Pharmakokinetik I - cup.uni-muenchen.de · WS 17 Pharmakokinetik II umfasst z.B schlechter durchblutete Organe/Gewebe, in denen sich das Blut/Gewebe-Verteilungsgleichgewicht langsam

Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics Prof. Gerhard Winter

Pharmakokinetik I

Dennis Krieg

Seminar Biopharmazie

WS17/18

Aktuelle Skripte/Folien sind ab Mittwoch vor dem jeweiligen Seminar online

Organisatorisches

WS 17/18 Pharmakokinetik I

Lorenz Isert – Labor B1.095

Tel.:089/2180 77079

[email protected]

Rima Kandil – Labor B1.095

Tel.:089/2180 77079

[email protected]

Dennis Krieg – Labor B1.028

Tel.:089/2180 77028

[email protected]

WS 17/18 Pharmakokinetik I 3

Bei Fragen

4

Seminartermine

Änderungen vorbehalten

WS 17/18 Pharmakokinetik I

5

Organisatorisches

• Buchempfehlung für biopharmazeutisches Rechnen

Heiko A. Schiffter:

Pharmakokinetik - Modelle und Berechnungen

Pharmakokinetik I WS 17/18

Interaktionen zwischen Pharmakon und Organismus:

• Pharmakodynamik: – Wirkung des Arzneimittels auf den Körper

• Pharmakokinetik: – Wirkung des Körpers auf das Arzneimittel

Definitionen


• z.B. Absorptions-, Eliminations-, Freisetzungskinetiken

Zeit t

ln Cp0(A)

ln C

p(A

)

Zeit t

Cp0(A)

Cp(A

)

Zeit t

Cp0(A)

Cp(A

)

Auftragung von Cp(A) gegen die Zeit t: linear für eine Reaktion 0. Ordnung

Auftragung von Cp(A) bzw. ln Cp(A) gegen die Zeit t: linear für eine Reaktion 1. Ordnung

Kinetiken (I)


•√t Kinetik (Higuchi) – matrixkontrollierte Liberation von Arzneistoffen

Zeit √t

Cp0(A)

Cp(A

)

Cp0(A)

Zeit t

Cp(A

)

Auftragung von Cp(A) gegen die Zeit t für eine √t Kinetik

Auftragung von Cp(A) gegen die Wurzel der Zeit √t: linear für eine √t Kinetik

Kinetiken (II)


• Lineare Pharmakokinetik – Die Änderungsgeschwindigkeit ist zu jedem Zeitpunkt proportional zur aktuellen

Konzentration

– Beschreibung durch eine Geschwindigkeitskonstante möglich

– Linearer Zusammenhang zwischen applizierter Dosis D und AUC

– Kinetik 1. Ordnung

• Nicht lineare Pharmakokinetik – Die Änderungsgeschwindigkeit ist unabhängig von der aktuellen Konzentration

(z.B. Elimination EtOH > 1‰);

– Michaelis-Menten-Kinetik (Sättigung von Transportern, Bindungsstellen, Enzymen, schlechte Löslichkeit bei Auflösungsvorgängen, Enzyminduktion...)

– Keine Kinetik 1. Ordnung (0.Ordnung, 2.Ordnung, √t,…)

Eine lineare Pharmakokinetik kann in hohen/niedrigen Konzentrationen in eine nicht lineare Pharmakokinetik übergehen

Lineare und nicht lineare Pharmakokinetik


• lineare Abhängigkeit der AUC von der applizierten Dosis

• Steigung: F/CL

Lineare Pharmakokinetik

• CL nicht konstant Sättigungskinetik

• Bioverfügbarkeit nicht konstant sättigbarer First-Pass-Effekt

• Beispiele: Phenytoin, Salicylsäure

Lineare und nicht lineare Pharmakokinetik

Nicht lineare Pharmakokinetik


Kompartiment-Modelle

Statistische Modelle

Physiologische Modelle

Biopharmazeutische Modelle


Definition Kompartiment:

Fiktiver, abgegrenzter Verteilungsraum, in dem der betrachtete Stoff homogen verteilt ist

charakterisiert durch: • abgegrenzte Volumina

• bestimmte Wirkstoffkonzentration

• Gleichgewichtsprozesse

• Kinetik 1. Ordnung (mit Ausnahmen)

• Beschreibung durch Differentialgleichungen





EIN-KOMPARTIMENT-MODELL MIT I.V. BOLUS-INJEKTION

Annahmen: • ein einziges Kompartiment (Blut,

extrazelluläre Flüssigkeit und stark durchblutetes Gewebe)

• homogene Wirkstoffverteilung in den Körperflüssigkeiten und Geweben

oder: • relativ schnelle Verteilungs- und

Umverteilungsprozesse im Vergleich zur Elimination

ke

i.v. Bolus Dosis

Plasma

Elimination

cP Vc

Ein-Kompartiment-Modell i.v. Bolus


tk0 eeC

P

t

PC

0lnCln

Pe

t

PCtk

Konzentrationsverlauf im Plasma

Pharmakokinetik I

Steigung = - ke

WS 17/18

Die Zeit, in der die Hälfte der zu einem bestimmten Zeitpunkt vorliegenden Arzneistoffmenge eliminiert wird.

e2

1k

ln2t

ket

ktk

tke

e

CeCC

eCC

elel

tke

P

tke

PP

tke

P

t

P

2ln

/2ln

)1(5,0ln

ln5,0

/5,0

2/1

2/1

2/1

000

0

2/1

2/1

Halbwertszeit [h]


Arzneistoff t1/2

Tubocurarin 13 min

Penicillin 28 min

Hexamethonium 1,5 h

P-Aminosalicylsäure 1,9 h

Aminophenazon 3 h

Phenazon 11 h

Thiopental 16 h

Pentobarbital 42 h

Barbital 4,8 d

Vitamin D 40 d

Die Halbwertszeit ist arzneistoff- und patienten-spezifisch, aber unabhängig von der Arzneiform.

Halbwertszeiten Arzneistoffbeispiele


– nur im Plasma: Plasmavolumen 0,04 l/kg

– gleichmäßig verteilt: Körperwasser 0,6 l/kg

– (im Gewebe) gebunden: > 0,6 l/kg

zentrationAnfangskon

DosissvolumenVerteilung

0

P

DC

DV

Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen ist das (fiktive) Volumen in dem sich der Arzneistoff verteilt.


0

P

DC

DV

Prinzip des Verteilungsvolumens

Pharmakokinetik I

2

5 5.0 ml 1.0 ml

WS 17/18

Verteilungsvorgänge im Körper


Plasmavolumen aus dem ein unveränderter Arzneistoff pro Zeiteinheit vollständig aus dem betrachteten Kompartiment entfernt wird

• Maß für die Eliminationskapazität

• Hybridparameter aus Verteilungsvolumen und Eliminationskonstante

• verknüpft die eliminierte Arzneistoffmenge pro Zeiteinheit mit der Plasmakonzentration

• konzentrationsunabhängig für Arzneistoffe mit linearer Pharmakokinetik

• Nur die renale Cl (Harn) und die totale Cl (Plasma) sind durch Messung direkt zugänglich

• Einheit: ml/min bzw. l/h

AUC

DCl

tot

Clearance CL

Pharmakokinetik I

ppDepeCCLCVkmk

dt

pdm

WS 17/18

Zeigt das Ausmaß der Verfügbarkeit eines Arzneistoffes nach Aufnahme in den Organismus

e

)(t

bis n(last)k

cAUC n last

Trapezregel:

CL

D

eDe

0

P

i.v.kV

D

k

CAUC

n

1i

1-ii

i1-i)t(t

2

)c(cAUC

AUC (Area Under the Curve)


h]ml

µg[

AUC (Area Under the Curve)


e

)(tn

1i

1-ii

i1-i

k

c)t(t

2

)c(cAUC n last

Die Gesamtfläche unter der Blutspiegelkurve errechnet sich aus der Summe aller Trapezflächen plus der Dreiecksfläche am Ende der Kurve

bei unterschiedlichen Kurvenverläufen kann man die gleiche AUC erhalten!

Bioverfügbarkeit


Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels entspricht dem Ausmaß

und der Geschwindigkeit, mit der ein therapeutisch wirksamer

Bestandteil aus einer Arzneiform freigesetzt, resorbiert und am

Wirkort verfügbar wird.

Hilfsweise wird die Arzneistoffkonzentration im Blut ermittelt.

Einflüsse auf die Bioverfügbarkeit: z.B. • Wirkstoffeigenschaften (z.B. Löslichkeit,

Verteilungsverhalten,…) • Arzneiform, Hilfsstoffe • Nahrungsmittel, Genussmittel • Arzneimittelinteraktionen • pathophysiologische Veränderungen • Metabolisierung (first-pass-effect) • …

Absolute Bioverfügbarkeit F


ist das Ausmaß mit dem ein Arzneistoff nach z.B. peroraler, rektaler,

sublingualer oder intramuskulärer Applikation im Vergleich zur

intravenösen Gabe verfügbar wird.

..

..

..i.v.

..p.o.

AUC

AUCF

vi

op

op

vi

AUC

AUC

D

D

p.o.

..

i.v.

i.v.

DF

D

AUC opAUC

für Di.v. = Dp.o.

Relative Bioverfügbarkeit


Das Ausmaß mit der ein Arzneistoff aus einer

Testzubereitung im Vergleich zu einer entsprechend

angewandten Referenzformulierung verfügbar wird.

010AUC

AUCarkeitBioverfügb rel.

Referenz

Test

Wichtig für Bioäquivalenzstudien und Zulassung von Generika => Siehe PK IV

Pharmakokinetik I

Kontextsensitive Halbwertszeit

WS 17/18

Zentrales Kompartiment

WS 17 Pharmakokinetik II

• AS verteilt sich rasch einheitlich

• in der Regel: Blut und gut durchblutete Organe (Verteilung stellt sich sehr schnell ein)

• in der Regel: Ausgangsort für Verteilung und Elimination

• Größe ist arzneistoffspezifisch (abhängig von physikochemischen Eigenschaften des AS

Periphere Kompartimente

WS 17 Pharmakokinetik II

umfasst z.B schlechter durchblutete Organe/Gewebe, in denen sich das Blut/Gewebe-Verteilungsgleichgewicht langsam einstellt

• flaches Kompartiment:

• schnellere Gleichgewichtseinstellung zum zentralen Kompartiment

• Konzentration im flachen Kompartiment weist über große Strecken einen zum Plasmaspiegel parallelen Verlauf auf

• Beispiele: interstitielle Flüssigkeiten, Plasmaproteine bei lockerer Bindung

• tiefes Kompartiment

• langsame Gleichgewichtseinstellung zum zentralen Kompartiment

• kein paralleler Verlauf der Konzentration zum zentralen Kompartiment

• Beispiele: ZNS, Fettgewebe, Knochen

Das Antibiotikum Cefaclor wird einem Patienten als i.v. – Bolus Gabe verabreicht und nach verschiedenen Zeiten dessen Plasmakonzentration bestimmt.

a) Berechnen Sie ke und t1/2. b) Wie groß muss D mindestens gewählt werden, damit CP bei

VD=17,0 l für 4,5 h über 1 mg/l liegt? c) Berechnen Sie die AUC für die Daten aus Aufgabenteil a).

Messung Zeit t [min] Plasmakonzentration CP [mg/l]

1 15

11

2 230

0,5

Übung 1


tk0 eeC

P

t

PC

1

12

21

12

12

min0143,0min 215

3,091

min15min230

0,11ln5,0lnlnlnlnln

tt

CC

tt

CCk

t

P

t

P

t

P

t

P

e

min 48,212min0143,0

2ln2ln

12/1

ek

t

a) Berechnen Sie ke und t1/2.

e2

1k

ln2t

Steigung = -ke

Lösung - Übung 1


Bestimmung von CP0 durch einsetzen von t=4,5h=270min und

CP(270min)=1,0 mg/l

b) Wie groß muss D mindestens gewählt werden, damit CP bei VD=17,0 l für 4,5 h über 1 mg/l liegt?

tk0 eeC

P

t

PC

l

mg

e

l

mg

C

t

P

P197,48

0,1

e

C

min270min0143,0tk

0

1e

819,351mg197,4817CVD0

PD

l

mgl

0

P

DC

DV

Lösung - Übung 1


Bestimmung von CP0 des Teil a) durch Einsetzen eines Messwertes

c) Berechnen Sie die AUC für die Daten aus Aufgabenteil a)

tk0 eeC

P

t

PC

l13,632

0,11

e

C

min15min0143,0tk

0

1e

mg

e

l

mg

C

t

P

P

eDe

0

P

i.v.kV

D

k

CAUC

l

mg min16,948

0,0143min

l

mg13,632

k

CAUC

1-

e

0

P

i.v.

Lösung - Übung 1


EIN-KOMPARTIMENT-MODELL MIT I.V. DAUERINFUSION

Annahmen:

• ein einziges Kompartiment (Blut, extrazelluläre Flüssigkeit und stark durchblutetes Gewebe)

• homogene Wirkstoffverteilung in den Körperflüssigkeiten und Geweben

• Infusion ist ein Prozess 0. Ordnung R0 hat die Einheit [Masse/Zeit], z.B. [mg/h]

ke

i.v. Dauerinfusion

Plasma

Elimination

cP Vc

R0

Infusionsgeschwindigkeit = konstant

Ein-Kompartiment-Modell Dauerinfusion


Geschwindigkeitsgleichung

)e(1Vk

RC

tk

e

0

(t)

e

Konzentrationsverlauf im Plasma

Pharmakokinetik I

R0 = kA

WS 17/18

Geschwindigkeitsgleichung für i.v. Bolusinjektion:

1 )(0t StopeStope ttktk

eD

Pee

kV

RC

0

20

40

60

80

100

120

0 5 10 15 20 25 30

css

[%]

Infusionsdauer [h]

Infusionsdauer Zeit nach Infusion

tstop

tk0 eeC

P

t

PC

stopt

pPCC

0

Plasmaspiegel nach Infusionsende


Ein Arzneistoff wird mit einer Infusionsrate von 15 mg/h 45 min lang infundiert. 2 und 7 Stunden nach Infusionsbeginn werden die entsprechenden Plasmaspiegel des Arzneistoffes bestimmt:

a) Berechnen Sie die Halbwertszeit, das scheinbare Verteilungsvolumen und die Clearance des Arzneistoffes.

b) Wurde bei der 45 minütigen Infusion die steady state Konzentration erreicht?

Messung Zeit t [h] Plasmakonzentration CP [mg/l]

1 2 0,125

2 7

0,046

Übung 2


tk0 eeC

P

t

PC

120,0

hk

e

h466,32ln

2/1

ek

t

a) Berechnen Sie die Halbwertszeit, das scheinbare Verteilungsvolumen und die Clearance des Arzneistoffes

e2

1k

ln2t

Lösung - Übung 2


a)

1 )(

t

0 StopeStope ttktk

eP

Dee

kC

RV

)(0t 1

StopeStope ttktk

eD

Pee

kV

RC

lV

ee

hl

mg

h

mg

V

D

hhhhh

D

1,65

1

2,0125,0

15

)75,02(2,075,02,0

1

11

AUC

DCl

tot

eD

i.v.kV

DAUC

h

lhlk

eD02,132,01,65VCl

1

tot

Lösung - Übung 2


b) Wurde bei der 45 minütigen Infusion die steady-state Konzentration erreicht?

l

h

l

h

mg

ss

P

mg1,152

02,13

15

CL

RC

0

l

mg0,802)e(1

1,5620,0

15mg/hC

0,75h20,0

1(0,75h)

1

h

lh

CL

R

Vk

RC

0

De

0

ss

P

)e(1Vk

RC

t

el

0

(t)

ek

Lösung - Übung 2


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