E6 E4

L2

NCR

E7

E1

L1

E5

dsDNA

De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010

wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Gruumlnde

bull Zu wenige Frauen nehmen teil (ca 50)

bull Die falschen Frauen nehmen teil

bull Sie nehmen nicht regelmaumlssig teil

bull Die Gynaumlkologen sind schlecht informiert

bull Die Abstriche werden bdquoblindldquo genommen kein Kolposkop

bull Therapie wird aufgeschoben

copy AMK

in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird

heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert

zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen

erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen

gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden

Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56

verursacht werden

zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen

eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen

75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an

die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden

hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab

bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig

Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem

malignen Tumor entwickeln muumlssen

Fakten

copy AMK

Humane Papillomaviren

55 nm HPV Partikel

(120000 stel mm)

Papillomaviridae

PV in jeder Wirbeltierspezies

gt150 Humane PV Typen

cutanemucosale Typen

ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV

in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs

Proben nachweisbar

ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV

in 90 Feigwarzen nachweisbar

ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb

copy AMK

virale Onkogene in allen

infizierten Zellen exprimiert

=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine

L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch

L2 innenliegend kreuzneutralisierend

=gt neutralisierende Antikoumlrper

bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen

bull infizieren mehrschichtige Platten-

-epithelien von Haut u Schleimhaut

bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien

bull PV sind wirts-spezifisch

Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen

High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen

HPV16

HPV18 HPV26

HPV31 HPV33

HPV35

HPV39

HPV45 HPV51

HPV52

HPV53

HPV56

HPV58

HPV59

HPV66

HPV68

HPV73

HPV82

1000 3000 5000 7000 bp

E2

E6 E4

L2

NCR

E7

E1

L1

E5

dsDNA

De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010

wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

in Deutschland (2004) ca 6200 Neuerkrankungen und 2000 Todesfaumllle wird

heutzutage im Durchschnitt bei Frauen im Alter von 52 Jahren diagnostiziert

zu Beginn der 80er Jahre wurden DNA-Sequenzen bestimmter HPV-Typen

erstmals in Zervixkarzinombiopsien nachgewiesen

gt95 aller Zervixkarzinome stehen in Zusammenhang mit persistierenden

Infektionen die durch die bdquohigh riskldquo HPV-Typen 16 18 31 33 45 und 56

verursacht werden

zwei virale Proteine die durch die E6- und E7-Gene kodiert werden spielen

eine besondere Rolle in der Transformation von HPV-infizierten Zellen

75 aller Frauen stecken sich im Verlauf ihres Lebens mit HPV an

die Infektion verlaumluft in den meisten Faumlllen ohne Beschwerden

hervorzurufen und klingt in 90 der Faumllle spontan ab

bei Frauen mit einer chronischen HPV-Infektion werden haumlufig

Krebsvorstufen festgestellt die sich aber nicht zwangslaumlufig zu einem

malignen Tumor entwickeln muumlssen

Fakten

copy AMK

Humane Papillomaviren

55 nm HPV Partikel

(120000 stel mm)

Papillomaviridae

PV in jeder Wirbeltierspezies

gt150 Humane PV Typen

cutanemucosale Typen

ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV

in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs

Proben nachweisbar

ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV

in 90 Feigwarzen nachweisbar

ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb

copy AMK

virale Onkogene in allen

infizierten Zellen exprimiert

=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine

L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch

L2 innenliegend kreuzneutralisierend

=gt neutralisierende Antikoumlrper

bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen

bull infizieren mehrschichtige Platten-

-epithelien von Haut u Schleimhaut

bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien

bull PV sind wirts-spezifisch

Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen

High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen

HPV16

HPV18 HPV26

HPV31 HPV33

HPV35

HPV39

HPV45 HPV51

HPV52

HPV53

HPV56

HPV58

HPV59

HPV66

HPV68

HPV73

HPV82

1000 3000 5000 7000 bp

E2

E6 E4

L2

NCR

E7

E1

L1

E5

dsDNA

De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010

wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

Humane Papillomaviren

55 nm HPV Partikel

(120000 stel mm)

Papillomaviridae

PV in jeder Wirbeltierspezies

gt150 Humane PV Typen

cutanemucosale Typen

ca 20 bdquohoch-Risikoldquo HPV

in 997 Gebaumlrmutterhalskrebs

Proben nachweisbar

ca 18 bdquoniedrig-Risikoldquo HPV

in 90 Feigwarzen nachweisbar

ds zirkulaumlres DNA Genom 8 kb

copy AMK

virale Onkogene in allen

infizierten Zellen exprimiert

=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine

L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch

L2 innenliegend kreuzneutralisierend

=gt neutralisierende Antikoumlrper

bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen

bull infizieren mehrschichtige Platten-

-epithelien von Haut u Schleimhaut

bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien

bull PV sind wirts-spezifisch

Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen

High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen

HPV16

HPV18 HPV26

HPV31 HPV33

HPV35

HPV39

HPV45 HPV51

HPV52

HPV53

HPV56

HPV58

HPV59

HPV66

HPV68

HPV73

HPV82

1000 3000 5000 7000 bp

E2

E6 E4

L2

NCR

E7

E1

L1

E5

dsDNA

De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010

wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

virale Onkogene in allen

infizierten Zellen exprimiert

=gt zytotoxische T-Zellen virale Kapsidproteine

L1 aumlusserlich exponiert typspezifisch

L2 innenliegend kreuzneutralisierend

=gt neutralisierende Antikoumlrper

bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen

bull infizieren mehrschichtige Platten-

-epithelien von Haut u Schleimhaut

bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien

bull PV sind wirts-spezifisch

Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen

High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen

HPV16

HPV18 HPV26

HPV31 HPV33

HPV35

HPV39

HPV45 HPV51

HPV52

HPV53

HPV56

HPV58

HPV59

HPV66

HPV68

HPV73

HPV82

1000 3000 5000 7000 bp

E2

E6 E4

L2

NCR

E7

E1

L1

E5

dsDNA

De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010

wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

bull 151 komplett klassifizierte HPV-Typen

bull infizieren mehrschichtige Platten-

-epithelien von Haut u Schleimhaut

bull bei Menschen Nicht-humanen Saumlugetieren Voumlgeln Reptilien

bull PV sind wirts-spezifisch

Alpha GenitaleMucosale HPV-Typen

High (HR)- und Low-Risk (LR)-Typen

HPV16

HPV18 HPV26

HPV31 HPV33

HPV35

HPV39

HPV45 HPV51

HPV52

HPV53

HPV56

HPV58

HPV59

HPV66

HPV68

HPV73

HPV82

1000 3000 5000 7000 bp

E2

E6 E4

L2

NCR

E7

E1

L1

E5

dsDNA

De Villiers 2004 Munoz 2003 Bernard 2010

wwwncbinlmnihgovTaxonomyBrowser

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

HPV16 ist um 1 log-Stufe houmlher karzinogen

Karzinogenitaumlts-Gruppen

1 karzinogen fuumlr Menschen

2A vermutliche karzinogen fuumlr Menschen

2B moumlglicherweise karzinogen fuumlr Menschen

3 nicht klassifizierbar bezuumlgliche der Karzinogenitaumlt fuumlr Menschen

A review of human carcinogens

International Agency for Research on Cancer

Lancet Oncology 10 2009

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

HPV-induzierte Dysplasien der Schleimhaut

bdquoLow-riskldquo-HPV-Typen

(HPV6 11 et al)

bull Condylomata acuminata

in Deutschland

ca 400000 - 500000 Faumlllea

in gt90 der Faumllle induziert durch

HPV6 11

bull Larynxpapillome

HPV6 11

bdquoHigh-riskldquo-HPV-Typen

(HPV16 18 et al)

bull gt99 der Zervixkarzinome Deutschland 6500-7000 Faumlllea

fatal ca 1700 CIN23 ca 150000 - 300000a

140000 Konisationen

bull 35-50 der Penis- Vagina- u Vulvakarzinome

bull 90 der Analkarzinome

bull 20- gt70 der Oropharyngealen Karzinome (insbes Tonsillenkarzinome)

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

Verlauf von HPV Infektionen und Immunitaumlt

Alter Jahre 15 20 22

HPV Infektion ( n = 100 )

40 55

spontane Regression

natuumlrliche Immunitaumlt

CIN

n = 80

n = 20 CA

n = 1-2 (5)

(praumlmaligne Laumlsion

Persistenz Progression)

HPV Prophylaxe CxCa ProphylaxeTherapie

Krebsfruumlherkennung

8-18 Monate

Infektion

ImmunselektionEvasion

copy AMK

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Entstehung des Zervixkarzinoms

Normales Epithel

HPV-Infektion

Chronische HPV-Infektion

CIN III

KREBS

Sexualverhalten

Alter STD

Immundefizienz

HPV-Typ

Geburtenzahl

Rauchen

HPV-Typ + Last

Alter

Immunodefizienz

Geburtenzahl Pille

Rauchen 10-25

31-80

Integration

von HPV-DNA

Genetische

Faktoren

10-40

gt 7 Jahre

CIN I CIN II

Deutsches Aumlrzteblatt (2006) 1032946 Petry Wolfsburg

bei HPV1618+

bull Entdeckung von CIN3 haumlufiger

bull Progressionerisiko houmlher

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK copy AMK

70-80 lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit

mit mukosalen HPV

nie infiziert

zuvor infiziert (Serumantikoumlrper)

akute GWDysplasie

Koutsky et al 1997

kolposkopisch gefundene subklinische Infektion

subklinische Infektion (PCR)

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

HPV-Praumlvalenz und Alter 11851 Frauen in Daumlnemark

0

10

20

30

40

50

60

15-1

8 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58

60-6

2

66-6

875

+

HR

LR

u

nte

rsuch

ter

Fra

uen

Kruumlger-Kjaer et al 2007 Baseman and Koutsky J Virol32S 2005

Alter

HPV positiv

33 nach 2 Jahren

60 nach 5 Jahren

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK copy AMK

Kumulatives Risiko von HPV-Neuinfektionen

(jeder Typ) bei Frauen nach Altersgruppen-

Kohortenstudie in Bogotaacute

Bosch et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K1-K16

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Persistent Infections with HPV Increase with Age

Castle et al JID 191 (2005)

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65 Alter

Pe

rsis

ten

ce

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

lt25 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 65

Oncogenic

HPV16

Non - Oncogenic

HPV61

0

10

20

30

40

50

60

0

10

20

30

40

50

60

50

60

Mean persistence 56 years

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK copy AMK

HPV Nachweisbarkeit (jeder Typ) per Altersgruppe

bei Maumlnnern aus Brasilien Mexico und USA

Giuliano et al Vaccine 26 suppl10 (2008) K17-K28

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Praumlvalenzerhebung bei Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren da

ndash groszligteils ungeimpft (zu alt um von der Impfempfehlung profitieren zu haben)

ndash Altersgruppe der houmlchsten HPV Praumlvalenz

mittels Selbstabnahme-Set zu Hause

plus Fragebogen zum Sexualverhalten

via Post zuruumlck zum RKI

- Spuumllprobe fuumlr HPV-Test Analyse Chariteacute

- Fragebogen

Deutschlandweite repraumlsentative Studie zur HPV-DNA-Praumlvalenz (prauml Vakzine)

Yvonne Delereacute FG 33

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Self Sampler Delphi Screener

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Teilnehmerinnen (20-25 Jahre)

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

HPV-Praumlvalenz gesamt high-risk-Typen HPV 16

Unveroumlffentlichte Vorabauswertung

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Risikofaktoren fuumlr Erwerb einer HPV-Infektion

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Anteil der einzelnen HPV-Typen an allen

identifizierten HPV-Typen (n=407) bei 235 Personen

0

5

10

15

20

25

30

16 53 42 66 18 56 59 51 39 52 82 43 70 73 58 6 33 11 45 35 68

HPV Genotypisierungstest

Gynaumlkologie Labor Dr Kaufmann ChariteacuteCBF

Veroumlffentlichung in Vorbereitung

Aber HPV16 ca 50 in CxCa

HPV18 ca 20 in CxCa

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Risiko einer Persistenz und

Progression haumlngt vom HPV Typ ab

Infection

LSIL HSIL CxCa

CIN 1 CIN 2 CIN 3CIS

high HR-HPV 16 18 (31 45) 10-25 70-85

HR-HPV 33 35 39 51 52 56 58 59 68 73 82 70-85 20-35

PAPIII PAPIIID PAPIV

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

Risiko bei persistenter HPV Infektion

Entwicklung CIN III und HPV Status

Khan et al JNCI 971072-9 (2005)

20514 Frauen

gt30 Jahre

initial neg Zytologie

10 Jahre follow-up

Inzidenz CIN III

HPV16+ 21

HPV18+ 18

HR-HPV+ 15

LR-HPV+ 05

gleiches Risiko

lt30 vs gt30

16

18

HR LR

HPV

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Kommerziell verfuumlgbare Methodik

Test HPV Spektrum geno- Firma

Sonden-basiert typis

Hybrid Capture 2 HRLR Qiagen

PCR-basiert

Abbott RealTime High Risk HPV 14 HR-HPV G+ Abbott

GenoID Real Time PCR HPV Test 14 HR6 LR G+ Gene ID

AMPLICORreg HPV Test 13 HR Roche

Line Arrayreg 19 HR18LR G+ Roche

Papillo Check 18 HR6 LR G+ GreinerBioOne

F-HPV-typingTM Multiplex (E67) 13 HR2LR G+ Genomed

CLARTregHPV2 21 HR13 LR G+ Genomica

Innolipa HPV Genotyping Extra 18 HR7 LR G+ Innogetics

Cervista HPV 14 HR HOLOGIC

Multiplexed Genotyping MPG (DKFZ) 18 HR7 LR G+ Multimetrix

RT-PCR-basiert

HPV Cobas 4800 12 HRHPV1618 G+ Roche

mRNA-basiert

NucliSensEasyregHPV 5 HR G+ Biomerieux

APTIMAreg (mRNA) 14 HR Genprobe

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Real life data unsere HPV Genotypisierung

2792011 niedergelassene Gynaumlkologen Berlin

46 Proben

31x HPV negativ

15x HPV positiv

5x multiple Infektionen

16 33

31354559

16 39

51

16

56

54

16 52

18

70

39

5368

16grzw

51

16

LR

LR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

hHR

32 J

30 J

39 J

46 J

26 J

18 J

28 J 26 J

39 J 27 J

30 J

27 J 26 J 25 J

21 J

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Differenziertes Management

bull Nach zytologischem Befund

bull Nach kolposkopischem Befund

bull Nach HPV Genotypen Befund

bull Nach Alter der Frau Kinderwunsch

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Das Dilemma HPV Nachweis vs Zytologie

Cuzick et al Int J Cancer 2008

HPV Test hohe Sensitivitaumlt

Aber Zytologie hohe Spezifitaumlt

Alternative

HPV im primaumlren

Screening

(hohe Sensitivitaumlt)

Zytologie als Triage

(hohe Spezifitaumlt)

NPV als Vorteil

Zur Zeit

Zytolog Screening

(hohe Spezifitaumlt)

HPV als Triage

nach Therapie

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

HR-HPV Test Cobas 4800 (Roche)

Real time-PCR basierter Test

auf automatisierter Plattform

bull Probenpraumlparation

bull Messung und Auswertung

Differenzierung

bull HPV16

bull HPV18

bull 12 weitere HR-HPV im pool

bull Positivkontrolle szlig-Globin

Klinisch validiert fuumlr Detektion CIN2+

Heideman et al J CLINICAL MICROBIOLOGY 493983ndash3985 (2011)

Cobas 4800

Roboter Cobas 480

RT-PCR

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Athena Studie bdquoAddressing the need for advanced screeningldquo

47000 Frauen US multi-center Studie doppel-verblindet

Cobas HPV Test (Roche) 12 hrHPV und HPV1618 Genotypisierung

935 Sensitivitaumlt 693 Spezifitaumlt fuumlr CIN3 03 falsch negativ

Identifizierung der Frauen mit houmlchstem absolutenrelativen Risiko einer CIN3+

10 HPV16 undoder 18 positive bei unauffaumllliger Zytologie hatten eine CIN3+

16 HPV16 undoder 18 positive mit ASC-US Zytologie hatten eine CIN3+

Wright TC et al Am J Clin Pathol 2011 Oct136(4)578-586

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

CIN 3 Risiko bei HPV1618+ Cobas Roche HPV-Test

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

Routine Screening

Triage von HPV+ zytologisch unauffaumllligen Befunden

(Cobas Roche HPV-Test)

ATHENA 47208 Frauen

HR-HPV+ 67

HPV1618+ 15

CIN2+ 12

Risiko fuumlr CIN2+ (Uumlberweisung zur Kolposkopie)

HPV1618+ 114

HR-HPV+ 61

Differenzierung von HPV1618 erhoumlht die Rate detektierter CIN2+ (2fach)

ASCCP Leitlinie HPV1618+ zytologisch unauffaumlllige =gt

Empfehlung zur Kolposkopie zu uumlberweisen

Wright et al Am J Clin Pathol 2011 136578-586

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

Praumlventionsgesetz ab 2016

Einladungssystem fuumlr Colon und Cervix Screening (wie bereits Mammographie)

Anstieg Anzahl zytologischer Praumlparate bei Abnahme der ZTA Kapazitaumlt

Qualitaumltskontrolle der Zytologie bei Sensitivitaumlt ca 50

Hochdurchsatzfaumlhigkeit Automatisierbarkeit

HPV Impfung seit 2007

Auftreten von CIN in geimpfter Population

derzeit hoher Anteil bereits sexuell Aktiver geimpft

Durchbruchsinfektionen HPV1618 Oder anderer Typ

Impfquoten leider nur um 40 () auch zukuumlnftig HPV 1618 zu differenzieren

Aufgeklaumlrte Patientin durch Impfung und oumlffentliche Diskussion Internet

erfragt HPV Typisierung

Persistenz des gleichen Typs zB nach Therapie

Vor Impfentscheid (sollte nicht)

Bedarf an HPV Genotypisierung

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

copy AMK

Niederlande houmlhere Sensitivitaumlt in Studien gezeigt starke Wissenschaftslobby

Kosteneffizienz bei Intervallanpassung

Mexiko kein Screening etabliert bisher neues Screeningsystem soll modern

und effizient sein

England gut funktionierendes organisiertes zytologisches Screening System

dennoch Umstellung auf primaumlres HPV Screening keine ausreichende

Kapazitaumlt an Zytologieassistentinnenhellip

Beispiele fuumlr Einfuumlhrung eines primaumlren HPV Screenings

Weitere Sinnhaftigkeit von (genotypisierendem) HPV Screening

zB Etiologie-Aumlnderung bei oropharyngealen Karzinomen

Abnahme AlkoholTabak lt=gt Zunahme HPV

Radiatio Ansprechen weniger besser

=gt Therapieadaptation

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

bull Mehr HPV-positive OropharynxCa als Zervixkarzinome ab 2020

bull Annahme 70 der OPC sind HPV-positiv

bull 8600 HPV+ OPC

bull 7700 ZervixCa

bull Mehrzahl bei Maumlnnern (7400 cases)

Zukuumlnftige Epidemiologie von HPV-positiven Oropharynx Tumoren (USA)

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Fallbeispiel

Patientin 29 Jahre HPV16 positive Dysplasie

Praumltherapeutisch 29092010

Abstrich in Dysplasiesprechstunde PAP IVa CIN III

HPV16 stark (1347 MFI) HPV 59 grenzwertig positiv (9 MFI)

bei Konisation 02112010

Abstrich gezielt von Laumlsion

HPV16 stark positiv (1131 MFI) HPV 59 nicht nachweisbar

bei Kontrolle 04022011

PAP IIID

HPV 59 stark positiv (560 MFI) klinischer Aspekt atyp Condylome

HPV 16 nicht nachweisbar

Bei ausschliesslichem HR-Nachweis waumlre ein bdquoHR-HPV Positivldquo mit einem

Therapieversagen fuumlr den ursaumlchlichen Typ der Dysplasie interpretiert worden

Tatsaumlchlich eine florierende Infektion mit einem anderen HPV Typ

Das ist weiter zu verfolgen hat aber einen anderes Risiko

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Aufnahme 422011

Courtsey Dr G Cichon

Fazit

bull HPV Test wird bei unklarer Zytologie und zur Therapiekontrolle

NACH Eingriff verguumltet

bull HPV Test hat eine houmlhere Sensitivitaumlt als Zytologie (gt30 Jahre)

bull Einladungssystem fuumlr Screening geplant

bull Genotypisierung liefert in mehrfacher Hinsicht wertvolle

Informationen va CIN Risiko Verlaufskontrolle

bull Unterschiedliches karzinogenes Potential von HR-HPV Typen ist

gegeben

bull HPV Zusatzergebnis kann mehr Sicherheit in der Beurteilung von

zytologischen Befunden geben

bull HPV Impfung kann HPV Typisierung wichtig machen

27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP

September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC

September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute

Berlin Germany

copy AMK

Antragsformulare und begruumlndende Literatur

fuumlr die Krankenkassen zu

bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre

bull HPV Impfung nach Konisation

download unter

httpfrauenklinikcharitedeaktuelles

Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo

27th INTERNATIONAL PAPILLOMAVIRUS CONFERENCE AND CLINICAL WORKSHOP

September 17-22 2011 Clinical Workshop and Main Conference ICC

September 16 2011 Preclinical Workshop bdquoGynecologic Oncologyldquo Chariteacute

Berlin Germany

copy AMK

Antragsformulare und begruumlndende Literatur

fuumlr die Krankenkassen zu

bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre

bull HPV Impfung nach Konisation

download unter

httpfrauenklinikcharitedeaktuelles

Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo

copy AMK

Antragsformulare und begruumlndende Literatur

fuumlr die Krankenkassen zu

bull HPV Impfung uumlber 18 Jahre

bull HPV Impfung nach Konisation

download unter

httpfrauenklinikcharitedeaktuelles

Beitrag bdquoNeues zur HPV-Impfungldquo

copy AMK

httpfrauenklinikcharitede

copy AMK

httpfrauenklinikcharitede

Aktuelles

Neues zur HPV-Impfung

Literatur

Antragsformulare und Vorlagen

copy AMK

httpfrauenklinikcharitede

Aktuelles

Neues zur HPV-Impfung

Literatur

Antragsformulare und Vorlagen

copy AMK

Update der S3 Leitlinie zur Impfpraumlvention HPV assoziierter Neoplasien

(Ende 2012)

Update STIKO Empfehlung (2013)

copy AMK

copy AMK