Perspektiven der Prädispositionsforschung Malte Book Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

Perspektiven der PrädispositionsforschungMalte Book

Klinik für Anästhesiologie und Schmerztherapie

Malte Book – Perspektiven der Prädispositionsforschung


“We conclude that premature death in adults has a strong genetic background — especially death due to infections….”

Sørensen et al., N Engl J Med 1988; 318:727-732



Single Nucleotide Polymorphism, SNP

durchschnittlich alle 1200 Basen

In codierenden oder nicht codierenden Regionen

verschiedenste funktionelle Relevanz

ofolgenlos

overänderte Bindung von Transkriptionsfaktoren

RNA Stabilität

Proteinsequenz des Genprodukts



HomologeChromosomen

2 Gene pro diploidem Chromosomensatz

3 Gene pro diploidem Chromosomensatz

Copy Number Variation, CNV

AT

A

TT

T

T ATA

AA

ATTT

TT



Genomscan

DNA Array

Referenz DNA auf Chip

Markierte Probanden DNA bindet bei Basen-Übereinstimmung

-bindet nicht bei Mismatch SNP Analyse

Quantität des Bindungssignals CNV Analyse

2 bis 4 Millionen Marker/Chip



Mathew CG, Nat Rev Genet. 2008 Jan;9(1):9-14

Genome wide association study, GWAS



GWAS, bisherige Ergebnisse

Assoziationen zwischen 1300 Loci und 200 ErkrankungenLander et al. Nature 470, 187–197 (2011)

oMakula Degeneration

oM. Crohn

oRheumatoide Arthritis

oTyp 2 Diabetes

oBipolare Störungen



Gene Copy Number Variants bei derAufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Mehr große (>500kb) und seltene (<1% Populationsfrequenz) CNVs in der ADHS Gruppe

Williams et al., Lancet 2010; 376:1401-08



71 prädisponierende SNP Loci bei M. Crohn

Manhattan PlotLander et al. Nature 470, 187–197 (2011)

-lo

g10

(p

-We

rt)



GWAS Limitationen

seltene Varianten (1-10%) in Assays

unterrepräsentiert

Power ungenügend für Varianten mit geringem Effekt

20 identifizierte Varianten erklären nur 3% des

hochgradig erblichen Typ 2 Diabetes Risikos

„Missing Heredibility“



∆ 44cm

90% genetisch determiniert

20 Loci erklären 3% der

interindividuellen VariabilitätWeedon et al. Nat Genet 2008;40:575-83

Prädisposition Körpergröße



Effekt der 20 wichtigsten SNPs für die Größe

Effektgröße 0,05

34000 Individuen Statistische Power = 10%

Weedon et al. Nat Genet 2008;40:575-83Goldstein DB, N Engl J Med. 2009 Apr 23;360(17):1696-8



Ein möglicher Ausweg

oder

„die Eleganz roher Gewalt“

Mark McCarthy, Oxford University, 2010



Next Generation Sequencing

Metzker ML Nat Rev Genet. 2010 Jan;11(1):31-46











Performance

komplette Genom-Sequenzierung 4.000 $

absehbar < 1000 $

1990 25.000 Basen/Woche

2000 5.000.000 Basen/Woche

2011 250.000.000.000 Basen/Woche



Genom Sequenzierung wirdRoutineuntersuchung werden



Herausforderungen

Sequenzierte Fragmente sehr kurz

Rohdaten wertlos Bioinformatik

Riesige Datenmengen 12 Gigabyte bis 10 Terrabyte/Durchlauf



Zusammenfassung

„Missing Heredibility“

Einfluß seltener Varianten wird

möglicherweise unterschätzt

Genomescan ist Zwischenlösung

Next Generation Sequencing setzt sich durch

Bioinformatik ist unverzichtbar

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