Pharmakokinetik der Immunsuppressiva · pharmakodynamische, physiologische und demografische Parameter Populations-basierte Ansätze (“Bayesian dosing algorithms”) zur Bestimmung

Rostock, 22.11.2014

Institut für Klinische Pharmakologieim Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie

der Universitätsmedizin Rostock

Rainer Wacke

Pharmakokinetik der Immunsuppressiva

Universitätsmedizin Rostock

2

Pharmakokinetik

Critical Dose Drugs Therapie incl. Kontrolle

Interaktionen Generika


Pharmakokinetische Variabilität von Cyclosporin A3


Pharmakokinetische Parameter und deren klinische Relevanz

4

> steady state


5

Immunsuppressiva bei Nierentransplantation

Induktionstherapie OKT3 (monoklonal) Signal 1 / Anti-CD3 (T-Zellen)Thymoglobin Mutiple Rezeptoren (T-Zellen)Campath Anti-CD52 (T-, B-, NK-Zellen)

Basiliximab Signal 3 / Anti CD-25 (IL2-Rezeptor)

Erhaltungstherapie Abatacept Signal 2 / Inhibtion der Co-StimulationBelatacept Signal 2 / Inhibtion der Co-Stimulation

Cyclosporin A Signal 1 / Calcineurin InhibtionTacrolimus Signal 1 / Calcineurin Inhibtion

Sirolimus Signal 2 / MTOR InhibtionEverolimus Signal 2 / MTOR Inhibtion

MMF/MPA-EC AntiproIiferativ / IMPDH InhibitionAzathioprin AntiproIiferativ / Mutiple EffekteLeflunomide AntiproIiferativ / DHODH Inhibition u.a.

Predn./Methylpredn. Glucocorticoide / Mutiple Effekte


Ansatzpunkte der individuellen Immunsuppression

6

Modifiziert nach Halloran et al NEJM 351 (2004) und Novartis 2013


Pharmakokinetische Parameter von Immunsuppressiva I

7


Belatacept8


TDM – pharmakokinetische Grundlagen9

Steady state nach 4 – 5 HWZ !


CN-Inhibition nach 1 x 2,5 mg CyA p.o.10

Halloran et al. (1999)


Beispiel 1: CsA-TDM; B., U.; männl. 55 J.11


Beispiel 2: K., D. PNTx12


Beispiel 3: Tacrolimus – Prograf vs Advagraf13


Pharmakokinetische Parameter von Immunsuppressiva II

14


Pharmakokinetische Aspekte des MPA-TDM:Abbreviated AUC-Monitroing

15

Höhere pharmakokinetische VariabilätKein sinnvolles abbreviated AUC-Monitoring

Zielbereich MPA-AUC 0-12h 30 - 60 mg * l / h (Oellerich et al 2000)

AUC 0-12h = 7,75 + (6,49 * C0) + (0,76 * C0.5) + (2,49 * C2)r² = 0,862; Pawinski et al 2002

(Beispiel)

MMF

MPA-Na


Aktueller Stand zum MPA TDM

De Jonge et al 2009: Keine generelle Empfehlung für das TDM

In conclusion, these well-designed and laborious clinical trials (renal allograft recipients;

OptiCept, APOMYGRE, FDCC) do not provide the eagerly awaited answer to the question

whether routine implementation of MPA TDM and MMF concentration-controlled dosing is

beneficial in solid organ transplantation, and therefore, it is too early to recommend MPA

TDM in all transplanted patients.

16

Kuypers et al 2010: AUC ist besser als Talspiegel

In transplantation the AUC of MPA is a better predictor of clinical outcomes than single

trough concentration measurements (C0).

Dong et al 2014: Populations-basierte Ansätze implementieren

pharmakodynamische, physiologische und demografische Parameter

Populations-basierte Ansätze (“Bayesian dosing algorithms”) zur Bestimmung der

individuellen Dosis, PK-Parameter und AUC unter Einbeziehung der indivduellen

Patientendaten, Komedikation, Dosierungsregime und MPA-Konzentrationsmessungen aus

drei spezifischen Zeitfenstern.


17


Cytochrom P 450 und Transporter18

Schutz vor Fremdstoffe versus Interaktionspotential


Cytochrom P450 3A19


P-Glycoprotein (MDR1, ABCB1)20


21


Arzneimittel-Interaktion von Tacrolimus und Fluconazol22

Nierentransplantationspatient, männl., 57 Jahre


Bioäquivalenz von Originalpräparat und Generikum I23

Voraussetzung ist pharmazeutische Äquivalenz

Identischer Wirkstoff in

identischer Menge und

Applikationsform,

Galenik kann variieren

AUC und Cmax (tmax) dürfen mit

90%en Vertrauensintervall von

80 -125% streuen

(Prob.: n >12/ männl./ 18-55 J.)

AU

CG

ener

ikum

100

140

120

80

60

MW Originalpräp.=100%Ähnliche PharmakokinetikÄhnliche Pharmakokinetik


Rote Liste online 201424

51. Immunmodulatoren (105 Präparate)siehe auch HG 60 Magen-Darm-Mittel, 73 Roborantia/Tonika u. 86 Zytost., andere antineoplast. Mittel u. Protektiva

51.2. Immunsuppressiva (44 Präparate)51.2.B. Chemisch definierte Immunsuppressiva

51.2.B.1. Einzelstoffe51.2.B.1.1. Calcineurin-Inhibitoren (CsA, Tacrolimus/ 10 Präparate)51.2.B.1.2. Interleukin-Inhibitoren (Basiliximab u.a./ 5 Präparate)51.2.B.1.3. Selektive Immunsuppressiva (MPA, mTOR-Inhibitoren u.a./ 14 Präparate)51.2.B.1.4. TNF-alpha-Inhibitoren (Etanercept, Infliximab u.a./ 5 Präparate)51.2.B.1.5. Andere Immunsuppressiva (Azathioprin, Mitoxantron/ 8 Präparate)

51.2.C. Immunsuppressiva aus Organen (ATG, Thymoglobuline/ 2 Präparate)

siehe auch HG 5. Analgetika/ Antirheumatika, 05.1.B.3.2. Basistherapeutikaz.B. Leflunomid, Methotrexat (niedrig dosiert)

siehe auch HG 31. Corticoide, 31.B.2. Glucocorticoidez.B. Methylprednisolon, Prednisolon

siehe auch HG 86. Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektivaz.B. Cyclophosphamid, Methotrexat (hoch dosiert), Mitoxantron


Bioäquivalenz von Originalpräparat und Generikum II25

100

120

110

80

60

130

140

70

90

MW Originalpräp.

AUC bzw. Cmax

Originalpräp. Generikum A Generikum B%

100

120

110

80

60

130

140

70

90

%


26


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