Partnersuche in der Hypertonie: wie kombiniere ich richtig?

Prof. Ralf Dechend,Helios Klinikum Berlin-Buch

Charité Campus Buch

Experimental and Clinical Research CenterBerlin-Buch

Ezzati M, Riboli E. N Engl J Med. 2013;369:954-964

Hypertonie ist der wichtigste Risikofaktor weltweit

Hypertension – “the silent killer“ (New York times 2000)

Direkt durch Hypertonie beeinflusst

10 most common cause of death in Germany 2015

Hypertonie verursacht kardiale und nicht kardiale Erkrankungen

Berichterstattung des Bundes

Das Problem in der Hypertonietherapie

50% nicht auf Zielwert

Neuhauser HK et al., (2015) Journal of Human Hypertension 2015; 29(4):247-53

Anzahl der benötigten Wirkstoffe

Mehrere Wirkstoffe zu kombinieren ist eher die Regel, als die Ausnahme

Durchschnittlich benötigt ein Patient 2-3 Wirkstoffe um den Zielwert zu erreichen

Anzahl der eingesetzten Medikamente in internationalen Hypertonie-Studie:

1. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension. The cycle repeats. Drugs 2002;62:44362. 2. Bakris GL, et al. The importance of blood pressure control in the patient with diabetes. Am J Med 2004;116(5A):30S–8S. 3. Dahlöf B, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as requiredversus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlledtrial. Lancet 2005;366:895906. 4. Jamerson K, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:241728.

Strategiefrage:Dosisverdopplung oder Zugabe eines 2. Wirkstoffs

Kombinieren ist wirksamer als Dosiserhöhung

Incr

emen

tal S

BP re

duct

ion

(ratio

of

obse

rved

-to-e

xpec

ted

addi

tive

effe

cts)

Thiazide Beta-blocker ACE inhibitor Calcium channelblocker

All classes

1.16(0.93–1.39)

Adding a drug from another class(on average standard doses)

Doubling dose of same drug(from standard dose to twice standard)

Wald et al. Am J Med 2009;122:290–300

11,000 patients in 42 hypertension trials1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.04(0.88–1.20)

0.19(0.08–0.30)

1.00(0.76–1.24)

0.23(0.12–0.34) 0.2

(0.14–0.26)

0.89(0.69–1.09)

0.37(0.29–0.45)

1.01(0.90–1.12)

0.22(0.19–0.25)

Schneller im Zielbereich durch Kombinationstherapie:besserer kardiovaskulärer Schutz

Signifikant niedrigeres Risiko für CV Ereignisse oder Gesamtmortalität durch schnelleres Erreichen des Zielbereiches

Gradman AH et al. Hypertension. 2013;61:309-318.

Initial Kombinationstherapie vs. initial Monotherapie (spätere Kombination)n = 3.524

Die empfohlenen Substanzklassen:Effektivste antihypertensive Substanzen: RAS-Blocker + Calciumkanalblocker +Diuretikum

Therapieempfehlungen der Deutschen Hochdruckliga 2015

Aber welche?

ACE Hemmer den AT1-Blocker überlegen?

Van Vark et al. European Heart Journal 2012

• Meta-Analyse von 158.988 Patienten• Studien für beide Gruppen aus 2000 - 2010• Hypertonie (>70% der Patienten) und Hochrisikopatienten

Gleiches Ergebnis in einer 2. Metaanalyse

AT1-Blocker haben nie gezeigt, dass sie überlegen sind(wenn dann eher unterlegen)

Savarese G et al, JACC 2012

Myocardial infarction

%

0,7

0,5

0,9*

New heart failure onset

%

0,11

0,7

0,5

0,9

All-cause death

%

0,11

0,7

0,5

0,9

OR

** %

0,11

0,7

0,5

0,9

New diabetes onset

ACEI’s ARB’s

Calziumkanalblocker:ebenfalls beeindruckende Datenlage

Mukete B et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2015;15:243-257

Verhinderung von Schlaganfällen

Problem: Ödeme

Ödeme sind geringer in Kombination mit RAS-Blocker

Makani H. et al., Am J Med. 2011; 124(2):128-135

Ca-Antagonist + ACE-I54% weniger Ödeme

Ca-Antagonist + ARB:21% weniger Ödeme

RAS-Blocker + Diuretikum als bevorzugte Kombination bis 2008 unantastbar

Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008;359:2417-28

Möglicher Therapie Algorhythmus

RAS-Blocker

Herzinsuffizienz Ödeme

Diabetes Adipositas

1. Stufe

2. Stufe

...aber welchen RAS-Blocker?

...aber welches Diuretikum?

RAS-Blocker +Diuretikum

RAS-Blocker +CCB

Entscheidungskriterien

• Blutdrucksenkung ist entscheidend• Blutdruckunabhängige Effekte geringer als gedacht• Wahl der Medikamente abhängig von Komorbiditäten

und Nebenwirkungen• Verträglichkeit und lange Halbwertszeit sind entscheidend• Vorliegen als Fixkombination ist ein Vorteil

Welchen ACE Hemmer ?Lange Halbwertszeit entscheidend

Flack JM et al. . Vasc Health Risk Manag. 2011;7:777-787

...in der Verbindung mit Amlodipin sind langwirksame RAS-Blocker von Vorteil

Verbleibende Blutdrucksenkung nach 24 Stunden (Trough to Peak Ratio)

Möglicher Therapie Algorhythmus

RAS-Blocker + CCB + Diuretikum3. Stufe

Empfohlen von allen Leitlinien

Ca. 85% der Patienten mit Grad II Hypertonie sind mit Fixkombination

aus RAS-Blocker + CCB + Diuretikum auf Zielwert

Oparil S et al., Clinc The 2010; 32(7): 1252-69

Ergänzende Wirkmechanismen

Adapted from Sever P S et al. European Heart Journal 2011

RAS-Blocker

RASRAS

Diuretika

• HCT ist das meist verschriebene Thiazitdiuretikum in Deutschland.• HCT 25 mg oder 12,5 mg oder 6,25 mg sind eher niedrige

Dosierungen aber erst ab 50 mg bzw. 100 mg hat HCT prognostische Daten.• Die positiven Daten der Diuretika kommen aber häufig durch

Chlorthalidon (ALLHAT Studie) und Indapamid. Study Agent End point(s) Key findingsHYVET Indapamide

±Perindoprilvs. Placebo

Primary:Fatal or non fatal stroke

Secondary:death from any cause

death from CV causes,

30% reduction in fatal or nonfatal Stroke64% reduction in heart failure21% reduction in death from any cause23% reduction in death from CV disease

ADVANCE Indapamide+ Perindoprilvs. Placebo

Composite of macrovascular (CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke) and microvascular (nephropaty or

retinopathy) events

9% reduction in primary end point18% reduction in CV death14% reduction in all cause mortality

PROGRESS Indapamide+ Perindoprilvs. Placebo

Fatal or non fatal stroke 43% reduction in stroke40% reduction in major CV events

PATS Indapamidevs. Placebo

Fatal or non fatal stroke 29% reduction in stroke

Gibt es ein überlegenes Diuretikum?

Roush G. et al. Hypertension. 2015, Kaplan NM Hypertension 2015

Vorteile von Indapamid

Metabolisch neutral Geringeres Risiko für Hypokaliämie

Ambrosioni E et al. J Hypertens. 1998;16:1677-1684

Wirkdauer über 24 Stunden

...auch die Guidelines machen sich Gedanken

Möglicher Therapie Algorhythmus

Aldosteronblocker?4. Stufe

...das könnte Thema einer weiterenOnline Fortbildung sein?

Beta Blocker?5. Stufe

α-Blocker?, zentral-wirksam, Vasodilatator?, Renininhibitor?6. Stufe

?

...bitte geben Sie feedback unter:kontakt@medlearning.de

• Die Kombination von mehreren Wirkstoffen ist eher die Regel alsdie Ausnahme in der Hypertonietherapie.

• RAS-Blocker, Diuretikum und Calziumkanalblocker sind Mittel der ersten Wahl.

• Die Kombination von diesen Substanzen wird von den Leitlinienempfohlen.

• AT1-Rezeptorblocker haben niemals zeigen können, dass sie gegenüber ACE Hemmern überlegen sind (im Gegenteil).

• Obwohl HCT das meist verschriebene Thiaziddiuretikum ist, stellen Indapamid und Chlorthalidon Alternativen dar, die Vorteile haben (längere Halbwertszeit, metabolisch neutral, stärkere Blutdruck-senkung).

• Kombination mit Wirkstoffen mit langer Halbwertszeit sind von besonderem Vorteil.

Zusammenfassung

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