Osteosarkom• häufigster primärer Knochenkrebs (2-3/Mio/a)

• definiert durch Tumorosteoid

• meist Jugendliche betroffenm > w

-125 -100 -75 -50 -25 0 25 50 75 100 125

0

5101520

2530354045

50556065

70

männl. weibl.

Osteosarkom meist Extremitäten

bes. Metaphysenbes. Knie

Metastasen: Lunge (Knochen)

Osteosarkom

Therapie und Prognose

• 10-20% Überleben mit Lokaltherapie allein

• 50-70% Überleben mit Lokaltherapie plus

Chemotherapie

Osteosarkom

Rationale für Kooperation

• Komplexität der Behandlung interdisziplinäre Kooperation

• Seltenheit der Erkrankungen multizentrische Kooperation

COSSCOOPERATIVE OSTEOSARKOMSTUDIENGRUPPE

• gegründet 1977, Leitung K. Winkler

• Teilnehmer in Deutschland, Österreich, Schweiz

• neoadjuvante Therapie seit 1980

• bislang ca. 2500 Patienten rekrutiert

COSS: Rekrutierung/JahrCOSS: Rekrutierung/Jahr

0

20

40

60

80

100

120

140

0

20

40

60

80

100

120

140

1980-1998: 1702 nicht vorbehandelte high-grade Osteosarkome, Extremität oder Rumpf

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1980-84 1985-89 1990-94 1995-1999

COSS: Erfassung pädiatrischer COSS: Erfassung pädiatrischer Osteosarkom-Patienten (D)Osteosarkom-Patienten (D)

(Kinder < 15 Jahre; Jahresbericht Deutsches Kinderkrebsregister 1999)

97%97%

COSS-Studien

Qualitätssicherung• interdisziplinäre Therapieprotokolle (lokale & systemische Tumortherapie; Supportivtherapie)

• zentrale Beurteilung - Pathologie- Radiologie

• konsiliarische Beratung - Lokaltherapie (OP; RT)- Chemotherapie

COSS-Studien

Erkenntnisgewinn• prospektive, randomisierte Studien exakt definierter Patientengruppen

• registerähnliche Registrierung sonstiger Patienten mit Osteosarkom/MFH

• Langzeitnachbeobachtung

• Möglichkeit studienübergreifender Analysen

GPOH-Knochensarkomstudien Qualitätssicherung als Einbahnstraße?

• der ungeliebte Trittbrettfahrer “ .... wir behandeln da diesen Patienten in Anlehnung an Ihr Protokoll und haben ganz akut folgendes Problem .....”

COSS-Studien

Therapiestrategie

Bildgebung/Biopsie

neoadjuvante Chemotherapie

Lokaltherapie

adjuvante Chemotherapie

Osteosarkom: Rationale fürpräoperative Chemotherapie

• systemisch- sofortiger Therapiebeginn- in vivo Testung der Therapie

• lokal- Zeit für OP-Planung- bei Ansprechen sicherere OP weniger Verstümmelung mehr Extremitätenerhalt

•Was wurde mit diesem Konzept erreicht?

COSS-Studien: 1702 Osteosarkompatienten

Überleben

20191817161514131211109876543210

Üb

erle

be

n /

Ere

ign

isfr

eie

s Ü

be

rle

be

n

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

n 1702 1496 1177 967 827 689 568 481 389 319 249 203 145 109 74 53 35 20 4 1

65.3% 59.8% (SE 1%) 57.3%

52.3% 48.9% (SE 1%) 48.3%

gesamt

ereignisfrei

J Clin Oncol 20:776-790, 2002

547 Osteosarkom-Rückfälle nach kompletter Remission

Zeit zum 1. Rezidiv

36

108

242

119

24

18

>=6.

5.

4.

3.

2.

1.

Jahr

ab

Ost

eosa

rkom

diag

nose 66.0%

95.6%

medianes Intervall: 1.5 Jahre (49d - 14.3a) ab OsteosarkomdiagnoseSarcoma 5: 107, 2001 (abstr)

Überleben nach Rezidiv (547 Patienten)

years post relapse

181614121086420

Su

rviv

al

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

547 144 66 48 34 21 7 5 3

57.2%

34.4%

20.6%15.1%

Sarcoma 5: 107, 2001 (abstr)

• PROGNOSTISCHE FAKTOREN?

COSS: Lokalisation & Überleben Extremitäten vs. Rumpf

Jahre

20181614121086420

Üb

erl

eb

en

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Extremitäten (n=1595)

61.7% (SE1%)

29.2% (SE 6%)

Rumpf (n=54)p<.0001

J Clin Oncol 20:776-790, 2002

Jahre

20181614121086420

Üb

erl

eb

en

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

COSS: Lokalisation & Überleben Extremitäten: rumpfnah (prox. femur/prox. Humerus) vs. rumpffern

rumpffern (n=1355)

63.9% (SE2%)

49.3% (SE 4%)

rumpfnah (n=240)

p<.0001

J Clin Oncol 20:776-790, 2002

Jahre

20181614121086420

Üb

erl

eb

en

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

COSS: Tumorgröße & Überleben (Extremitäten)

< 1/3 (n=1037)

66.7% (SE 2%)

52.5% (SE 3%)

>= 1/3 (n=523)

p<.0001

J Clin Oncol 20:776-790, 2002

Jahre

20181614121086420

Üb

erl

eb

en

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

COSS: Primärmetastasen & Überleben

lokalisiert (n=1491)

64.4% (SE 2%)

26.7% (SE 4%)

disseminiert (n=211)p<.0001

J Clin Oncol 20:776-790, 2002

• Therapievariablen und

Prognose

Tumoransprechen

Biopsie OP-Präparat

COSS: Histologisches Ansprechen (Salzer-Kuntschik Grade)

0

50

100

150

200

250

300

n 184 236 296 283 237 40

1 2 3 4 5 6

14,4% 18,5% 23,0% 22,2% 18,6% 3,1%

GUT 55.6% SCHLECHT 44.4%

Ansprechen evaluierbar: 1320/1451 J Clin Oncol 20:776-790, 2002

Jahre

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Üb

erl

eb

en

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

COSS: Ansprechen & Überleben

gut (n=734)

73.4% (SE 2%)

47.2% (SE 3%)

schlecht (n=586)

p<.0001

J Clin Oncol 20:776-790, 2002

Jahre

20181614121086420

Üb

erl

eb

en

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

COSS: Ansprechen & ÜberlebenRegressionsgrade

1

2

34

56

J Clin Oncol 20:776-790, 2002

Jahre

20181614121086420

Üb

erl

eb

en

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

COSS: Komplette Chirurgie & Überleben (Primärtumor)

OP komplett (n=1579)

62.9% (SE 2%)

10.9% (SE 4%)

makr. Rest (n=113)p<.0001

J Clin Oncol 20:776-790, 2002

• bis ca. 1975:

Knochensarkom Amputation = Extremitätenverlust

Knochentumor-Chirurgie

• heute:Knochensarkom oft Endoprothese = Extremitätenerhalt

Knochentumor-Chirurgie

COSS: Operationsarten im Verlauf

0%

20%

40%

60%

80%

100%

'80 '81 '82 '83 '84 '85 '86 '87 '88 '89 '90 '91 '92 '93 '94 '95 '96 '97

Amputation RPL ResektionJ Clin Oncol 20:776-790, 2002

Jahre

20181614121086420

Üb

erl

eb

en

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

COSS: Operationsart & Überleben

erhaltend (n=881)

65.1% (SE 2%)

59.4% (SE 2%)

ablativ (n=720)

p=0,89

J Clin Oncol 20:776-790, 2002

Ist die Amputation

obsolet?

COSS: Operationsart & Lokalrezidive (Extremitätentumoren)

2,3 2,7 7,40

1

2

3

4

5

6

7

8

Amputation RPL Resektion

% Lokalrezidive

Operationsart

Extremitätenosteosarkom Operationsart und Lokalrezidivrate

• CCG <1% 10% Makley 1988 (1/155) (1/11)

• Rizzoli 4% 10% Picci 1994 (5/118) (23/237)

• Sloan Kettering 2% 9% Glasser 1992 (2/106) (16/173)

• USA 6% 11% Rougraff 1994(nur distales Femur) (9/154)) (8/73)

• Ortho Wien 4% 1% Sluga 1999 (2/46) (1/84)

Amputation Extremitätenerhalt

COSS: Ansprechen & Lokalrezidive (Extremitätentumoren)

2,5 7,8012345678

gut schlecht

% Lokalrezidive

Ansprechen

COSS: Ansprechen, Operationsart & Lokalrezidive

ablative OP (Amputation, Exsarctikulation, RPL)

“limb-salvage”

Ansprechen Ansprechen

gut schlecht

1.1% 3.1% (3/275) (9/288)

3.4% 13.5%(14/410) (32/238)

Studie COSS-86

• Ziel: lokalerTherapieeffekt

• Ansatz: CisplatinI.A. vs. I.V.

Studie COSS-86 % gutes Ansprechen

68,0% 69,5%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

DDP I.A. DDP I.V.p=.86

Winkler, et al., Cancer 1990 (real-life Analyse)

(n=50) (n=59)

OSTEOSARKOM

• viele, aber nicht alle Patienten können extremitäten-erhaltend operiert werden

COSS-StudienPrognostische Faktoren

• Tumorlokalisation & -größe, Primärmetastasierung:- bei Diagnose evaluierbar

• Tumoransprechen & Lokalkontrolle: - erst im Verlauf evaluierbar- unverzichtbar für verläßliche Aussagen

(Stratifikation für lokalisierte Extremitätentumoren)

COSS-96

Risikogruppierung nach:Tumorgröße

Tumoransprechen

Ziel: risikoadaptierte Behandlung

COSS 96 COSS 96

COSS-96

Status 11/01• „low risk“ - Arm

- geschlossen 04/00

• Standardrisikoarm- rekrutiert

• Hochrisikoarm- rekrutiert

COSS-Studien Schlußfolgerungen I

• fruchtbare, langjährige, internationale, multizentrische, interdisziplinäre Kooperation ist machbar

• (einzigartig) große Patientenzahl rekrutiert

• (im internationalen Vergleich) gute Überlebensraten mit multimodaler Therapie

COSS-Studien Schlußfolgerungen II

• prognostische Faktoren

- Tumorlokalisation- Tumorgröße- Primärmetastasierung

- Ansprechen auf Chemotherapie- Vollständigkeit der Operation

COSS-Studien Schlußfolgerungen III

• intensive Initialtherapiewichtig für Erfolg

• (bislang) keine erfolgreiche „Salvage“-Therapie bei schlechtem Ansprechen

• intraarterielle Therapie (Cisplatin)ohne offensichtliche Vorteile

Behandeln Sie Ihre Patienten im Rahmen prospektiver Studien!

Vielen Dank an alle Studienteilnehmer, die Deutsche Krebshilfe und die FG Kinderkrebszentrum Hamburg